삼관능항체

Trifunctional antibody
catumaxomab에 의해 예시되는 삼관능성 항체의 작용 메커니즘

삼관능성 항체는 두 개의 다른 항원(일반적으로 CD3와 종양 항원)에 대한 결합 부위를 가진 모노클로널 항체로, 이원 특이적 모노클로널 항체의 한 종류이다.또한, 그 온전한 Fc-부분은 기존의 단특이 항체와 같은 부세포의 Fc 수용체에 결합할 수 있다.순효과는 이러한 유형의 약물이 T세포(CD3를 통해)와 단구/대식세포, 자연살해세포, 수지상세포 또는 세포를 발현하는 다른 Fc 수용체와 종양세포를 연결시켜 파괴로 [1]이끈다는 것이다.

등가 용량에서 삼관능성 항체는 종래의 [2]항체보다 종양 세포를 제거하는 데 더 효과적이다(1000배 이상).이들 약물은 (i)항체 의존 세포 매개 세포독성을 통해 종양세포의 제거를 유발하며, (ii) CD8 T세포에 중점을 둔 (ii) 폴리클론 세포독성 T세포 반응에 의해 설명된다.이러한 3관능성 항체는 또한 catumaxomab으로 치료된 암 환자에서 개별 항종양 면역 반응을 유도했다. 즉, 종양에 대한 CD4 및 CD8 T 세포뿐만 아니라 자가 항체가 [3][4]검출되었다.또한 catumaxomab [5]치료로 악성 복수액 추정암 줄기세포가 제거되었다.

Catumaxomab은 임상용으로 최초로 승인되었다(2009년 암 환자의 악성 복수에 대한 치료).

예를 들어 다양한 유형의 암에 대한 약물에 대한 catumaxomab(EpCAM/CD3),[6][7] Eertumaxomab(HER2/neu/CD3),[8] FBTA05(CD20/CD3, 제안된 상표명 림포문),[9][10] TRBS07(GD2/CD3, 제안된 상표명 Ektomab)[11] 등이 있다.

역사

삼관능성 항체는 최초로 생성된 이중 특이적 모노클로널 항체 유형이었다.첫 번째 개념은 1980년대 [12][13]중반으로 거슬러 올라간다.20년 이상, 주로 제조상의 어려움 때문에 그러한 항체가 임상용으로 승인되지 않았다.면역원성은 적절한 부모 항체가 쥐와 생쥐로부터 얻어지는 사실에서 비롯된다.적용 후, 환자의 면역 시스템은 대개 유익한 임상 결과를 [14]위한 초기 지표인 항약 항체를 생산합니다.또한 첫 번째 catumaxomab 도포 사이클 후 항약물 항체 반응이 발생하더라도 catumaxomab의 반복 사이클은 재발성 악성 [15]복수의 치료 성공으로 이어진다.교차 연계는 사이토카인의 방출로 이어져 발열, 메스꺼움 및 구토와 같은 관리 가능한 부작용을 초래한다. 이러한 부작용은 일반적으로 가역적이고 주로 면역학적 작용 모드(예: catumaxomab)[16]와 관련이 있다.2009년 암 환자의 악성 복수에 대한 치료로 승인된 Catumaxomab은 이러한 조건을 충족합니다.이는 최초이며, 2011년 5월 현재 임상 용도로 승인된 항체 중 유일한 것이다.

면역요법 개입 전략의 또 다른 방법은 2000년대 [17]중반 이후 Bi-specific T세포 Engager(BiTE)가 생산되어 온 서로 다른 구조를 가진 이특이적 항체를 탐색하는 것이다.

생산.

우선 원하는 항원 중 하나를 표적으로 하는 모노클로널 항체를 가진 마우스 하이브리드 도마 세포를 생성한다.독립적으로 다른 항원을 표적으로 하는 랫드 하이브리드종 세포를 생성한다.이 두 종류의 세포는 교배되어 잡종(hybridomas) 또는 쿼드롬(quadroma)을 생성하며 순수 마우스 및 순수 쥐 항체뿐만 아니라 하이브리드(삼관능성) 항체를 생성한다.삼관능성 항체는 단백질 A와 함께 크로마토그래피로 추출된다.

사구체 세포주에 의해 생성되는 항체의 가벼운 체인과 무거운 체인의 가능한 조합.왼쪽에 있는 7개의 항체는 적어도 하나의 일치하지 않는 결합 영역을 가지고 있다.오른쪽에 있는 3개의 항체 중 2개는 교배되지 않았으며, 나머지(가장 오른쪽)는 바람직한 삼관능성 항체이다.혼합종 4색체는 7개의 일치하지 않는 항체를 생성하지 않는다.

두 개의 다른 종(쥐와 쥐)을 사용하는 것은 쥐의 가벼운 사슬이 쥐의 무거운 사슬과 짝을 이루고 쥐의 무거운 사슬이 쥐의 무거운 사슬과 짝을 이루기 때문에 일치하지 않는 항체가 덜 생성된다는 장점이 있습니다.반면, 단일 종(쥐/쥐 또는 쥐/쥐) 쿼드롬은 10가지까지 다른 항체를 생산하며, 대부분은 일치하지 않는 무거운 사슬 또는 가벼운 사슬을 가지고 있다.[18]

레퍼런스

  1. ^ Chames, P; Baty, D (2009). "Bispecific antibodies for cancer therapy: the light at the end of the tunnel". mAbs. 1 (6): 1–9. doi:10.4161/mabs.1.6.10015. PMC 2791310. PMID 20073127.
  2. ^ Jäger M, Schoberth A, Ruf P, Hess J, Lindhofer H (2009). "The trifunctional antibody ertumaxomab destroys tumor cells that express low levels of human epidermal growth factor receptor". Cancer Research. 69 (10): 4270–4276. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2861. PMID 19435924.
  3. ^ Reinhard, H; et al. (2011). "The effect of trifunctional anti-EpCAM antibody catumaxomab on the development of tumor-specific immune responses in patients with gastric cancer". Journal of Clinical Oncology. 29 (suppl abstr 2601): 2601. doi:10.1200/jco.2011.29.15_suppl.2601.
  4. ^ Ruf, P; et al. (2011). "Humoral tumor-associated immune responses induced by catumaxomab in patients with malignant ascites". Journal of Clinical Oncology. 29 (suppl abstr 2575): 2575. doi:10.1200/jco.2011.29.15_suppl.2575.
  5. ^ Lindhofer, H; et al. (2009). "Elimination of cancer stem cells (CD133+/EpCAM+) from malignant ascites by the trifunctional antibody catumaxomab: results from a pivotal phase II/III study". Journal of Clinical Oncology. 27 (15s suppl abstr 3014): 3014. doi:10.1200/jco.2009.27.15_suppl.3014.
  6. ^ Shen, J; Zhu, Z (2008). "Catumaxomab, a rat/murine hybrid trifunctional bispecific monoclonal antibody for the treatment of cancer". Current Opinion in Molecular Therapeutics. 10 (3): 273–284. PMID 18535935.
  7. ^ Sebastian M, Passlick B, Friccius-Quecke H, Jäger M, Lindhofer H, Kanniess F, et al. (2007). "Treatment of non-small cell lung cancer patients with the trifunctional monoclonal antibody catumaxomab (anti-EpCAM x anti-CD3): a phase I study". Cancer Immunology, Immunotherapy. 56 (10): 1637–1644. doi:10.1007/s00262-007-0310-7. PMID 17410361. S2CID 9817411.
  8. ^ Kiewe P, Hasmüller S, Kahlert S, Heinrigs M, Rack B, Marmé A, Korfel A, Jäger M, et al. (2006). "Phase I trial of the trifunctional antibody anti-HER2/neu x anti-CD3 antibody ertumaxomab in metastatic breast cancer". Clinical Cancer Research. 12 (10): 3085–3091. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-2436. PMID 16707606.
  9. ^ Buhmann R, Simoes B, Stanglmaier M, Yang T, Faltin M, Bund D, Lindhofer H, Kolb HJ, et al. (2008). "Immunotherapy of recurrent B–cell malignancies after allo SCT with Bi20 (FBTA05), a trifunctional anti-CD3 x anti-CD20 antibody and donor lymphocyte infusion". Bone Marrow Transplantation. 43 (5): 383–397. doi:10.1038/bmt.2008.323. PMID 18850012.
  10. ^ Boehrer, Simone; Schroeder, Petra; Mueller, Tina; Atz, Judith; Chow, Kai Uwe (2011). "Cytotoxic effects of the trifunctional bispecific antibody FBTA05 in ex-vivo cells of chronic lymphocytic leukaemia depend on immune-mediated mechanism". Anti-Cancer Drugs. 22 (6): 519–530. doi:10.1097/CAD.0b013e328344887f. ISSN 0959-4973. PMID 21637160. S2CID 29327089.
  11. ^ Ruf P, Jäger M, Ellwart J, Wosch S, Kusterer E, Lindhofer H (2004). "Two new trifunctional antibodies for the therapy of human malignant melanoma". International Journal of Cancer. 108 (5): 725–32. doi:10.1002/ijc.11630. PMID 14696099.
  12. ^ Staerz, UD; Kanagawa, O; Bevan, MJ (1985). "Hybrid antibodies can target sites for attack by T cells". Nature. 314 (6012): 628–31. Bibcode:1985Natur.314..628S. doi:10.1038/314628a0. PMID 2859527. S2CID 4370727.
  13. ^ Mueller, D; Kontermann, RE (2010). "Bispecific antibodies for cancer immunotherapy". BioDrugs. 24 (2): 89–98. doi:10.2165/11530960-000000000-00000. PMID 20199124. S2CID 27797190.
  14. ^ Ott; et al. (2010). "The trifunctional antibody catumaxomab: correlation between immunological response and clinical outcome – new analysis of pivotal phase II/III study". Journal of Clinical Oncology. 28 (15s suppl abstr 2551): 2551. doi:10.1200/jco.2010.28.15_suppl.2551.
  15. ^ Pietzner K, Jäger M, Schoberth A, Oskay-Özcelik G, Kuhberg M, Lindhofer H, Sehouli J (2012). "First patient treated with a re-challenge of catumaxomab in recurrent malignant ascites: a case report". Medical Oncology. 29 (2): 1391–6. doi:10.1007/s12032-011-9961-5. PMID 21544631. S2CID 19209429.
  16. ^ Heiss MM, Murawa P, Koralewski P, Kutarska E, Kolesnik OO, Ivanchenko VV, Dudnichenko AS, Aleknaviciene B, Razbadauskas A, Gore M, Ganea-Motan E, Ciuleanu T, Wimberger P, Schmittel A, Schmalfeldt B, Burges A, Bokemeyer C, Lindhofer H, Lahr A, Parsons SL (2010). "The trifunctional antibody catumaxomab for the treatment of malignant ascites due to epithelial cancer: Results of a prospective randomized phase II/III trial". International Journal of Cancer. 127 (9): 2209–21. doi:10.1002/ijc.25423. PMC 2958458. PMID 20473913.
  17. ^ Kufer, P; Lutterbüse, R; Baeuerle, PA (2004). "A revival of bispecific antibodies". Trends in Biotechnology. 22 (5): 238–44. doi:10.1016/j.tibtech.2004.03.006. PMID 15109810.
  18. ^ Lindhofer, H; Mocikat, R; Steipe, B; Thierfelder, S (1995). "Preferential species-restricted heavy/light chain pairing in rat/mouse quadromas. Implications for a single-step purification of bispecific antibodies". Journal of Immunology. 155 (1): 219–25. PMID 7602098.

추가 정보