재프로그래밍

Reprogramming
이 기사는 후생 현상에 관한 것이다.컴퓨터 코드 작성은 컴퓨터 프로그래밍을 참조하십시오.

생물학에서, 재프로그래밍은 포유동물이 발달하는 동안 [1]또는 세포 배양에서 DNA 메틸화와 같은 후생유전적 표시를 지우고 개조하는 것을 말한다.그러한 제어는 또한 히스톤의 대체적인 공유가 수정과도 관련이 있다.

대형(후생유전적 표시의 10~100%)과 신속(수시간에서 수일)인 재패러밍은 포유류의 3가지 생활 단계에서 발생한다.후생유전적 표시의 거의 100%는 정자에 의한 난자의 수정 후 발달 초기에 두 번의 짧은 기간에 재프로그래밍된다.또한 해마의 뉴런에 있는 DNA 메틸화의 거의 10%는 강한 공포 기억 형성 중에 빠르게 변화할 수 있다.

포유류의 수정 후, DNA 메틸화 패턴은 대부분 지워지고 초기 배아 발달 동안 다시 확립된다.부모로부터의 거의 모든 메틸화는 초기 배아 형성 중에, 그리고 다시 배우자 형성에 있어서, 매번 탈메틸화와 재메틸화가 일어나면서 지워진다.초기 배아 발생 중의 탈메틸화는 이식 전 기간에 발생한다.정자가 난자를 수정하여 접합체를 형성한 후, 거의 메틸화가 없는 모룰라가 형성될 때까지 부성 DNA의 빠른 DNA 탈메틸화와 모성 DNA의 느린 탈메틸화가 일어난다.배반포 형성 후 메틸화를 개시할 수 있으며, 상피세포 형성과 함께 배아의 착상 단계까지 메틸화의 물결이 일어난다.빠르고 거의 완전한 탈메틸화의 또 다른 시기는 원시 생식 세포(PGCs) 내에서 배우자 형성 중에 발생합니다.PGC 이외의 체세포의 메틸화 패턴은 착상 후 단계에서 특이적이며, 각각의 개별 세포 유형을 정의하고 장기간에 [2]걸쳐 안정적으로 지속할 수 있는 변화를 수반한다.

태아의 발달

생쥐의 초기 배아 발달 중 메틸화 수준.

생쥐의 정자 게놈은 DNA의 CpG 부위에서 80-90% 메틸화되어 약 2000만 개의 메틸화 [3]부위에 이른다.수정 후, 부성 염색체는 DNA 복제 전 활성 과정에 의해 거의 6시간 만에 완전히 탈메틸화된다(그림의 파란색 선).성숙한 난모세포에서는 CpG 부위의 약 40%가 메틸화된다.모체 염색체의 탈메틸화는 주로 모체 유래 DNA에 작용하는 메틸화 효소의 차단과 복제 중 메틸화된 모체 DNA의 희석(그림의 붉은 선)에 의해 일어난다.모룰라(16세포 단계)에는 소량의 DNA 메틸화(그림의 검은 선)만 있습니다.배반포 수정 후 3.5일 후에 메틸화가 증가하기 시작하고, 그 후 상피세포에서 4.5일~5.5일 동안 큰 메틸화가 일어나 12%에서 62%의 메틸화가 진행되며,[4] 자궁에 착상된 후 최대 수준에 도달한다.수정 후 7일째가 되면 이식된 배아에서 새로 형성된 원시배아세포(PGC)가 나머지 체세포에서 분리된다.이 시점에서 PGC는 체세포와 거의 같은 수준의 메틸화를 가지고 있다.

이식된 배아에서 새로 형성된 원시배아세포(PGC)는 체세포에서 분리된다.이 시점에서 PGC는 높은 수준의 메틸화를 가지고 있다.이 세포들은 상피세포에서 성선 능선으로 이동한다.이제 세포들은 빠르게 증식하고 두 개의 파도로 탈메틸화를 시작하고 있다.제1의 물결에서는 탈메틸화는 반복희석에 의한 것이지만, 제2의 물결에서는 탈메틸화는 활성 프로세스에 의한 것이다.두 번째 물결은 특정 자리의 탈메틸화로 이어진다.이 시점에서 PGC 게놈은 전체 수명 주기 동안 가장 낮은 수준의 DNA 메틸화를 나타낸다[배아일 13.5일(E13.5, 이 [5]섹션의 두 번째 그림 참조].

생쥐 배아 발육 중 DNA 메틸화 다이내믹스

수정 후 새로 형성된 배아의 일부 세포는 발아능선으로 이동해 결국 다음 세대의 생식세포(배추와 난모세포)가 된다.유전체 각인 현상으로 인해 모체와 부성 게놈은 다르게 표시되므로 생식선을 통과할 때마다 적절히 재프로그래밍해야 한다.따라서 배우자 형성 과정 동안 원시 생식 세포는 원래 양친 DNA 메틸화 패턴을 지우고 전달 부모의 성별에 기초하여 다시 확립해야 한다.

수정 후, 후생유전학적 특징을 지우고 전능성을 얻기 위해 부계 및 모계 게놈을 탈메틸화한다.이 시점에서 비대칭성이 존재한다: 수컷 프로핵은 빠르고 활발한 탈메틸화를 겪는다.한편 암컷 프로핵은 연속적인 세포 분열 중에 수동적으로 탈메틸화된다.DNA 탈메틸화 과정은 염기 제거 복구와 다른 DNA 복구 기반 [6]메커니즘을 포함한다.이 과정의 전역적 특성에도 불구하고, 임프린트 유전자와 관련된 차등 메틸화 영역(DMRS), 역트랜스포존 및 중심체 헤테로크로마틴과 같은 특정 배열이 이를 회피한다.배아를 완전한 [7]유기체로 분화시키기 위해서는 재메틸화가 다시 필요하다.

착상 전 배아의 시험관내 조작은 각인된 위치에서[8] 메틸화 패턴을 교란하고 복제 [9]동물에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.

학습과 기억

기억 형성에 관여하는 뇌 영역

학습과 기억은 본질적으로 일시적인 사고, 언어, 의식과 같은 다른 정신적 과정과는 다른 영구적인 수준을 가지고 있다.학습과 기억은 천천히 축적할 수도 있고(구구단), 빠르게 축적할 수도 있지만(뜨거운 스토브를 만질 수도 있다) 일단 얻으면 오랫동안 의식적으로 사용할 수 있다.상황별 공포 조절의 한 가지 예를 받는 쥐는 특히 강한 장기 기억을 만들어냅니다.훈련 후 24시간 후 해마 뉴런의 쥐 게놈에 있는 유전자 중 9.17%가 차등적으로 메틸화된 것으로 나타났다.이것은 훈련 후 24시간 동안 2,000개 이상의 차등 메틸화 유전자를 포함했고 500개 이상의 유전자가 [10]탈메틸화되었습니다.뇌의 해마 영역은 상황별 공포 기억이 처음 저장되는 곳이지만(뇌의 그림, 이 섹션 참조), 이 저장은 일시적이며 해마 안에 남아 있지 않습니다.랫드에서 상황공포조건화는 컨디셔닝 후 단 하루 만에 해마가 해마절제술을 받게 되면 폐지되지만, 컨디셔닝 시간과 해마절제술 [11]시간 사이에 긴 지연(28일)이 가해지면 상당한 상황공포증을 유지한다.

분자 단계

DNA 메틸롬을 재프로그래밍하기 위해서는 세 가지 분자 단계가 필요하다.스테이지 1: 채용.재프로그래밍에 필요한 효소는 탈메틸화 또는 메틸화를 필요로 하는 게놈 사이트에 모집된다.스테이지 2: 도입.초기 효소 반응이 일어난다.메틸화의 경우, 이는 시토신이 5-메틸시토신으로 메틸화되는 짧은 단계이다.3단계: 염기절제 DNA 복구.디메틸화의 중간 산물은 염기절제 DNA 복구 경로의 특정 효소에 의해 촉매되어 최종적으로 DNA 배열에서 시스토신을 회복시킨다.

5-메틸시토신의 탈메틸화.뉴런 DNA에서 5-메틸시토신(5mC)의 탈메틸화.2018년 [12]검토한 바와 같이 뇌신경세포에서는 5mC가 TET디옥시게나아제에 의해 산화되어 5-히드록시메틸시토신(5hmC)을 생성한다.연속된 단계에서 TET 효소는 5hmC를 수산화하여 5-포르밀시토신(5fC) 및 5-카르복실시토신(5CAC)을 생성한다.티민-DNA 글리코실라아제(TDG)는 중간염기 5fC 및 5CAC를 인식하고 글리코시드 결합을 절단하여 아피리미딘성 부위(AP 부위)를 생성한다.대체산화탈아미노화경로에서는 활성유도시티딘탈아미나아제/아폴리포단백질BmRNA편집복합체(AID/APOBC)에 의해 5hcc를 산화탈아미노화시켜 5-히드록시메틸우라실(5hydroxymyluracil)을 형성할 수 있다.5mC는 티민(Thyin)으로도 변환될 수 있다.5hmU는 TDG, 단사슬 선택성 단관능성 우라실-DNA 글리코실라아제 1(SMUG1), Nei-Like DNA 글리코실라아제 1(NEIL1) 또는 메틸-CpG 결합단백질 4(MBD4)로 분해할 수 있다.그런 다음 AP 부위와 T:G 불일치를 염기절제수리(BER) 효소에 의해 복구하여 시토신(Cytosine)을 생성한다.

이 절의 그림은 5-메틸시토신을 탈메틸화시켜 시토신을 [13]형성할 때 10-11 전이위 메틸시토신 디옥시게나아제(TETs)의 중심 역할을 나타낸다.2018년에 [13]검토한 바와 같이, 5mC는 TET 다이옥시게나아제에 의해 초기 산화되어 5-히드록시메틸시토신(5hmC)을 생성하는 경우가 매우 많다.연속적인 단계에서 (그림 참조) TET 효소는 5hmC를 히드록실산염하여 5-포르밀시토신(5fC) 및 5-카르복실시토신(5CAC)을 생성한다.티민-DNA 글리코실라아제(TDG)는 중간염기 5fC 및 5CAC를 인식하고 글리코시드 결합을 제거하여 아피리미딘성 부위(AP 부위)를 생성한다.대체산화탈아미노화경로는 APOBC(AID/APOBC)탈아미노아제(Deaminase)에 의해 5hc를 산화탈아미노화시켜 5-히드록시메틸우라실(5hmU) 또는 5mC를 티민(Thy)으로 변환할 수 있다.5hmU는 TDG, SMUG1, NEIL1 또는 MBD4로 분해할 수 있습니다. 그런 다음 AP 부위와 T:G 불일치는 BER(Base Excuration Repair) 효소에 의해 복구되어 시토신(Cytine)을 생성합니다.

TET 패밀리

TET 효소의 아이소폼은 TET1의 아이소폼 2개, TET2의 아이소폼 1개, TET3의 [14][15]아이소폼 3개를 포함한다.전신 표준 TET1 동소형은 초기 배아, 배아줄기세포, 원시배아세포(PGC)에 사실상 제한적으로 나타난다.대부분의 체세포 조직, 적어도 마우스에서 지배적인 TET1 동질체는 짧은 전사물과 TET1로 지정된 잘린 단백질을 발생시키는 대체 프로모터 사용에서 발생한다.TET3의 아이소폼은 TET3FL의 전장 형태, 짧은 형태의 스플라이스 변형 TET3 및 TET3o로 지정된 난모세포와 뉴런에서 발생하는 형태이다.TET3o는 대체 프로모터 사용에 의해 생성되며 11개의 아미노산을 코드하는 추가적인 첫 번째 N-말단 엑손이 포함되어 있습니다.TET3o는 난모세포와 뉴런에서만 발생하며 배아줄기세포나 다른 세포 유형 또는 시험된 성체 쥐 조직에서는 발현되지 않았다.TET1 발현이 난모세포와 접합체에서는 거의 검출되지 않고 TET2는 적당히 발현되는 반면, TET3 변이체 TET3o는 난모세포와 접합체에서는 극히 높은 발현 수준을 보이지만 2세포 단계에서는 거의 존재하지 않는다.단일 세포 단계에서 뉴런, 난모세포 및 접합자가 많은 TET3o가 이러한 세포에서 매우 대규모 빠른 탈수가 발생할 때 사용되는 주요 TET 효소일 수 있다.

DNA에 대한 TET의 모집

TET 효소는 포섭되는 경우를 제외하고 5-메틸시토신에 특이적으로 결합하지 않는다.TET1은 모집 또는 타겟팅 없이 주로 비메틸화 [16]CGI를 인식할 수 있는 CXC 도메인에 의해 고CG 프로모터 및 CpG 아일랜드(CGIs) 게놈 전체에 결합합니다.TET2는 DNA에서 [17]5-메틸시토신에 대한 친화력이 없습니다.뉴런에서 발현되는 주요 형태인 전장 TET3의 CXXC 도메인은 C가 5-카르복시시토신(5CAC)으로 변환된 CpGs에 가장 강하게 결합한다.단, 비메틸화 [15]CpGs에도 결합한다.

CpG 부위에서 DNA 탈메틸화 개시.성인 체세포에서 DNA 메틸화는 일반적으로 CpG 디뉴클레오티드(CpG 부위)의 맥락에서 일어나 5-메틸시토신-pG, (5mCpG)를 형성한다.활성산소종(ROS)은 디뉴클레오티드 부위에서 구아닌을 공격하여 8-히드록시-2'-디옥시구아노신(8-OHDG)을 형성하여 5mCp-8-OHDG 디뉴클레오티드 부위가 될 수 있다.염기 절제 복구 효소 OGG1은 8-OHDG를 대상으로 하며 즉시 절제하지 않고 병변에 결합합니다.5mCp-8-OHDG 사이트에 존재하는 OGG1은 TET1을 모집하고, TET1은 8-OHDG에 인접한 5mC를 산화시킨다.그러면 이전 그림과 같이 5mC의[18] 탈메틸화가 시작됩니다.

TET 효소가 탈메틸화를 시작하려면 먼저 DNA에서 메틸화된 CpG 부위로 유도되어야 한다.DNA에서 메틸화된 시토신에 TET 효소를 모집하는 단백질 중 두 가지는 OGG1과 EGR1이다.[18][19]

OGG1

옥소구아닌글리코실라아제(OGG1)는 산화손상염기 8-OHDG의 염기절제보수 첫 번째 단계를 촉매한다.OGG1은 1,000개의 염기쌍의 DNA를 0.1초 [20]만에 선형 DNA를 따라 미끄러져 8-OHDG를 발견한다.OGG1은 8-OHDG를 매우 빠르게 찾습니다.OGG1 단백질은 산화적으로 손상된 DNA에 약 6초의 [21]절반 최대 시간으로 결합합니다.OGG1이 8-OHDG를 발견하면 [22]OGG1의 바인딩 포켓에 있는 8-OHDG와 구조가 변화하고 복합합니다.OGG1은 즉시 8-OHDG를 제거하지 않습니다.8-OHDG의 절반 최대 제거는 [23]체외 Hela 세포에서 약 30분, 조사된 [24]생쥐의 간에서 약 11분이 걸린다.활성산소에 의한 DNA [25]산화는 5-메틸시토신에 인접한 구아닌 염기의 이온화 잠재력이 낮기 때문에 메틸화 CpG 부위의 구아닌에서 우선적으로 일어난다.TET1은 OGG1을 8-OHDG에 바인드(구입)합니다(그림 [18]참조).이것은 TET1이 인접한 메틸화 시토신을 탈메틸화 할 수 있게 한다.인간유방상피세포(MCF-10A)를 HO로22 처리했을 때, 8-OHDG는 DNA에서 3.5배 증가하였고, 이는 5-메틸시토신의 대규모 탈메틸화를 유발하여 DNA [18]초기 수치의 약 20%까지 증가시켰다.

EGR1

유전자 조기 성장 반응 단백질 1(EGR1)은 즉시 조기 유전자이다.IEG의 명확한 특성은 단백질 [26]합성과는 무관한 mRNA 수준의 신속하고 일시적인 상향 조절이다.EGR1은 신경 [27]활성에 의해 빠르게 유도될 수 있다.성인기에 EGR1은 내측 전전두피질, 선조체, 해마 및 편도체를 [26]포함한 뇌의 여러 주요 영역에서 기준선 발현 수준을 유지하며 뇌 전체에 널리 발현된다.이 표현은 인지, 감정적 반응, 사회적 행동 및 [26]보상에 대한 민감성의 통제와 연관되어 있다.EGR1은 모티브 5′-GGGGGG-33 및 5'-GCGGGG-3 and의 부위에서 DNA에 결합하며, 이들 모티브는 주로 [27]유전자의 프로모터 영역에서 발생한다.짧은 아이소폼 TET1은 뇌에서 발현된다.EGR1과 TET1은 [27]DNA와의 관련성과는 독립적으로 양 단백질의 C말단 영역에 의해 매개되는 복합체를 형성한다.EGR1은 EGR1 결합부위 [27]옆에 있는 게놈 영역에 TET1을 모집한다.EGR1의 존재 하에서 TET1은 EGR1에 [27]의해 조절되는 하류 유전자의 발현 궤적 특이적 탈메틸화 및 활성화가 가능하다.

세포 배양 시스템 내

또한 재프로그래밍은 외인자(일반적으로 전사인자)의 도입을 통해 인위적으로 유도될 수 있다.이러한 맥락에서, 그것은 종종 성인 섬유아세포와 같은 성숙한 세포로부터 유도 다능성 줄기세포의 생성을 언급한다.이것은 배아 없이 줄기세포 치료법 연구와 같은 생물의학 연구를 위한 줄기세포의 생산을 가능하게 한다.그것은 레트로바이러스와 같은 바이러스 벡터를 사용하여 줄기세포와 관련된 유전자를 성숙한 세포로 전달함으로써 이루어진다.

역사

재프로그래밍을 성공적으로 증명한 첫 번째 사람은 존 거든으로 1962년 그가 분화된 장 상피세포를 제핵 개구리 [28]알로 옮긴 후 헤엄치는 올챙이를 얻었을 때 분화된 체세포가 다시 배아 상태로 재프로그래밍될 수 있다는 것을 증명했다.이 공적으로 야마나카 [29]신야와 함께 2012년 노벨 의학상을 수상했다.야마나카는 거든이 발견한 체세포 핵이식 또는 난모세포 기반 재프로그래밍 과정(아래 참조)이 유도 다능성 줄기세포(iPSCS)[30]를 생성하기 위해 정의된 요인(10월 4, Sox2, Klf4, c-Myc)에 의해 (쥐에서) 반복될 수 있다는 것을 최초로 입증했다.다른 유전자 조합들도 사용되었다.[31]

가변성

재프로그래밍 후 얻을 수 있는 세포의 특성은 특히 iPSC에 [32]따라 크게 달라질 수 있다.재프로그래밍 성능 및 최종 생산물의 기능적 특징에 변화를 가져오는 요인에는 유전적 배경, 조직원, 재프로그래밍 계수 화학측정법 및 세포 [32]배양과 관련된 스트레스 요인이 포함됩니다.

체세포핵이식

참고 항목: 클로닝

난모세포는 체세포 핵이식 후 성체핵을 배아상태로 재프로그래밍할 수 있어 이러한 [33]세포에서 새로운 생물이 개발될 수 있다.

재프로그래밍은 체세포 에피테프의 [34]발달과는 다르다. 왜냐하면 체세포 에피테프는 생물의 [35]발달 단계를 떠난 후에 잠재적으로 바뀔 수 있기 때문이다.체세포 핵이식 중 난모세포는 체세포 핵의 조직 특이 유전자를 끄고 배아 특이 유전자를 다시 활성화한다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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