프로게로이드 신드롬

Progeroid syndromes
"고령화"는 여기서 리디렉션된다.일반적으로 노화는 Senescence를 참조하십시오.

프로게로이드 신드롬(PS)은 생리적 노화를 모방한 희귀한 유전 질환의 집단으로, 영향을 받은 개인이 자신보다 나이가 많은 것처럼 보이게 한다.[1][2]프로게로이드 증후군이라는 용어가 반드시 프로게로이드 증후군의 특정 유형인 프로게리아(Hutchinson–Gilford progeria syndrome)를 의미하지는 않는다.

프로게로이드는 광범위한 질병에 적용될 수 있는 정의인 "조숙 노화를 보완하는 것"을 의미한다.가족성 알츠하이머병과 가족성 파킨슨병은 노년층에서 더 자주 발생하는 잘 알려진 가속화성 질환이다.그것들은 오직 하나의 조직에만 영향을 미치고 단일한 프로게로이드 신드롬으로 분류될 수 있다.프로게로이드 증후군이라는 용어와 더 자주 연관되는 세그먼트 프로게이아(segmental progeria)는 여러 조직이나 모든 조직에 영향을 주는 반면, 영향을 받는 개인은 노화와 관련된 특징의 일부만 나타내도록 하는 경향이 있다.

이 집단 내의 모든 장애는 단일 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다는 [3]것을 의미하는 단일성이라고 생각된다.가장 잘 알려진 PS는 DNA 수리 메커니즘의 결함이나 층 A/C의 결함으로 이어지는 유전적 돌연변이 때문이다.

PS의 예로는 베르너 증후군(WS), 블룸 증후군(BS), 로스문트–톰슨 증후군(RTS), 코카인 증후군(CS), 제로데르마 색소증후군(XP), 트리코티오디스트로피(TTD), 복합 제로데르마 색소증후군(XP-CS), 제한성 진폐증(RD), 허친슨-길포드제리아 증후군(HGPS) 등이 있다.이런 장애를 가진 사람들은 수명이 줄어드는 경향이 있다.[3]프로게로이드 신드롬은 노화, 재생, 줄기세포, 암 등의 분야에서 널리 연구되어 왔다.프로게로이드 신드롬 중에서 가장 널리 연구되고 있는 것은 베르너 증후군과 허친슨-길포드 프로게리아인데, 그것들은 자연 노화와 가장 흡사하다고 보여지기 때문이다.[3]

DNA보수결함

프로게로이드 신드롬의 주요 원인 중 하나는 DNA를 복구하는 세포 과정에 결함을 초래하는 유전적 돌연변이다.노화의 DNA 손상 이론은 노화가 자연적으로 발생하는 DNA 손상의 축적 결과라는 것을 제안한다.누적된 손상은 반응성 산소종(ROS), 화학 반응(예: 간염제), 방사선, 탈취 및 탈취로 인해 발생할 수 있다.[citation needed]

RECQLs, RecQ 단백질 유사 헬리캐스, NER 단백질, LMNA(lamins)의 세 가지 등급의 DNA 수리 단백질의 돌연변이는 다음과 같은 프로게로이드 신드롬과 관련이 있다.

  • 베르너 증후군(WS)
  • 블룸 증후군(BS)
  • 로스문트-톰슨 증후군(RTS)
  • 코카인 증후군(CS)
  • 제로데르마 색소(XP)
  • 트리코티오디스트로피(TTD)

RecQ 관련 PS

RecQ에 대한 추가 정보: RecQ 헬리코아제 및 헬리코아제

RecQ는 DNA를 수리하고 유해한 재조합과 게놈의 불안정성을 방지하는 데 필요한 보존된 ATP 의존 헬리케이드 제품군이다.[4]DNA 헬리캐이즈는 이중 가닥 DNA에 결합해 일시적으로 분리하는 효소다.이 풀림은 유사시 게놈 복제에 필요하지만 PS의 맥락에서 손상된 DNA를 수리하는 데 필요한 단계다.따라서 RecQ와 같은 DNA 헬리케이트는 세포의 건전성을 유지하며, 이러한 헬리케이드의 결함은 암에 대한 성향 증가 및 노화 표현형과 연결된다.[5]따라서 RecQ와 연관된 PS를 가진 개인은 유전학적 불안정성과 돌연변이 발생률 증가로 인해 암에 걸릴 위험이 증가하는 것을 보여준다.[6][7]

인간에게 RecQ를 인코딩하는 유전자는 5개(RECQ1-5)이며, RECQL2/WRN, RECQL3/BLM, RECQL4의 결함은 베르너증후군(WS), 블룸증후군(BS), 로스문트–로 이어진다.톰슨 증후군(RTS)은 각각.[4][8]세포 수준에서, 영향을 받은 개인의 세포는 염색체 이상, 유전학적 불안정성, 돌연변이에 대한 민감성을 나타낸다.[7]

베르너 증후군

베르너 증후군은 자가 열성적인 방식으로 유전되는데, 이는 양부모가 모두 한 개인이 질병을 발병시키기 위해서는 기능장애를 일으키는 알레르기에 기여해야 한다는 것을 의미한다.
주요 기사:베르너 증후군

WS(Werner Syndrome)는 희귀한 자가 열성 장애다.[9][10]일본과 사르디니아 지역의 발병률이 더 높지만,[9] 각각 2만~4만 명 중 1명, 5만 명 중 1명꼴로 세계 발병률이 10만 명 중 1명 미만이다.[11][12]2006년 현재, 전세계적으로 약 1,300건의 WS 보고 사례가 있다.[3]영향을 받은 개인은 전형적으로 사춘기까지는 정상적으로 성장하고 발달하는데, 이때는 전형적인 사춘기 성장을 경험하지 못한다.평균 진단 연령은 24세 입니다.[13]중위와 평균 사망 연령은 각각 47-48세와 54세로 사망 원인은 심혈관 질환이나 암이다.[14][3][13]

영향을 받은 개인은 성장지체, 단신, 모발의 조기회색, 탈모, 주름, 조로한 얼굴, 비늘어진 코, 피부 위축(살살살)과 스크러로더마 같은 병변, 지방조직의 손실, 다리와 팔이 얇아지는 비정상적인 지방침착, 아킬레스건과 말레오 주변의 심한 궤양 등을 보일 수 있다.li. 다른 징후로는 목소리의 변화, 약하게 하거나 목이 쉬거나 높은 음을 내는 것, 생식력 감소로 이어지는 생식선 위축, 쌍방향 백내장(렌즈 구름), 조기 동맥경화(동맥의 염증 및 탄력 상실), 석회화증(혈관의 칼슘 퇴적물), 동맥경화증(혈관의 막힘); 2형 dia.베티, 뼈의 질량 손실, 텔랑게릭타시아, 악성종양.[3][9]실제로 메닌기오마 같은 희귀암의 유병률은 베르너 증후군을 가진 개인에서 증가하고 있다.[15]

베르너 증후군을 가진 사람의 약 90%는 현재 베르너 증후군과 연결된 유일한 유전자인 WRN에 다양한 돌연변이를 가지고 있다.[14]WRN은 WRNP 단백질인 1432 아미노산 단백질로 RecQ 헬리캐시스의 구성원을 닮은 중심 영역을 가지고 있다.WRNp는 DNA 수리와 DNA 복제에 필요한 단계인 DNA를 푸는 데 적극적이다.[10][11]WRNp의 기능은 DNA에 의존하기 때문에 핵에 국부화해야 기능한다.

베르너 증후군을 일으키는 돌연변이는 단백질을 암호화하는 유전자의 영역에서만 발생하며 비코딩 영역에서는 발생하지 않는다.[16]이러한 돌연변이는 다양한 영향을 미칠 수 있다.그것들은 그들이 분해되는 속도를 증가시키는 전사적 메신저 RNA(mRNA)의 안정성을 감소시킬 수 있다.mRNA가 적기 때문에 WRNP 단백질로 변환할 수 있는 양이 더 적다.돌연변이는 또한 WRNp 단백질의 잘림(단축)을 유발할 수 있으며, 일반적으로 핵이 DNA와 상호작용을 할 수 있는 핵으로 운반하는 핵 국산화 신호 시퀀스의 상실을 초래할 수 있다.이것은 DNA 수리의 감소로 이어진다.[16]게다가 변이된 단백질은 정상적인 WRNp보다 분해될 가능성이 높다.[11]DNA 수리의 결함을 일으키는 것과 별도로, p53과의 일탈적 연관성은 p53의 기능을 하향 조절하여 p53 의존적 세포사멸의 감소와 이러한 기능장애 세포의 생존을 증가시킨다.[17]

영향을 받은 사람들의 세포는 문화의 수명을 감소시켰고,[18] 더 많은 염색체 분열과 번역을[19] 했고, 광범위한 삭제를 했다.[20]이러한 DNA 손상, 염색체 이상 및 돌연변이는 결과적으로 RecQ에 독립적인 노화 표현형을 더 많이 일으킬 수 있다.[citation needed]

블룸 증후군

주요 기사:블룸 증후군

Bloom syndrome (BS)은 매우 희귀한 자가 열성 질환이다.[21]아슈케나지 유대인 출신들이 5만 명 중 1명꼴로 나타나지만 발병률은 알 수 없다.BS를 가진 사람들의 약 3분의 1은 아슈케나지 유태인 혈통이다.[citation needed]

블룸 신드롬 등록부나 동료가 검토한 의학 문헌에서 BS가 노화와 관련된 프로게로이드 상태라는 증거는 없다.[citation needed]그러나 초기온셋암과 성인형 당뇨병과 관련이 있고, 프로게로이드증후군인 [citation needed]베르너증후군이 레크큐 헬리캐아제 돌연변이를 통해 발생하기도 한다.이러한 협회들은 BS가 노화와 관련이 있을 수 있다는 추측을 낳았다.불행히도, 블룸 증후군을 가진 사람들의 평균 수명은 27년이다. 따라서, BS가 노화의 일부 특징과 연관되어 있을 가능성을 완전히 배제하기에는 정보가 불충분하다.[citation needed]

BS를 가진 사람들은 태어날 때 낮은 체중과 길이로 삶을 시작한다.성인일지라도, 그들은 보통 5피트 이하의 키를 가지고 있다.[22]BS를 가진 개인은 체중과 키가 낮고 얼굴 이목구비가 비정상적인 것이 특징이며, 특히 아래턱이 작고 코가 크며 귀가 튀어나온 길고 좁은 얼굴이 특징이다.대부분은 또한 혈관이 팽창되어 피부가 붉어지는 광감성을 일으키게 되는데, 보통 "코와 볼에 붉게 충혈된 피부의 버터플라이 모양의 조각"으로 나타난다.[23]BS의 다른 특징으로는 학습장애, 당뇨병 위험 증가, 위장 역류(GER), 만성폐쇄성폐질환(COPD) 등이 있으며, GER은 유아기에 상부 호흡기, 귀, 폐에 대한 재발을 초래할 수 있다.BS는 남성의 불임을 유발하고 여성의 출산율 감소와 조기 폐경을 유발한다.어떤 RecQ와 연관된 PS에 따라, BS를 가진 사람들은 종종 두 가지 이상의 타입의 암에 걸릴 위험이 증가한다.

BS는 BLM 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는데, BLM 유전자는 BLOM 신드롬 단백질인 RecQ 헬리코아제를 암호화하고 있다.[24]이러한 돌연변이는 일시적인 것일 수도 있고, 잘못된 것일 수도 있고, 다른 종류의 돌연변이가 될 수도 있으며, 유전자 생산물의 삭제를 야기할 가능성이 있다.[25][26]모든 RecQ 나선에 공통적인 헬리코아제 활성과는 별개로 부적절한 동질 재조합을 방지하는 작용도 한다.게놈 복제 과정에서, 자매 크로마티드로 불리는 두 개의 DNA 복사본이 센트로미아라고 불리는 구조를 통해 함께 잡힌다.이 기간 동안 호몰로컬(상응) 사본은 서로 물리적으로 근접하여 '교차'하고 유전 정보를 교환할 수 있게 되는데, 호몰로컬 재조합이라고 하는 과정이다.결함이 있는 동질 재조합은 돌연변이와 유전적 불안정을 일으킬 수 있다.[27]이와 같이 결함이 있는 재조합은 게놈 내에 틈새와 파손을 초래하고 유전자의 기능을 교란시켜 성장지체, 노화, 암 위험의 증가를 유발할 수 있다.게놈 내부의 틈새와 파손을 소개하고 유전자의 기능을 교란시켜 성장 지연, 노화, 암 위험 상승 등을 유발하는 경우가 많다.블룸 신드롬 단백질은 topoisomerase IIIα, RMI2 등 다른 단백질과 상호작용하며, 엄격한 호몰로지로부터 상이한 염기서열 사이의 부정 재결합 사건을 억제하여 게놈 안정성을 유지한다.[28][29][30][27]BS를 가진 개인은 기능상실 돌연변이를 가지고 있는데, 이는 불법 재조합이 더 이상 억제되지 않아 돌연변이의 비율이 더 높아지게 된다는 것을 의미한다(세포 종류에 따라 정상보다 약 10~100배).[31][32]

NER 단백질 관련 PS

추가 정보:뉴클레오티드 절개 수리

뉴클레오티드 절개 수리는 DNA 수리 메커니즘이다.세 가지 절개 수리 경로는 뉴클레오티드 절개 수리(NER), 베이스 절개 수리(BER), DNA 불일치 수리(MMR)가 있다.NER에서는 손상된 DNA 가닥을 제거하고 손상되지 않은 가닥을 DNA 중합효소와의 상호보완적 염기서열 형성을 위한 템플릿으로 보존한다.DNA 리기아제는 가닥들을 함께 결합하여 dsDNA를 형성한다.NER을 위한 두 개의 하위 경로가 있는데, 인식 메커니즘에서만 차이가 난다: 글로벌 게놈 NER(Global Genomic NER)와 전사 결합 NER(TC-NER)이다.[citation needed]

NER 경로의 결함은 프로게로이드 신드롬과 연결되어 있다.이 길에는 28개의 유전자가 있다.이들 유전자에 결함이 있는 개인은 발달장애가 있는 경우가 많고 신경분열을 보이는 경우가 많다.그들은 또한 CS, XP, 그리고 TTD를 종종 서로 결합하여 개발할 수 있는데,[33] 이는 결합된 제로데르마 색소-코카인 증후군 (XP-CS)과 같다.[34]DeSanctis-Cacchione 증후군과 Cerebro-oculo-facio-골격계(COFS) 증후군과 같은 이러한 질병의 변형도 NER 경로의 결함으로 인해 발생할 수 있다.그러나, RecQ와 연관된 PS와는 달리, 이러한 질병의 영향을 받는 모든 개인이 암의 위험을 증가시킨 것은 아니다.[3]이러한 모든 장애는 단일 유전자, XPD [35][36][37][38]또는 다른 유전자의 돌연변이에 의해 발생할 수 있다.[39]

코카인 증후군

주요 기사:코카인 증후군

코카인 증후군(CS)은 희귀한 자가 열성 PS이다.CS에는 세 가지 유형이 있는데, 이는 심각도와 발병 연령으로 구분된다.그것은 미국과 유럽에서 30만에서 50만분의 1의 비율로 발생한다.[40][41] 비록 다른 형태는 크게 다르지만, 평균 사망 연령은 12세까지이다.[42]I형(또는 고전적) 형태의 장애를 가진 사람들은 보통 1년에서 3년 사이에 증상을 보이고 20년에서 40년 사이의 수명을 가진다.타입 II 코카인 증후군 (CSB)은 더 심각하다: 출생 시에 나타나는 증상들과 개인은 대략 6-7세까지 산다.[3]제3형은 가장 가벼운 증상으로 유년기에 처음 나타나며 [41]사인은 종종 심각한 신경계 악화 및 호흡기 감염이다.[43]

CS를 가진 사람들은 조로 보이는 것처럼 보이고, 키가 작은 것으로 이어지는 심각한 성장 지체를 보인다.그들은 작은 머리(-3 표준 편차 이하)를 가지고 있고,[44] 살이 찌지 못하고, 번성하지 못한다.또한 극도의 피하 광감성(햇볕에 대한 민감성), 신경발달성 이상, 청각장애 등을 가지고 있으며, 지혈증, 위축성 피부, 심한 충치, 희박한 머리카락, 뉴런의 칼슘 퇴적물, 백내장, 감각 청각 손실, 색소성 망막증, 골격 이상을 보이는 경우가 많다.그러나 암 발병 위험이 더 높은 것은 아니다.[citation needed]

1형과 2형은 특정 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다.CSA는 CSA 단백질을 위해 인코딩하는 교차완성유전자8(ERCC8)의 돌연변이에 의해 발생한다.이러한 돌연변이는 pre-mRNA가 대체적으로 스플라이싱되어 비정상적인 단백질을 유발한다고 생각된다.[45]CSB는 CSB 단백질을 암호화하는 ERCC6 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다.[46]CSA와 CSB는 DNA 수리에 관여하는 전사 결합 NER(TC-NER)에 관여하고 있으며, RNA 중합효소 II를 보편화하여 그 진행을 중단시켜 TC-NER 메커니즘을 수행할 수 있다.[47]편재된 RNAP II는 프로테아솜을 통해 분리되고 분해된다.[48]ERCC8, ERCC6 또는 둘 다에서의 돌연변이는 더 이상 TC-NER을 통해 DNA가 수리되지 않는다는 것을 의미하며, 돌연변이가 축적되면 세포사멸로 이어져 코카인 증후군의 증상에 기여할 수 있다.[41]

제로데르마 색소

과테말라에서 온 8살 소녀, 색소 침착증.XP를 앓고 있는 아이들은 흔히 구어체로 '밤의 아이들'이라고 불린다.[49]
주요기사 : 제로데르마색소

제로데르마 색소증(XP)은 희귀한 자가 열성 장애로 미국과 자동 유럽[40] 인구에서 약 1백만 명당 영향을 미치지만 일본, 북아프리카, 중동에서 발병률이 더 높다.[50]1874년부터 1982년까지 830건의 출판 사례가 있었다.[51]그 장애는 유아기 또는 유아기에 나타난다.

자궁내막 색소는 대부분 눈과 피부에 영향을 미친다.XP에 걸린 사람은 1~2세부터 자외선 범위의 빛에 극도로 민감하며,[51] 노출 후 햇볕에 그을리거나 피부의 주근깨, 건조한 피부, 색소침착 등을 일으킨다.[52]눈이 햇빛에 노출되면 짜증이 나고 충혈되어 각막이 흐려진다.영향을 받은 사람들의 약 30%는 또한 청각장애, 부조화, 지적 능력 저하, 삼키고 말하기 어려움, 발작 등의 신경학적 이상을 유발한다; 이러한 영향은 시간이 지남에 따라 점차적으로 악화되는 경향이 있다.모든 환자들은 피부암에 걸릴 위험이 1000배 높다.[53] 즉, 환자들의 절반은 보통 햇빛에 가장 많이 노출되는 부위(예: 얼굴, 머리 또는 목)에서 10세까지 피부암에 걸릴 수 있다.[54]뇌종양, 폐암, 눈암과 같은 다른 암의 위험도 증가한다.[55]

XP(XP-A~XP-G)에는 8종류(XP-A~XP-G)와 변종류(XP-V)가 있는데 모두 유전적 원인에 따라 분류된다.XP는 DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XPC와 같은 유전자의 돌연변이에 의해 발생할 수 있다.이 유전자들은 모두 손상된 DNA를 수리하는 NER 수리 경로에 관련되어 있다.변종 형태인 XP-V는 POLH 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는데, 이 돌연변이는 나머지와는 달리 NER 경로의 구성요소에 대해 코딩하지 않고 UV 방사선에 의한 DNA 손상의 정확한 전이 합성을 가능하게 하는 DNA 중합효소를 생성하며, 그 돌연변이는 UV 의존 돌연변이를 전체적으로 증가시켜 궁극적으로 sy를 유발한다.XP의 mptoms.[citation needed]

트리코티오디스트로피

주요 기사:트리코티오디스트로피

트라이코티오디스트로피(TTD)는 희귀한 자가 열성 질환으로 증상이 여러 시스템에[56] 걸쳐 분포하며 중증도가 크게 달라질 수 있다.TTD 발생률은 서유럽에서 백만 명당 1.2명으로 추정된다.[40]가벼운 경우는 희박하고 부서지기 쉬운 털을 유발하는데, 이는 머리카락에 힘을 주는 매트릭스 단백질의 일부인 원소인 [57]황이 부족하기 때문이다.[58]더 심각한 경우는 발달 지연, 심각한 지적 장애, 재발 감염을 야기한다; 가장 심각한 경우는 유아기 또는 유아기에 죽음을 본다.[citation needed]

TTD는 또한 임신 중 영향을 받은 아이의 엄마에게 영향을 미치며, 임신으로 인한 고혈압을 경험하고 HELP 증후군이 발생할 수 있다.아기는 조산할 위험이 높아 저체중일 것이다.출생 후에는 아이의 정상적인 성장이 지체되어 키가 작아진다.

그 밖의 증상으로는 비늘피부, 손톱과 발톱의 이상, 태어날 때부터 눈의 수정체가 흐려지는 현상(콩팥 백내장), 부조화 현상, 안구 및 골격 이상 등이 있다.환자들의 절반은 또한 자외선에 광감성을 경험한다.[56]

TTD는 세 가지 유전자 중 하나인 ERCC2, ERCC3 또는 GTF2H5의 돌연변이에 의해 발생하는데, 이 중 처음 두 유전자는 또한 제로데르마 색소와 연결되어 있다.그러나 TTD 환자들은 XP 환자와는 대조적으로 피부암에 걸릴 위험이 더 높지 않다.[57]전사 및 DNA 손상 수리에 관여하는 일반 전사 인자 IIH([59]TFIIH) 복합체의 XPB, XPD 및 p8/TDDA에 대한 TTD 인코딩과 관련된 세 가지 유전자.이들 유전자 중 한 곳에서 돌연변이가 일어나면 유전자 전사의 감소가 일어나는데,[60] 이는 발달에 관여할 수 있고, 따라서 지적 능력의 저하를 설명할 수 있는 경우도 있다.[57] 이러한 돌연변이는 DNA 수리의 저하를 초래하여 감광성을 유발한다.[57][61]

비록 그것의 메커니즘은 불분명하지만, 광감도가 없는 TTD의 형태도 존재한다.MPLKIP 유전자는 TTD의 비광감성 형태의 알려진 모든 사례의 20%에 불과하지만 이러한 형태의 TTD와 연관되어 왔고, 유전자 생산물의 기능도 불분명하다.TDN1 유전자의 돌연변이는 비광도감 TTD의 또 다른 10%를 설명한다.[62]TTDN1의 유전자 생성물의 기능은 알 수 없지만, 이러한 형태의 TTD를 가진 개인의 성기관은 종종 저포고나디즘이라고 알려진 조건인 호르몬을 생성하지 않는다.[62]

층 A/C의 결함

핵이 모양을 유지하도록 하기 위해서는 내부 핵막에서 라민이 필요하다.LMNA의 돌연변이는 기능장애 라민을 유발하며, 핵은 더 이상 그 형태를 유지할 수 없다.이것은 이질 색소체의 국소화를 잘못 이끌게 되는데, 이질 색소체는 일반적으로 핵 매트릭스, 핵 표백 및 유전자 발현에 대한 잘못된 조절과 함께 놓여 있다.

[필요하다]

라미네이트 결함으로 인한 기타 질병에 대한 추가 정보:층병증

Hutchinson–Gilford progeria syndrome(HGPS)과 제한성 dermathy(RD)는 LMNA 유전자에 의해 암호화된 lamin A/C의 결함으로 인해 발생하는 2개의 PS이다.[63][64]라민A는 핵을 감싸고 있는 막인 내핵외피 밑에 필라멘트 메쉬를 형성하는 비계단백질 역할을 함으로써 핵의 형태와 무결성을 결정하는 주요 핵 성분이다.

허친슨-길퍼드 프로게리아 증후군

HGPS를 가진 소녀(왼쪽).이 상태는 핵 형태를 유지할 수 없는 기능장애 라민(위쪽은 정상, 아래는 비정상)에 의해 발생한다.
주요기사 : 프로게리아

허친슨-길포드 프로게리아 증후군은 극히 희귀한 발달 자가성 우성 질환으로, 어린 시절부터 시작되는 조기 및 가속 노화(정상 비율의 약 7배)[65]가 특징이다.그것은 신생아 400만명 중 1명에 영향을 미친다; 1886년 처음 서술된 사례 이후 130건 이상이 문헌에 보고되었다.[66]평균 진단연령은 ~3세, 평균 사망연령은 ~13세.사인은 대개 동맥경화(동맥경화증)의 심한 경화로 인한 심근경색이다.[67]현재 이용할 수 있는 치료법이 없다.[68]

HGPS를 가진 사람들은 일반적으로 태어날 때 정상적으로 보이지만, 그들의 성장이 심각하게 지연되어 키가 작고, 몸무게가 매우 낮으며, 치아 분화가 지연된다.그들의 얼굴/목상 비율과 얼굴 이목구비는 비정상적인데, 보통보다 큰 눈, 가늘고 비늘이 있는 코, 얇은 입술, 작은 턱과 턱(마이크로나티아), 튀어나온 귀, 두피, 눈썹, 속눈썹, 탈모, 큰 머리, 큰 폰타넬, 그리고 일반적으로 나이 들어 보이는 것이 특징이다.다른 특징으로는 골격변형(오스테롤리시스, 골다공증), 아미트로피(근육의 파괴), 지방질 및 피부 위축(피하조직과 지방의 손실), 경화성 초점병변, 심각한 아테롬성경화증, 두드러진 두피정맥 등이 있다.[69]그러나 인지기능의 수준, 운동능력, 암 발병위험 등은 크게 영향을 받지 않는다.[66]

HGPS는 LMNA 유전자의 산발적인 돌연변이(부모로부터 유전되지 않음)에 의해 발생하며, 이는 라민 A를 위해 인코딩된다.[63][64]특히, 대부분의 HGPS는 지배적인 de novo, 점 돌연변이 p에 의해 발생한다.G608G(GGC > GGT).[64]이 돌연변이는 pre-mRNA의 exon 11에 있는 스플라이스 부위가 작용하게 하여, 그 exon의 마지막 150 염기쌍으로 이어지게 하고, 결과적으로 C-terminus 근처의 50개의 아미노산이 삭제되게 한다.[64]이로 인해 잘린 라민 A 전구체(예: 프로게린 또는 라민AΔ50)가 발생한다.[70]

번역 후 단백질인 farnesyl transferase를 사용하여 parnesol을 프레라민 A에 첨가한다; 이 farnesylation은 lamin을 핵 봉투에 표적으로 하는 데 중요하다.보통 라민 A는 ZMPSTEE24(FACE1, 야금단백질효소)에 의해 인식되어 분해되어 파르네솔과 몇 개의 다른 아미노산을 제거한다.

잘린 라민 A 전구체에서는 이 갈라짐이 불가능하고 프리라민 A가 성숙할 수 없다.잘린 프레라민 A가 핵 봉투에 국산화되면 처리되지 않고 축적돼 '[71]핵 봉투의 로블링, 핵 라미나의 두꺼움, 말초 이질색소 손실, 핵 모공 군집화'로 이어져 핵의 모양과 무결성을 잃게 된다.[72]프리라민 A는 또한 C-terminal 시스테인 잔류물에 파르네실 및 메틸 모이티를 유지하여 멤브레인에서 지속적인 국소화를 보장한다.이러한 파네실화 방지를 위해 파네실전달효소 억제제(FTI)를 사용하게 되면 핵모양의 이상현상이 현저하게 감소한다.[71][73]

HGPS는 자가 우성으로 간주되는데, 이는 LMNA 유전자의 2개 사본 중 1개만 변이하면 이 표현형을 만들 수 있다는 것을 의미한다.표현형은 잘린 프레라민 A의 축적 때문에 발생하기 때문에 두 유전자 중 한 개의 돌연변이만 있으면 충분하다.[72]최소 16개의 다른 lamin A/C 돌연변이 [74][75]또는 ZMPSTE24 유전자의 결함은 HGPS 및 기타 프로게리아와 유사한 증상을 유발하는 것으로 나타났지만, 이러한 증상은 연구가 덜 되어 있다.[76]

DNA 이중 가닥의 수리는 비호몰 엔드 결합(NHEJ) 또는 호몰로 재결합(HR)의 두 프로세스 중 하나에 의해 발생할 수 있다.A형 라민은 NHEJ와 HR에서 핵심적인 역할을 하는 단백질의 수준을 유지함으로써 유전적 안정을 촉진한다.[77]프리라민 A의 성숙에 부족한 생쥐 세포는 DNA 손상과 염색체 이상 증세를 보이며, DNA 손상 작용에 대한 민감도를 높였다.[78]HGPS에서는 A형 라민 결함으로 인한 DNA 손상을 적절하게 수리하지 못할 경우 조기 노화의 측면이 발생할 수 있다(DNA 손상 이론 참조).

제한성 진폐증

주요 기사:제한성 진폐증

빡빡한 피부 수축 증후군이라고도 불리는 제한성 진폐증(RD)은 희귀하고 치명적인 자가면역 열성 경막 유전체증이다.[79]RD의 두 가지 알려진 원인은 잘린 프레라민 A 전구체의 생성을 초래하는 LMNA 유전자의 돌연변이와 ZMPSTEE24의 삽입으로 조기 정지 코돈으로 이어진다.[79]

RD를 가진 개인은 자궁에서 시작되는 성장지체, 에로스가 있는 팽팽하고 경직된 피부, 두드러진 피상정맥류 및 표피과다혈증, 비정상적인 얼굴 특징(작은 입, 작은 꼬집힌 코, 미세한 눈꺼풀), 희박하거나 없는 속눈썹과 눈썹, 두개골의 광물화 결함, 얇은 이형성 쇄골.s, 폐 히포플라시아 및 다중 관절 수축.영향을 받은 사람들은 대부분 자궁에서 죽거나 사산한 사람들이며, 산아들은 보통 일주일 이내에 죽는다.[citation needed]

FBN1의 결함

마판프로제로이드-지질영양증후군을 가진 환자들은 일반적으로 선천성 지방질영양증과 신생아 프로제로이드 외관을 보인다.[80][81]때때로 신생아 프로게로이드 증후군이 있는 것으로 확인되기도 하는데, 이 용어는 노화가 가속화되지 않기 때문에 잘못된 용어다.[82]이 질환은 FBN1 유전자의 3단말 근처의 돌연변이에 의해 발생한다.[80][81][82][83][84][85][excessive citations]

조기 노화의 일반적인 원인

허친슨-길포드 프로게리아 증후군, 베르너 증후군, 코카인 증후군은 환자가 조기 노화를 보이는 세 가지 유전적 질환이다.조기 노화는 유전적 변화를 가지고 있는 몇몇 동물 모델에서도 발생한다.[86][87]이러한 신드롬을 앓고 있는 환자와 조로증상을 보이는 동물모델은 유전적 배경이 다르지만 모두 발육 불량으로 인해 조직/오르간의 비정상적인 구조를 가지고 있다.오수리-축적 노화 이론은[88][89] 조직 구조의 이상이 조기 노화와 정상 노화의 공통점임을 시사한다.[90]조로 노화는 유전자 변이의 결과로서 발달 중의 '실조'의 결과인 반면, 정상적인 노화는 유기체의 생존을 위한 실조물이 축적된 결과인 것이다.따라서 발달 과정과 노화의 과정은 유기체 구조의 '실시'와 '실재'(실시)가 결합한다.[citation needed]

원인을 알 수 없음

비데만-로이텐스트라우치 증후군

신생아 프로게로이드 증후군으로 알려진 위데만-로텐스트라우치(WR) 증후군은 자가 열성 프로게로이드 증후군이다.[91]30건 이상의 사례가 보고되었다.[92]대부분의 영향을 받은 사람들은 7개월까지 죽지만, 어떤 사람들은 10대까지 살아남는다.

WR은 뼈 성숙의 이상, 지질 및 호르몬 대사와 관련이 있다.[93]영향을 받은 사람들은 자궁 내 및 산후 성장지체를 보이며, 태어나면서부터 키가 작고 나이가 들어 보인다.그들은 큰 머리(매크로스팔리), 희박한 머리카락, 두드러진 두피정맥, 안쪽으로 접힌 눈꺼풀, 넓어진 앞쪽 폰타넬, 텅 빈 볼(말랄 히포플라시아), 피부 아래의 지방조직의 일반적인 손실, 지연된 치아 분출, 비정상적인 모발 패턴, 비프 코, 가벼운 정신지체, 이상형성, 이상형성, 이상형성 등의 신체적 이상을 가지고 있다..[94]

WR의 원인은 알 수 없지만 DNA 수리의 결함이 연관되어 있다.[92]

로스문트-톰슨 증후군

자가 열성 결함으로 분류되지만, 병리학은 아직 잘 연구되지 않았다.

암

Some segmental progeroid syndromes, such as Werner syndrome (WS), Bloom syndrome (BS), Rothmund-Thomson syndromes (RTS) and combined xeroderma pigmentosa-Cockayne syndrome (XP-CS), are associated with an increased risk of developing cancer in the affected individual; two exceptions are Hutchinson–Gilford progeria (HGPS) and Cockayne syndrome.[95]

동물 모델

동물 모델 내에서, 초기 관찰은 전반적인 미토콘드리아 기능, 막 수용체들 사이의 신호 전달, 핵 규제 단백질과 같은 안에서 이상을 감지했다.

기타

지질 및 탄수화물 신진대사의 변화, 3중 반복 장애(요토성 요증) 및 특발성 장애

사회와 대중문화

사람

헤일리 오킨스는 영국의 고전적인 프로게리아를 앓고 있는 소녀로, 이 질환에 대한 인식을 확산시키기 위한 그녀의 노력으로 유명하다.그녀는 매스컴에 실렸다.[96]

리지 벨라스케스는 정확한 성질은 불분명하지만 프로게리아와 닮은 증후군을 갖고 있는 미국의 동기부여 스피커로, 현재는 신생아 프로게로이드 증후군의 한 형태라고 생각된다.[97]벨라스케즈는 반 왕따를 옹호한다.[98][99]

제스퍼 쇠렌센은 덴마크와 스칸디나비아에서 프로게리아를 가진 외동아들로 덴마크에서 널리 인정받고 있다(2008년 기준).[100]그의 명성은 2008년 TV 2에서 쇠렌센에 관한 다큐멘터리가 방영된 이후 나왔다.[101]

문학

F. 스콧 피츠제럴드의 1922년 단편 '벤자민 버튼의 호기심 사건'은 70세의 외모로 태어나 거꾸로 늙어가는 소년에 관한 이야기다.이 짧은 이야기는 프로게리아에서 영감을 받은 것으로 생각된다.[102]찰스 디킨스의 슬랙 하우스에서 가공의 스몰위드 가문에 대한 묘사는 등장인물들이 프로게리아로 고통받았다는 것을 암시한다.[103]딘 쿤츠의 달빛만 3부작의 주인공인 크리스토퍼 스노우는 2002년 소설 스칼렛 토마스의 '나가다'의 루크처럼 자궁내색소증을 앓고 있다.시각 소설 카오스에서머리, 쇼군이라는 캐릭터는 결국 프로게로이드 증후군으로 죽고, 속편인 혼돈;차일드에서는 더 많은 등장인물들이 이 가상의 프로게로이드 증후군을 갖게 되는데, 이 증후군을 혼돈 차일드 증후군이라고 부른다.[citation needed]

필름

2009년 인도 코미디 드라마 영화 파아에는 프로게리아를 가진 주인공 오로(아미타바흐찬)가 등장한다.잭은 1996년 미국 코미디 드라마 영화인데, 이 영화에서는 로빈 윌리엄스(Robin Williams)가 베르너 증후군을 앓고 있다.2006년 일본 영화 타이요노 우타는 아마네 가오루(유이)를 주인공으로 하고, 16세 소녀가 자궁암 색소증을 앓고 있다.

참고 항목

참조

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