고노사이

곤모세포는 배아발달 7주 전후에 고환에서 원시균세포와 구별되는 정조세포의 전구체로서 산후기까지 존재하며 정조세포가 된다.^[1] 우고니아의 전구체를 지칭하는 용어가 일부 사용되었음에도 불구하고, 일반적으로 남성 세균 세포로 제한되었다.^[1][2] 세균 세포는 유전적, 후생적 정보를 한 세대에서 다음 세대로 옮겨 상속의 매개체로 작용한다. 남성 생식력은 높은 줄기세포 집단에 의존하는 지속적인 정조세포에 집중되어 있다. 따라서, 분화된 정자 세포의 기능과 품질은 원래 정자 줄기세포(SSC)의 용량에 따라 달라진다.^[3]

곤모세포는 발달의 연속적, 단기적, 철새적 단계를 거치고 있는 세균 세포를 나타낸다. 이것은 그들이 생식기 능선에 형성된 생식선들에 서식하는 시간에서 그들이 정엽줄의 지하막으로 이주하는 시간 사이에 발생한다. 생식세포 발달은 세포 증식, 분화, 이주, 세포 사멸의 여러 단계로 이루어져 있다.^[4][5] 난모세포의 비정상적인 발육은 생식 관련 질병으로 이어진다.^[6]

그들은 또한 생식세포가 가장 흔하지만 프리페르마토고니아, 번영마토고니아, 원시 세균세포로 확인된다.^[7]

역사

곤모세포는 핵이 두드러지고 두 개의 핵이 있는 크고 구형으로 묘사된다.^[1] 생식세포라는 용어는 캐나다 과학자 이브 클로스몬트와 버나드 페리에 의해 1957년에 만들어졌다.^[2] 그들은 정조세포의 기원을 연구하는 것이 필수적이라고 생각하고 이를 조사하기 위해 쥐에 대한 연구를 실시했다.^[8] 1987년 클레르몬트는 곤모세포를 A형 정조세포로 분화하는 세포로 언급했는데, 이는 B형 정조세포와 정조세포로 분화된다.^[2]

난자 프리모듐에 있는 여성 생식세포도 언급하기 위해 곤모세포를 사용한 연구는 거의 없었다.^[9] 남성 생식세포에 국한되는 생식세포의 규격은 남성과 여성 태아 생식세포의 메커니즘 간 근본적 차이가 밝혀진 후 나왔다. 일부 과학자들은 기능적 명확성을 위해 "성공성마토니아"와 "프레스페르마토고니아"라는 용어를 선호한다.^[10][9]

이후 연구에서는 원시 세균세포에서 정조세포 발달까지의 과정이 전구세포를 구별할 수 있는 명확한 유전자 발현 표지가 없이 점진적이라는 사실을 밝혀냈다.^[11] 2006년 연구에서는 일부 난모세포가 정조세포(A형)가 아닌 헌신적인 정조세포(B형)로 바로 분화한다는 사실이 밝혀졌다.^[12]

정조세포 풀의 기원

곤모세포는 정조세포(SSC)의 생성을 담당하는 장수 전구균 세포다. 곤모세포는 태아 및 신생아 생식세포 모두 고환원기에 진입한 시점부터 정엽줄의 기저막에 도달하여 분화시킬 때까지 관련된다. 식욕의 시기에, 어떤 세포들은 나중에 생식세포가 발달할 수 있도록 따로 놓아둔다. 이 세포들은 후기 철새 세균 세포라고 불린다. 생식세포는 배아일(ED) 15일 무렵 후기 철새배아세포(PGC)로부터 발달한다.^[13] 이 발달 시점에서 PGC는 휴면 상태가 되고 태어날 때까지 활동을 하지 않는다. 출생 직후에는 세포 주기가 계속되고 산후 정조세포의 생성이 시작된다.^[14] 생식세포는 증식을 위해 지하막으로 이동한다. 이주하지 않는 생식세포는 세포사멸을 겪으며 정엽상피에서 제거된다.^[15] 정조세포는 유아기에 형성되며 성인 생활 전반에 걸쳐 구별된다.^[16]

정조 혈통 형성

현재 신생아 발달 중 정조 혈통 형성을 위해 제안된 모델은 두 가지다. 두 모델 모두 생식세포 후 부분집합에서 생식세포 개체군이 발생한다고 이론화하지만, 파생된 생식세포의 하위집합에서는 차이가 있다. 이 모델들 중 하나는 PGC가 프로제네이터가 직접 발생하거나 A형 정조세포로 분화하는 SSC가 되는 전능 난모세포의 단일 서브셋을 발생시킬 것을 제안한다. 다른 모델은 PGC가 기초 SSC 풀, 초기 조제자 정조세포 모집단, 초기 차별화 유형 A 정조세포 등을 생성하는 생식세포의 미리 결정된 하위 집합을 여러 개 발생시킬 것을 제안한다.^[3]

개발

세균 세포의 발달은 두 단계로 나눌 수 있다. 첫 번째 단계는 SSC 형성을 이끄는 세균 세포 발달의 태아와 신생아 단계를 포함한다. 2단계는 정자생식(supermatogenesis)으로, (정자생식을 통한) 조절된 유사분열, 감수분열, 분화의 순환으로 정자세포라고도 알려진 성숙한 정자생식을 생산하게 된다.^[17][18][19]

생식세포의 성숙과 발달의 1단계 동안 생식세포가 기능적으로 존재한다.^[20][18] 이 시기는 태아에서 세균세포 발달을 시작하는 초기 세포인 원시 세균세포(PGC)^[21]와 PGC와 구별된 후 SSC를 생산하기 위해 규제 증식, 분화, 이주, 사멸을 겪는 난모세포로 구성된다.^[17][20] 따라서 곤모세포는 PGC와 SSC 사이의 발달 단계에 해당한다.

포메이션

생식세포는 PGC의 분화로 형성된다.^[20] 배아세포는 골형유전성 단백질 4(BMP4)와 BMP8b의 방출에 의해 배아외 extoderm 근처에 위치한 근위부 후두엽에서 생식세포 발달을 시작한다. 이 단백질들은 배아일 (E) 6.25에 PRDM1과 PRDM14 유전자를 발현하는 PGC에 배아세포를 명시한다. 알칼리성 인산염에 의해 양성적으로 얼룩지고 E7.25에서 스텔라를 표현하는 PGC도 명시되어 있다.^[22][23] E7.5와 E12.5 사이에서는 이들 PGC가 CXCR4와 c-Kit 멤브레인 수용체와 그 리간드 SDF1과 SCF의 사이토카인 상호작용을 통해 고환선을 형성하는 생식기 능선을 향해 이동한다.^[24][25][26] 이 철새기 동안 PGC는 게놈 전체의 DNA 디메틸화를 통해 후생유전적 재프로그래밍을 거친다.^[25] 일단 생식기 능선에 거주하게 되면, 이러한 세균 세포와 주변의 지지 세포들은 SRY 유전자의 발현에 의해 성적인 결정을 하게 된다.^[27] 개발된 고환코드에 존재하는 세균세포가 난모세포로 확인되는 것은 이러한 발달단계 이후다.^[20]

확산

정자의 장기적인 생산을 제공하기 위해, 난모세포는 SSC의 충만한 풀을 생산하기 위해 증식을 겪는다.^[20][18][28] 일단 고환선을 형성하기 위해 Sertoli 세포에 둘러싸인 후, 난모세포는 태아와 신생아 사이의 일련의 다른 유사분열을 겪는다.^[17] 신생아기에 발생하는 유사체 활성은 SSC로 분화하기 위해 난모세포가 정혈구 코드의 지하막으로 이동하기 위해 필요하다.^[17][20] 난모세포의 많은 개체군이 서로 다른 발달 단계에 있기 때문에 신생아 발달 고환에 유사수소와 정지수 난모세포가 공존한다.^[29]

태아와 신생아 난모세포의 증식은 다르게 규제된다. 레티노산(RA)은 레티나의 생체 활성 대사물로 태아 생식세포 증식을 조절하는 형태소다. 장기 배양에서의 태아 생식세포 활동에 대한 조사는 증식을 약간 자극하기 위해 RA를 기록했다.^[30][31] 더욱이 RA는 태아 난모세포가 유사체포증에 들어가는 것을 막는 동시에 사멸을 유발함으로써 분화를 억제하였다. RA는 세포사멸을 통해 전체 태아 생식세포 수를 감소시킴으로써 돌연변이 및 기능장애 세균 세포를 제거할 수 있을 것으로 추측된다.^[31] PMA에 의한 단백질 키나아제 C의 활성화는 태아의 생식세포체 유사체 활동도 감소시켰다.^[32]

신생아 생식세포 증식에 영향을 미치는 요인은 17β-에스테스트라디올(E2) 백혈병 억제 인자(LIF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF)-BB, RA 등 여러 가지가 있다. 주변 Sertoli 세포에 의한 PDGF-BB와 E2의 생산은 신생아 난모세포에서 각각의 수용체를 활성화하여 쌍방향의 크로스스토크 메커니즘을 통해 증식을 촉발한다.^[33][34] LIF의 규제는 곤모세포가 PDGF-BB, E2 등 확산을 유발하는 세르톨리 세포 요인에 민감하게 반응할 수 있도록 하는 것으로 추측된다.^[35] 태아 난모세포와 비교하여 RA는 신생아 난모세포에서 유사한 기능적 역할을 수행한다. 그것은 생식세포와 미래의 SSC 집단을 조절하기 위해 증식과 세포사멸을 동시에 자극한다.^[20][30][31]

마이그레이션

난모세포가 SSC로 분화되기 위해서는 정엽세포의 지하막으로의 이동이 필요하다.^[17][18][28] 이 과정은 다른 요인에 의해 규제된다.

다양한 연구가 세포막과 철새 관련 행동(예: PGC)에 대한 c-Kit의 발현에 대한 종합적인 비교를 제공한다.^[36] 신생아 난모세포의 소분수에서 c-Kit 표현이 분명하지만,^[37] 이식을 돕기 위해 막에 PDGF 수용체 베타(PDGFRβ)를 표현하기도 한다.^[38] 억제제인 이미티닙의 생체내 처리에 의한 PDGF 수용체 및 c-Kit의 억제가 이주를 방해하여 정엽제 코드 중앙에 위치한 다수의 곤모세포가 발생하였다.^[33]

단백질 계열인 ADAM-Integrin-Tetraspanin 콤플렉스도 생식세포 이동을 중재한다. 이들 콤플렉스는 정자세포의 지하막과 정자세포가 주로 거주하는 위치에서 발견되는 집적체에 결합하는 다양한 단백질로 구성돼 있어 생식세포가 지하막으로 이동·결합할 수 있다.^[39]

차별화

SSC에 대한 곤모세포의 분화는 세포가 정엽줄의 지하막과 밀접하게 접촉한 후에만 발생한다.^[20][18] RA는 생식세포 분화의 가장 우수한 특성화 활성제다.^[20] RA의 디노보합성은 RA의 전구체인 레티놀을 세르톨리 세포가 방출하는 레티놀 결합 단백질에 의해 막수용체 STRA6로 운반하는 것을 포함한다. 레티놀을 STRA6에 결합하면 레티놀은 세포 안으로 들어가는데, 레티놀은 여기서 산화반응을 일으켜 RA를 형성한다. 또한 RA는 주변의 세르톨리 세포나 혈관 조직으로부터 직접 운반된다. RA 내부화는 PDGF 수용체 경로, Janus kinase 2(JAK2) 신호 경로 등 분화를 변조하는 다양한 경로를 트리거한다.^[31]

세르톨리 세포가 초기 발달에 따라 생산한 당단백질 고나달 호르몬인 항 뮐러 호르몬(AMH)은 성공적으로 분화된 난모세포의 수를 현저하게 증가시키는 유일한 호르몬이다.^[40]

차별화 시기는 NOGH 신호에 의해 조절된다.^[41] NOTH 신호 경로의 기능적 구성요소는 개발 및 성인 Sertoli 세포에 의해 표현 및 방출된다.^[42] 신호 경로의 활성화는 난모세포가 정지 상태에서 벗어나 분화를 시작하도록 유도하기 때문에 난모세포 발달에 필수적이다. 경로의 과도한 활성화는 정지와 생식세포 분화의 효과적인 억제를 가능하게 한다.^[41][42]

곤모세포의 구조

곤모세포는 구형의 유색핵과 두 개의 뉴클레올리, 그리고 둘레에 고리 모양의 시토솔을 가진 큰 세포다.^[29][43] 대부분의 발달기 동안, 난모세포는 주변의 세르톨리 세포의 세포질 확장에 의해 구조적으로 지지되고 지하 막에서 세르톨리 세포핵에 의해 중단된다.^[29][44][20] 곤모세포는 세포간 통신 규제를 위해 ^[44]간극접합, 데스모솜 접합^[20], 코넥신 43, PB-카데린, NCAM^[29] 등 다수의 다른 세포 접착 분자에 의해 세르톨리 세포에 부착된다.^[44][20] 곤모세포는 이러한 결합에서 분리되어 이동하기 때문에 세포의 기저면이 지하막과 근접하여 표현적 변화를 겪으며 정조세포의 모습을 취하게 된다.^[29][20]

질병.

세균 세포의 기능장애 발달은 생식 관련 질병에 중요한 역할을 한다.^[20][28] 난모세포에 대한 PGC의 발달과 SSC에 대한 난모세포 분화의 발달은 성인의 다산에 매우 중요하며 불임으로 이어지는 경우가 많다.^[20]

고환암

고환균세포종양(고환균세포종양)은 주로 젊은 성인에게서 발생하는 것으로 체내암(CIS)이라 불리는 전유래세포의 결과물이다.^[45] CIS의 발달은 난모세포와 같은 태아 세균 세포가 정지 상태에서 체포되어 제대로 분화하지 못했기 때문이다.^[45][46] 이는 사춘기 이후 명백한 세균세포암이 될 때까지 세균세포의 악성변형으로 이어진다.^[46]

크립토르키디즘

원치 않는 고환이라고도 알려진 암호 해독은 남성 생식기 형성에 영향을 미치는 흔한 선천적 결손이다.^[47] 암호해독증 진단을 받은 개인은 신생아 세균세포의 발달장애로 고환암과 불임의 위험이 있는 경우가 많은데, 특히 난모세포가 성체암흑색세포로 분화하는 데 차질이 빚어지고 있다.^[28] 이 기능장애는 복부에 남아 있는 원치 않는 고환으로 인해 발생하는 열 스트레스의 산물로서 음낭에 의해 종종 이루어지는 온도를 조절할 수 없다고 제안한다.^[48]

참조