저인산화증

Hypophosphatasia
저인산화증
기타 이름인광에탄올라미누리아, 라트분증후군[1]
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알칼리성인산효소 단백질의 리본 다이어그램, 저인산성인산효소 개인이 결핍되어 있음
발음
  • /ˌhaɪpoʊˈfɒsfefeteɪʒə/
전문정형외과, 소아과, 내분비내과
증상변수—골격포니아, 골격 저염, 호흡기 손상 포함 가능
시작출생
기간평생
종류들유아기, 유년기, 성인기, 오돈토하이포스파타시아
원인들ALPL 유전자의[2] 돌연변이
진단법혈청알칼리성인산화효소 수치에 대한 종합대사패널 시험, X선 검사, ALPL의 유전자 시험
차등진단골생성 불완전성, 선천성 왜소성, 골격 이형성
치료효소 대체요법인 아스포타아제알파(Strensiq)
예후심각한 자궁경막 형태는 치료 없이 치명적이다; 성인의 형태는 적당한 증상만 보일 수 있다.
빈도희귀(100,000명 중 [3]1명), 일부[4] 모집단에서 더 일반적임

저인산염(Hyperophosphatasia,/hymphapopoɒffesfeɪtteɪt/; 알칼리성 인산염, 인산염, [5]또는 라트분 증후군의 결핍이라고도 불리며,[1] 때로는 약칭 HPP[6])은 희귀하고 때로는 치명적인 대사 뼈 질환이다.[7]임상 증상은 이질적인 것으로, 급속하게 치명적인, 근치적인 변종에서부터, 심층 골격 저염화, 호흡기 절충 또는 비타민6 B 의존적[6] 발작부터, 만년에는 온화하고 진행적인 골연화증에 이르기까지 다양하다.조직 비특이성 알칼리성인산화효소(TNSALP) 결핍증 골수 및 연골세포는 골광화를 저해하여 구루병이나 골연화증을 유발한다.병리학적 소견은 현재까지 확인된 388개 유전자 돌연변이 중 하나에 의해 TNSALP 효소의 정상 이하의 혈청 활성이다.유전적 유산은 자궁경막과 유아기 형태의 경우 자가 열성이지만 자가 열성이거나 온화한 형태에서 자가 열성이 우세하다.

저인산증의 유병률은 알려져 있지 않다; 한 연구는 심각한 형태의 라이브 출산율을 100,000으로 추정했고,[3] 일부 연구는 가벼운 질병의 유병률이 더 높다고 보고한다.[8]

증상 및 징후

신경학적, 외골격계 증상도 보고되지만 자궁 내 사망부터 성인 생활에서 틀니 증상이[9] 있거나 없는 비교적 가벼운 골격 문제까지 초기 제시 시 환자의 연령에 따라 크게 달라지는 증상은 현저하게 다양하다.[10]비록 이 질병의 여러 임상적 하위 유형이 특징지어졌지만, 골격 병변이 발견되는 연령에 근거하여, 이 질병은 심각성의 단일 연속 스펙트럼으로 가장 잘 이해된다.

성인병 발현이 매우 가변적이기 때문에 부정확하거나 진단이 누락될 수 있다.[9]한 연구에서 섬유근육통 진단을 받은 환자의 19%가 저인산화 가능성을 암시하는 실험실 결과를 가지고 있었다.[11]

한 사례보고서는 낮은 혈청 ALP와 가벼운 통증을 가지고 있지만 구루병, 골절, 치아에 문제가 있는 이력이 없는 35세 여성에 대한 자세한 내용을 담고 있다.이후 평가에서는 골소포니아와 신장 미세석회화와 PEA 상승이 나타났다.이 사례에서 발견된 유전적 돌연변이는 이전에 자궁내막, 유아기 및 소아기 저인산증에서 보고되었지만 성인 저인산증은 보고되지 않았다.[12]

경막저인산증

경막성 저인산증은 가장 치명적인 형태다.심오한 저분화로 인해 카푸트 막막(연성 칼바륨)이 생기고, 임신과 출생 시 팔다리가 변형되거나 짧아지며, 호흡기 장애로 인한 빠른 사망이 발생한다.[13]사산도 드물지 않고 장기 생존도 드물다.가까스로 살아남은 신생아들은 뼈가 연화되면서(오스테오말라시아), 낙후된 폐(하이포플라스틱)로 호흡기 절충이 심해진다.궁극적으로, 이것은 호흡기 장애로 이어진다.간질은 발생할 수 있고 치명적일 수 있다.[14]발달하고, 비미네랄화된 뼈(오스테로이드)의 부위가 확장되어 골수 공간을 잠식하여 골수성 빈혈이 발생할 수 있다.[15][16]

방사선 검사에서, 자궁내막성 저인산증은 가장 심각한 형태의 골생성 불완전성과 선천성 왜소증과 구별될 수 있다.어떤 사산한 해골들은 거의 광물화가 되지 않은 것을 보여준다; 다른 해골들은 약제화와 심각한 골연화증을 나타낸다.때때로 하나 이상의 척추뼈에 오사화가 완전히 없을 수 있다.두개골에서, 개별 뼈는 그들의 중심에서만 석회화 될 수 있다.또 다른 특이한 방사선 특징은 척골과 섬유류의 축에서 횡방향으로 튀어나온 뼈의 돌기이다.환자 대 환자의 상당한 변동성과 방사선 조사 결과의 다양성에도 불구하고 X선은 진단으로 간주될 수 있다.[citation needed]

영아성 저인산

유아성 저인산증은 생후 6개월에 나타나며, 영양 부족과 부적절한 체중 증가가 시작된다.구루병의 임상적 징후가 이때 나타나는 경우가 많다.두개골 봉합은 넓어 보이지만, 이는 두개골의 저염화를 반영하고 있으며, 종종 "기능적인" 두개골증상이 나타난다.만약 환자가 유아기에서 살아남는다면, 이 봉합들은 영구적으로 융합될 수 있다.갈비뼈 골절로 인한 편평가슴 등 흉부에 결함이 생기면 호흡기 절충과 폐렴으로 이어진다.혈중 칼슘 증가(저칼슘혈증)와 소변(저칼슘뇨증)도 흔히 볼 수 있는데, 신장 질환과 재발 구토가 바로 이 질환이라고 설명할 수도 있다.[17]

영아의 방사선 피쳐는 일반적으로 경막성 저인산증에서 볼 수 있는 것보다 덜 심각하다.긴 뼈에서는 샤프트의 정상적인 외관(치석)에서 끝단 부근의 미검정 부위(치석)로 급작스러운 변화가 나타나며 이는 급격한 대사변화의 발생을 암시한다.또한, 직렬 방사선 연구는 골격 광물화의 결함(즉, 구루병)이 지속되고 더 일반화된다는 것을 시사한다.사망률은 생후 1년차에 50%로 추정된다.

소아저인산증

유년기의 저인산성증은 임상적 표현이 다양하다.치아 시멘텀 발달에 결함이 있어 5세 이전에 낙엽치(아기치)가 유실되는 경우가 많다.종종, 치아가 먼저 없어지고, 때때로 모든 치아가 일찍 없어진다.치과 방사선 촬영은 구루병의 특징인 확대된 펄프 챔버와 루트 캐널을 보여줄 수 있다.[18]

환자는 걸음이 늦어지고, 특유의 뒤뚱거리는 걸음걸이, 뻣뻣함과 통증, 그리고 (특히 허벅지) 비진행성 근병증과 일치하는 근육 약화를 경험할 수 있다.전형적으로 방사선 촬영은 석회화의 결함과 주요 긴 뼈의 끝부분 근처의 특징적인 뼈 결함을 보여준다.성장지연, 잦은 골절, 낮은 골밀도(오스테오페니아) 등이 일반적이다.심한 영향을 받는 유아와 어린이의 경우 방사선 연구에 개방된 폰타넬이 등장함에도 불구하고 두개골이 조기에 융합될 수 있다.오픈 폰타넬의 환상은 칼바륨의 넓은 면적의 저분화에서 비롯된다.두개골 봉합술의 조기 결합은 두개내 압력을 상승시킬 수 있다.[19]

성인저인산증

성인 저인산증은 구루병, 낙엽 치아의 조기 손실 또는 성인 의치의 조기 상실에 이어 상대적으로 좋은 건강으로 이어질 수 있다.골연화증은 전이성 스트레스 골절의 치료 부족으로 발이 아파진다.대퇴골 유사골절로 인한 대퇴부나 엉덩이의 불편함은 대퇴골의 측면 피질에 있는 위치에 의해 다른 종류의 골연화증과 구별될 수 있다.[20]

일부 환자들은 가끔 관절염(스파이도그아웃)의 발작에 의한 피로인산칼슘 디하이드레이트 결정 침전증에 시달리는데, 이는 내생성 무기질 피이로인산염(PPI) 수치가 상승하여 생긴 결과로 보인다.이 환자들은 또한 관절 연골 퇴화와 화인산염 절지 기능 장애를 겪을 수 있다.방사선사진은 근위부 대퇴골과 스트레스 골절의 측면 피질에서 가성비 골절상을 나타내며, 환자는 골막증, 콘드로칼시뇨증, 화인산염의 특징, 석회성 근막염 등을 경험할 수 있다.[20]

오돈토하이포스포시아

치아질환이 유일한 임상적 이상일 때 오돈토하이포스포시아가 존재하며 방사선 및/또는 조직학적 연구에서 구루병이나 골연화증의 증거가 발견되지 않는다.유전성 백혈구 이상 및 기타 질환이 대개 이 상태를 설명하지만, 오돈토하이포스포타시아는 일부 "조기 온셋 치주염" 사례에 대해 설명할 수 있다.

원인들

저인산화증은 유전자 부호화 조직 비특정 알칼리성 인산염(TNSALP)의 분자 결함과 관련이 있다.TNSALP는 골수체와 연골세포의 외부 표면에 매여 있는 효소다.TNSALP는 비타민 B의 주요 형태인 광물화 방지 무기질인산염(PPI)과 피리독살 5'인산염(PLP)을 포함한 여러 물질을 가수분해한다.광물화의 생리적 규제를 설명하는 관계를 광물화의 스테실링 원리라고 하며, 효소-하향 쌍이 광물화 억제제(예: TNAP/TNSALP/ALPL 효소)를 분해하여 세포외 매트릭스(골격용으로 가장 두드러지게 설명됨)에 국소적으로 광물화 패턴을 각인한다.오포산염의 광물화 억제, 그리고 PHEX 효소가 광물화의 골오폰틴 억제를 저하시킨다.[21][22]광물화를 위한 스텐실링 원칙은 특히 저인산화증(HPP)과 X연계 저인산염(XLH)에서 관찰되는 골연화증 및 오돈토말라시아와 관련이 있다.[23]6

TSNALP 효소 활성도가 낮을 때 무기질 피로인산염(PPI)은 뼈와 치아의 세포외에서 축적되고 뼈의 주요 경화 성분인 히드록사파타이트 광물의 형성을 억제하여 유아 및 소아에서 구루병을 일으키고 골연화증(연골)과 오도토말라시아(연산염)를 유발한다.어른들PLP는 비타민 B의6 주요 형태로서 TNSALP에 의해 탈인산화되어야 세포막을 통과할 수 있다.뇌의 비타민6 B 결핍은 발작을 일으킬 수 있는 신경전달물질의 합성을 저해한다.어떤 경우에는 관절에 칼슘 파이로인산디하이드레이트(CPPD) 결정이 쌓이면 가성소출이 발생할 수 있다.

유전학

경막 및 소아성 저인산증은 결함이 있는 TNSALP 알레르기에 대해 동질성 또는 복합 이질성을 갖는 자가 열성 특성으로 유전된다.아동기, 성인, 오돈토 형태의 저인산증 유산의 유산은 자가 지배적이거나 열성적일 수 있다.자가전송은 이 질병이 남성과 여성에게 동일한 빈도로 영향을 미친다는 사실을 설명한다.유전적 상담은 질병의 가변적 유전 패턴과 성질의 불완전한 침투에 의해 복잡해진다.[24]

저인산증은 세계적으로 보고된 희귀질환으로 모든 민족에게 영향을 미치는 것으로 보인다.[3]심각한 인산염의 유병률은 앵글로색슨 태생의 인구에서 10만분의 1로 추정된다.경미한 저인산증의 빈도는 증상이 눈에 띄지 않거나 오진될 수 있기 때문에 평가하기가 더 어렵다.캐나다 매니토바주의 메노나이트 인구에서 가장 높은 인산염 발병률이 보고되었는데, 25명 중 1명은 보균자로 간주되고, 신생아 2500명 중 1명은 심각한 질병을 보인다.[4]미국에서 아프리카계 조상을 가진 사람들에게서 저인산성증은 특히 드물게 여겨진다.[25]

진단

치과 소견

저인산증은 종종 뿌리가 온전하게 있는 낙엽성(아기 또는 일차) 치아의 조기 손실 때문에 발견된다.연구원들은 최근 치아 이상과 임상 표현형 사이에 긍정적인 상관관계가 있음을 입증했다.빈약한 틀니는 어른들에게도 잘 알려져 있다.[26]

실험실 시험

저인산화를 가장 잘 특징짓는 증상은 알칼리성인산효소(ALP)의 낮은 혈청 활성도다.일반적으로, 낮은 수준의 효소 활동은 더 심각한 증상과 관련이 있다.비타민 B6의 조직 수준은 두드러지지[27] 않고 질병 심각도와 상관관계가 있을 수 있지만, ALP 활성의 감소는 혈액 내 비타민 B6의 주요 형태인 피리독살 5'-인산염(PLP)의 증가로 이어진다.[28]비뇨기성 피인산염(PPI)은 대부분의 저인산증 환자에서 수치가 상승하며, 비록 연구 기법일 뿐이지만, 이러한 증가는 그 질병의 매개체를 정확하게 감지하는 것으로 보고되었다.게다가, 대부분의 환자들은 비뇨기 인산염(PEA)의 수치가 증가했지만 일부는 그렇지 않을 수도 있다.[6]PLP 스크리닝은 비용과 민감성 때문에 PEA보다 선호된다.[29]

혈청 조직 비특정 ALP(TNSALP라고도 함) 수준에 대한 테스트는 골격 특이 ALP 테스트가 질병 심각도를 나타낼 수 있지만 정기 검사에 사용되는 표준 종합 대사 패널(CMP)의 일부다.[30]

방사선 촬영

환자 간 가변성과 방사선 소견의 다양성에도 불구하고 X선은 유아용 저인산증에서 진단된다.[31]골격 결함은 거의 모든 환자에게서 발견되며, 저염화, 라키즘 변화, 불완전한 척추동물 오식화, 그리고 때로는 척골과 섬유에 횡방향 뼈돌기가 있다.

신생아에서 X선은 저인산성증(hyperophosphatasia)과 골생성 불완전성(골생성) 및 선천성 왜소성을 쉽게 구별한다.어떤 사산한 해골들은 거의 광물화가 되지 않은 것을 보여준다; 다른 해골들은 약제화와 심각한 라키즘 변화를 두드러지게 보였다.때때로 하나 이상의 척추뼈에서 특이하게 완전하거나 부분적인 오사화 부재가 있을 수 있다.두개골에서 개별 막골은 그 중심에서만 석회화 될 수 있으며, 이는 실제로 기능적으로 닫힐 때 크게 분리되는 두개골 봉합이 있는 것으로 보이게 한다.방사선의 작은 돌출부(또는 "통")는 종종 은유에서 뼈의 축으로 확장된다.

유아에서, 저인산성의 방사선적 특징은 충격적이지만, 일반적으로 경막성 저인산화에서 발견되는 것보다 덜 심각하다.일부 새로 진단된 환자들에서는 비교적 정상으로 보이는 발열체에서 정제되지 않은 은유법으로 갑자기 전환되어 대사 변화가 갑자기 일어났음을 암시한다.직렬 방사선 연구는 손상된 골격 광물화의 지속성(즉, 구루병), 경화증 예시 및 점진적인 일반화 탈염 현상을 밝혀낼 수 있다.

성인의 경우, X-ray를 통해 양쪽 대퇴골 유사 골절이 측면 미분해에서 드러날 수 있다.이러한 가성비절제술은 몇 년 동안 지속될 수 있지만 완전히 깨지거나 환자가 교내 고정을 받을 때까지 치유되지 않을 수 있다.이 환자들은 또한 반복적인 전이성 골절을 경험할 수 있다.DXA는 HPP 환자의 골밀도가 시스템적으로 감소되지 않을 수 있지만 질병 심각도와 상관관계가 있을 수 있는 비정상적인 골밀도를 보일 수 있다.[32]

유전자 분석

저인산화의 모든 임상 하위 유형은 인간에서 1p36.1-34 염색체에 국부화된 TNSALP 유전자 부호화에서 유전자 돌연변이로 추적되었다(ALPL; OMIM#171760).TNSALP 유전자에는 약 388개의 뚜렷한 돌연변이가 설명되어 있다.[2]최신 돌연변이 목록은 The Tissue Nonspecific Algalic Phosphatase Gene Mutifications Database에서 온라인으로 확인할 수 있다.그 돌연변이의 약 80%는 잘못된 돌연변이다.돌연변이의 수와 다양성은 매우 가변적인 표현형식을 낳으며, '저인산화증'에는 유전자형과 표현형 사이에 상관관계가 있는 것으로 보인다.[33]돌연변이 분석은 3개의 실험실에서 가능하며 이용할 수 있다.[34]

치료

2015년 10월 현재, 아스포타제 알파(Strensiq)는 FDA로부터 저인산증 치료 승인을 받았다.

성인-HPP에서 테라파라타이드의 사용을 뒷받침하는 증거가 존재한다.[35][36][37][38]

현재 관리는 증상 완화, 칼슘 균형 유지, 필요에 따라 신체적, 직업적, 치과 및 정형외과적 개입을 적용하는 것으로 구성된다.[7]

  • 유아들의 고칼슘혈증은 식이 칼슘의 제한이나 칼로리 요법의 투여를 필요로 할 수 있다.이것은 질병 자체에서 발생하는 골격 제염성이 증가하지 않도록 세심하게 해야 한다.[39]전통적으로 구루병이나 골연화증에 사용되는 비타민D 스테롤과 미네랄 보충제는 칼슘 이온(Ca2+), 무기인산염(Pi), 비타민D 대사물의 혈중 수치가 일반적으로 감소하지 않기 때문에 부족함이 없는 한 사용해서는 안 된다.[40]
  • 두개골 봉합술의 조기폐쇄인 두개골신경은 두개내 고혈압을 유발할 수 있으며 유아들의 뇌 손상을 피하기 위해 신경외과적 개입이 필요할 수 있다.[41]
  • 뼈의 기형과 골절은 이러한 환자들의 광물화 부족과 골격 성장 장애로 인해 복잡하다.골절과 교정 골절(골절)은 치유할 수 있지만, 치유가 지연되고 정형외과적 하드웨어로 장시간 주물이나 안정화가 필요할 수 있다.성인 저인산성증 환자의 완전 골절, 증상성 유사골절, 진행성 무증상 유사골절에 대한 최고의 수술적 치료법이다.[42]
  • 치과 질환:어린이는 특히 치아의 조기 손실이 영양실조의 원인이 되고 언어발달을 저해할 수 있기 때문에 숙련된 치과치료의 혜택을 받는다.틀니는 궁극적으로 필요할지도 모른다.치과의사들은 환자의 치아위생을 주의 깊게 관찰하고 예방 프로그램을 사용하여 건강과 치주질환의 악화를 피해야 한다.[26]
  • 신체 장애 및 통증:저인산성증과 관련된 구루병과 뼈의 약점은 매연을 제한하거나 제거하고, 기능적 지구력을 손상시키며, 일상생활의 활동을 수행할 수 있는 능력을 감소시킬 수 있다.비스테로이드성 항염증제는 통증 관련 신체적 장애를 개선할 수 있으며 보행거리 개선에[43] 도움을 줄 수 있다]
  • 한 신생아의 비스포스포네이트(피로인산 합성 아날로그)는 골격에는 식별할 수 있는 효과가 없었으며, 영아의 병은 생후 14개월에 사망할 때까지 진행되었다.[44]
  • 비록 효과의 메커니즘을 완전히 이해하지 못하고 상당한 병적인 병적인 상태가 지속되기는 했지만, 심각한 영향을 받는 두 명의 유아에게 골수 세포 이식은 방사선 및 임상적 개선을 낳았다.[45][46]
  • 정상으로 대체하는 효소 대체요법, 즉 파게트의 뼈 질환 환자의 ALP가 풍부한 혈청은 이롭지 않았다.[47][48]
  • 유아 및 청소년의 저인산화 치료를 위한 골격 대상 효소 교체 치료의 2상 임상시험이 완료되었으며, 성인을 대상으로 한 2상 연구가 진행 중이다.[49][50]
  • 피리독신 또는 비타민 B6를 보조요법으로 사용할 수 있는 경우도 있는데, 이를 피리독신 반응 발작이라고 할 수도 있다.[14][51]

역사

이것은 1936년에 처음 발견되었지만 1948년에 알칼리성 인산염의 매우 낮은 수치를 가진 남자아이를 검사하고 치료하는 동안 캐나다의 소아과 의사인 존 캠벨 라스분(1915-1972)에 의해 완전히 명명되고 문서화되었다.그 질병의 유전적 기초는 겨우 40년 후에 계획되었다.저인산증후군은 주요 문서 작성자의 이름을 따서 라트분증후군이라고도 불린다.[52][1]

참고 항목

참조

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외부 링크