스타틴의 발견 및 개발
Discovery and development of statins스타틴이라고 불리는 HMG-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA) 환원효소 억제제의 발견은 고철혈성혈소증과 관련 질병의 예방에 획기적인 돌파구가 되었다. 고콜로스테르톨레오증은 심혈관, 뇌혈관, 말초혈관질환으로 이어지는 아테롬성 동맥경화증의 주요 위험요인 중 하나로 꼽힌다.[1] 스타틴은 체내 콜레스테롤 합성을 억제하고, 이는 혈중 콜레스테롤 수치를 감소시켜 아테롬성 동맥경화와 그로 인한 질병의 위험을 감소시키는 것으로 생각된다.[2]
역사
19세기 중반, 루돌프 비르초라는 독일의 병리학자가 심근경색 같은 외설적인 혈관질환으로 사망한 사람들의 동맥벽에서 콜레스테롤이 발견된다는 사실을 발견했다. 콜레스테롤은 동맥벽이 두꺼워져 동맥의 반경을 감소시키는 원인이 되는 것으로 밝혀졌으며 이는 대부분 고혈압으로 이어지고 혈관질환의 위험도 증가하게 된다.[2]
1950년대에 도버가 이끈 프레이밍햄 심장 연구는 높은 혈중 콜레스테롤 수치와 관상동맥 심장병 사이의 상관관계를 밝혀냈다. 그 연구의 후속으로 연구원들은 혈중 콜레스테롤 수치가 높아지면서 고통 받는 대상자들의 식습관과 생활방식을 수정하지 않고 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는 새로운 방법을 모색했다. 일차적인 목표는 체내의 콜레스테롤 생합성을 억제하는 것이었다. 따라서 HMG-CoA 환원효소(HMGR)는 천연 표적이 되었다. HMGR은 콜레스테롤 생합성 경로에서 속도제한 효소인 것으로 밝혀졌다. 히드록시메틸글루타레이트(hydroxymethyl glutarate)는 수용성이 높고 분해에 대한 대체 대사 경로가 있기 때문에 HMGR이 억제될 때 잠재적으로 독성이 있는 전구체가 축적되지 않는다.[2][3]
1970년대 일본의 미생물학자 엔도 아키라(Endo)가 항균제를 찾는 과정에서 페니실륨 시트리눔의 발효 육수에서 HMGR에 강력한 억제 효과를 가진 천연물을 처음 발견했다. 첫 번째 제품은 compactin(ML236B 또는 메바스타틴)으로 명명되었다. 동물 실험은 임상 실험에서와 같이 매우 좋은 억제 효과를 보였지만, 개에 대한 장기 독성 연구에서는 더 높은 용량에서 독성 효과를 가져왔고, 그 결과 사람에게 주기에는 너무 독성이 있다고 믿어졌다. 1978년 메르크 연구소의 알프레드 알버츠와 동료들은 아스페르길루스 테레우스의 발효 육수에서 새로운 천연물을 발견했는데, 그들의 제품은 좋은 HMGR 억제를 보여주었고 그들은 그 제품의 이름을 메비놀린이라고 지었는데, 이것은 후에 로바스타틴으로 알려지게 되었다.[2][3][4]
콜레스테롤 논란은 스타틴의 초기 홍보에서 시작되었다.[2]
메커니즘
스타틴은 HMG CoA의 경쟁적 적대자로 HMGR의 활성 사이트 공동에 대한 내생성 기질과 직접 경쟁하고 있다. 스타틴은 또한 코수불탄 NADPH(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산염)와 비경쟁적이다.[5] HMGR 효소를 차단함으로써 메밸론산 경로를 통해 콜레스테롤의 합성을 억제한다. 최종 결과는 혈청 내 LDL(Low Density Lipoprotein), TG(Triglycerides), 총콜레스테롤 수치뿐 아니라 HDL(High Density Lipoprotein) 수치 증가가 된다.[2][3][4]
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스타틴 약품 설계
이상적인 스타틴에는 다음과 같은 속성이 있어야 한다.[6]
- 효소 활성 부위의 높은 친화력
- 비열세포와 비교한 간세포 흡수 선택성 표시
- 활성 억제 등가물의 낮은 시스템 가용성
- 비교적 긴 효과 지속 시간.
스타틴 설계의 주요 설계 목표 중 하나는 간에서 HMGR의 선택적 억제인데, 정상 세포 기능에 비열세포의 콜레스테롤 합성이 필요하고 비열세포의 억제가 해로울 수 있기 때문이다.[7]
스타틴 약리학
모든 스타틴의 필수적인 구조 구성 요소는 다이드록시헵탄산 유닛과 다른 대체물을 가진 링 시스템이다. 스타틴 약리포어는 구조적으로 내생성 기질 HMG CoA 및 메발딜 CoA 전환 상태 중간(그림 1)과 유사한 수산화글루타산 성분이 변형되었다. 스타틴 약리포어는 기질 HMG-CoA와 동일한 활성 부위에 결합하고 HMGR 효소를 억제한다. 또한 HMGR은 입체적이며 그 결과 모든 스타틴은 필요한 3R,5R 입체화학이 있어야 한다는 것이 밝혀졌다.[8]
스타틴 구조의 차이
스타틴은 링 구조와 대체품에 따라 다르다. 이러한 구조상의 차이는 스타틴의 약리학적 특성에 영향을 미친다.[6]
- HMGR의 활성 사이트에 대한 선호도
- 간조직 및 비열조직의 진입률
- 비열성 조직으로의 흡수를 위한 전신 순환에서의 가용성
- 대사 변환 및 제거 경로 및 모드
스타틴은 때때로 구조에 따라 두 그룹의 스타틴으로 분류되었다.[9]
사상 최초로 발견된 스타틴과 유사한 데칼린 링 구조를 대체한 타입 1 스타틴스 스타틴스, 메바스타틴은 구조적 관계로 인해 타입 1 스타틴으로 분류되는 경우가 많았다. 이 그룹에 속한 스타틴은 다음과 같다.[9]
완전 합성형이며 HMG 유사 모이에 연결된 더 큰 그룹을 가진 2유형 스타틴을 흔히 2유형 스타틴이라고 한다. 유형 1과 유형 2 스타틴의 주요 차이점 중 하나는 유형 1 스타틴의 부티릴 그룹을 유형 2 스타틴의 플루오페닐 그룹으로 대체하는 것이다. 이 그룹은 HMGR 효소에 더 엄격한 결합을 유발하는 추가적인 극성 상호작용에 대한 책임이 있다. 이 그룹에 속한 스타틴은 다음과 같다.[9]
로바스타틴은 곰팡이 발생원에서 유래되었으며 심바스타틴과 프라바스타틴은 로바스타틴의 화학적 변형이며 그 결과 로바스타틴과 구조상 큰 차이가 없다.[7] 세 가지 모두 부분적으로 줄어든 나프틸렌 고리 구조다. 심바스타틴과 로바스타틴은 활성 히드록시 산화물 형태로 대사되어야 HMGR을 억제할 수 있다.[7] 타입 2 스타틴은 모두 활성 히드록시 산화물 형태로 존재한다. 플루바스타틴은 인도레 링 구조를 가지고 있고, 아토르바스타틴과 로수바스타틴은 각각 피롤과 피리미딘 기반 링 구조를 가지고 있다. 지방질 세리바스타틴은 피리딘 기반의 링 구조를 가지고 있다.
HMGR statin 바인딩 사이트
연구들은 스타틴이 HGMR 효소에 역방향으로 결합한다는 것을 보여주었다. HGMR 효소에 대한 스타틴의 친화력은 나노극 범위에 있는 반면, 자연 기질의 친화력은 미세극 범위에 있다.[10] 연구에 따르면 스타틴은 HMGR 효소의 순응적 유연성을 이용하여 스타틴이 착취하는 얕은 소수성 홈을 형성하고 그들의 소수성 모이티를 수용하는 데 사용된다.[11] 스타틴의 특수성과 엄격한 결합은 스타틴과 HMGR 효소 사이에 형성되는 방향과 결합 상호작용에 기인한다.[9] 극성 상호작용은 효소의 시스 루프에 위치한 HMG-함유와 잔류물 사이에 형성된다. 이러한 극성 상호작용은 Ser684, Asp690, Lys691 및 Lys692 사이에 있다(그림 4). HMG moiety의 단자 카르복시산은 효소의 양이온 리스와735 함께 염교를 형성한다. 리스는691 극성 상호작용 외에도 스타틴의 히드록시글루타르트산 성분의 글루559, 아스프767, O5 히드록실 그룹과 수소 본딩 네트워크에 참여한다. Van562 der Waals 상호작용은 리우, 발, 리우683853, 알라856, 레우857 및 슈타틴을 포함하는 효소의 소수성 측면 사슬 사이에 형성된다.[9] 타입 2 스타틴은 플루오페닐 그룹의 플루오린 원자와 아르그의590 구아니디늄 그룹 사이에 극성 교호작용을 형성한다.[11] 이러한 상호작용 외에도 아토르바스타틴과 로수바스타틴은 세르565 잔여물과 카보닐 산소 원자(아토르바스타틴) 또는 설폰 산소 원자(로수바스타틴) 사이에 고유한 수소 결합을 형성한다. 로수바스타틴의 아르그568 사이드 체인과 전기식 설폰 그룹 사이의 독특한 극성 상호작용은 그것을 HGMR과 가장 많은 수의 결합 상호작용을 가진 스타틴으로 만든다.[9]
구조-활동 관계(SAR)
모든 스타틴은 동일한 약리학적 효과를 가지고 있기 때문에 약리학적 효과의 차이는 대부분 대체물을 기반으로 한다. 각 스타틴의 활동은 기질 부위에 대한 화합물의 결합 친화력과 그 화합물이 사이트에 결합되는 기간에 따라 달라진다.[5] 타입 2 스타틴은 고유한 플루오페닐 그룹을 가지고 있어 효소와 스타틴 사이에 추가적인 극성 상호작용을 일으켜 효소에 더욱 밀착되는 결과를 초래한다. 최신 스타틴인 로수바스타틴은 독특한 극성 메탄 술폰아미드 그룹을 가지고 있는데, 이것은 꽤 친수성이고 낮은 지방질을 혼동한다. Sulfonamide 그룹은 효소와 독특한 극성 상호작용을 형성한다. 그 결과 로수바스타틴은 다른 스타틴에 비해 HMGR 효소에 대한 결합 친화력이 뛰어나 LDL 콜레스테롤을 낮추는 효율성과 직결된다.[6]
지방질성
스타틴의 간극성은 그들의 지방극성과 관련이 있기 때문에 스타틴의 지방극성은 상당히 중요한 것으로 여겨진다. 지방질 스타틴이 많을수록 비열성 조직에서 더 높은 수준의 노출을 달성하는 경향이 있는 반면 친수성 스타틴은 더 간극성인 경향이 있다. 선택성의 차이는 지방질 스타틴이 수동적이고 선택적으로 간세포와 비허프타토세포로 확산되는 반면, 친수성 스타틴은 그 효과를 발휘하기 위해 간세포로의 활성 수송에 크게 의존하기 때문이다.[5][12] 높은 간극성은 부작용의 위험을 감소시키는 것으로 여겨진다.[7] 로수바스타틴, 프라바스타틴 등 친수성 스타틴의 간 흡수를 위해서는 폴리펩타이드(OATP)를 운반하는 유기 음이온이 중요한 것으로 알려졌다.[5][12] OATP-C는 간세포 기저막의 간 조직으로 표현되며 간세포 내 로수바스타틴의 낮은 IC의50 잠재적 기여자로 간주된다. 시판된 스타틴 중 세리바스타틴은 가장 지방질이 많고 혈관 매끄러운 근육 증식을 억제하는 능력 때문에 심각한 부작용의 비율이 가장 높았고, 그 결과 제조사에 의해 시장에서 자발적으로 제거되었다.[5]
| 세리바스타틴 | 심바스타틴 | 플루바스타틴 | 아토르바스타틴 | 로수바스타틴 | 프라바스타틴 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 로그 D 클래스 | 1,50–1,75 | 1,50–1,75 | 1,00–1,25 | 1,00–1,25 | -0,25–(-0,50) | -0,75–(-1,0) |
신진대사
모든 스타틴은 간에 의해 (금속화)되어, 낮은 전신 생체이용률을 유발한다.[13] 로바스타틴과 심바스타틴은 그들의 락톤 형태로 투여되는데, 이것은 그들의 자유산 형태보다 지방질이 더 강하며, 따라서 활성 음이온성 카복시산 형태로 가수분해하여 활성화되어야 한다.[8][13] 시토크롬 P450(CYP) 이소자메스는 스타틴의 산화대사에 관여하며, CYP3A4와 CYP2C9 이소자메스가 가장 우세하다. CYP3A4 icoenzyme은 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴의 신진대사에 관여하는 가장 지배적인 이소성형이다.[8][13] CYP2C9 이소엔자임은 플루바스타틴의 신진대사에 관여하는 가장 지배적인 이소성형이지만, CYP3A4와 CYP2C8 이소엔자임도 플루바스타틴의 신진대사에 기여한다.[13] 로수바스타틴은 CYP2C9에 의해 소량으로 대사되고, CYP2C19 이소엔자메스에 의해 소량 대사된다. 프라바스타틴은 CYP 이소엔자임에 의해 눈에 띄는 정도로 대사되지 않는다.[6][8][13] 따라서 여러 CYP 등소성분에 의해 대사되는 능력을 가진 스타틴은 공동 투여된 약물에 의해 경로 중 하나가 억제될 때 약물 축적을 피할 수 있다.[13]
스타틴 비교 약리학
| 마약 | LDL-C 감소(%) | HDL-C 증가율(%) | TG 감소율(%) | TC 감소율(%) | 신진대사 | 단백질 결합(%) | T1/2 (h) | 친수성 | IC50(nM)[6] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 아토르바스타틴 | 26 – 60 | 5 – 13 | 17 – 53 | 25 – 45 | CYP3A4 | 98 | 13–30 | 아니요. | 8 |
| 로바스타틴 | 21 – 42 | 2 – 10 | 6 – 27 | 16 – 34 | CYP3A4 | >95 | 2 – 4 | 아니요. | NA |
| 심바스타틴 | 26 – 47 | 8 – 16 | 12 – 34 | 19 – 36 | CYP3A4 | 95 – 98 | 1 – 3 | 아니요. | 11 |
| 플루바스타틴 | 22 – 36 | 3 – 11 | 12 – 25 | 16 – 27 | CYP2C9 | 98 | 0,5 – 3,0 | 아니요. | 28 |
| 로수바스타틴 | 45 – 63 | 8 – 14 | 10 – 35 | 33 – 46 | CYP2C9 | 88 | 19 | 네 | 5 |
| 프라바스타틴 | 22 – 34 | 2 – 12 | 15 – 24 | 16 – 25 | 황화 | 43 – 67 | 2 – 3 | 네 | 44 |
미래연구
일련의 결정학 연구에 의해 6개의 서로 다른 스타틴으로 복잡한 인간 HMGR 효소의 촉매 부분 구조가 최근에 해명되면서, 훨씬 더 나은 HGMR 억제제의 합리적 설계와 최적화를 위한 새로운 가능성이 열렸다.[15]
잠재적으로 강력한 HGMR 억제제로서 새로운 활성 약리체를 찾으면서 3차원 정량적 구조-활동 관계(3D QSAR)를 확립하기 위해 비교분자장 분석(CoMFA)을 활용한 새로운 연구가 최근 발표됐다. 이 새로운 기술을 사용하여 연구원들은 선별 점수가 높은 화합물을 선별할 수 있었다. 기존의 HMG 유사 모이티를 가진 스타틴 유사 화합물 외에도 전혀 다른 약리학적 구조를 가진 8개의 화합물이 추가로 발견됐다. 이러한 구조 기반의 가상 선별 절차는 HGMR 억제제의 합리적 탐색과 최적화에 유망한 것으로 간주된다.[15]
참조
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