지수 농축에 의한 리간드의 체계적 진화

Systematic evolution of ligands by exponential enrichment
SELEX 실험의 주요 단계의 개요.이 사이클은 몇 주 동안 최대 20회 반복될 수 있지만, 일부 방법은 훨씬 적은 사이클을 필요로 합니다.
비오틴 특이 RNA 압타머 구조.압타머 표면과 백본은 노란색으로 표시됩니다.비오틴(구체)은 RNA 표면의 공동에 딱 맞습니다.

시험관내선택 또는 시험관내진화로도 불리는 리간드의 계통적 진화(SELEX)는 분자생물학에서 표적 리간드에 특이적으로 결합하는 단일가닥 DNA 또는 RNA의 올리고뉴클레오티드를 생성하기 위한 조합화학 기법이다.이러한 단일 가닥 DNA 또는 RNA는 일반적으로 압타머라고 [1][2][3]불립니다.SELEX가 가장 일반적으로 사용되는 시술 명칭으로 등장했지만 일부 연구자들은 이를 SAAB(선택되고 증폭된 결합 부위)라고 부르고 CASTING(사이클식 증폭 및 표적 [4][5]선택) SELEX는 1990년에 처음 도입되었습니다.2015년, [6]SELEX의 발견을 기념하는 특별호가 분자 진화 저널에 게재되었습니다.

이 과정은 5'와 3'의 상수로 이루어진 고정된 길이의 무작위로 생성된 배열로 구성된 매우 큰 올리고뉴클레오티드 라이브러리의 합성으로 시작한다.상수 끝은 프라이머로 기능하지만 소수의 랜덤 영역이 선택한 대상에 특별히 바인딩될 것으로 예상됩니다.길이 n의 랜덤하게 생성된 영역의 경우, 기존의 DNA 또는 RNA를 사용하여 라이브러리에서 가능한 배열의 수는 4개(각 위치에서 4개의 가능성이 있는 n개의 위치(A,T,C,G))이다n.라이브러리 내의 배열은 표적배위자(단백질 또는 소량의 유기화합물일 수 있음)에 노출되며 표적과 결합하지 않는 배열은 보통 친화성 크로마토그래피 또는 상사성 [7]비즈의 표적포착에 의해 제거된다.결합 시퀀스는 PCR에 의해[2][3] 용출 및 증폭되어 용출 조건의 스트링성이 가장 엄격한 결합 [2]시퀀스를 식별하기 위해 증가할 수 있는 후속 선택 라운드에 대비한다.이 방법에서 고려해야 할 주의사항은 매우 높은 나노몰 이하의 결합 친화성 실체의 선택이 실제로 표적 [8]분자에 대한 특이성을 개선하지 못할 수 있다는 것이다.관련 분자에 대한 표적 외 결합은 임상적으로 상당한 영향을 미칠 수 있다.

SELEX는 임상 목적과 연구 [9]목적 모두를 위해 대상과 결합하는 다수의 압타머를 개발하기 위해 사용되어 왔습니다.화학적으로 변형된 당과 염기를 가진 뉴클레오티드는 각 염기의 화학적 다양성을 증가시키기 위해 SELEX 반응에 통합되었으며, 특이하고 민감한 결합의 가능성을 확장하거나 혈청 [9][10]또는 체내 안정성을 증가시켰다.

절차.

압타머는 바이오센싱에서 치료까지 폭넓은 응용 분야로 생물수용체 분야에서 새로운 범주로 떠올랐다.SELEX라고 불리는 스크리닝 프로세스의 몇 가지 변형은 최종 사용에 필요한 원하는 [11]특성을 가진 시퀀스를 생성할 수 있는 것으로 보고되었다.

단일 가닥 올리고뉴클레오티드 라이브러리 생성

SELEX의 첫 번째 단계는 무작위화된 영역의 PCR 증폭을 허용하는 정의된 영역에 의해 측면으로 완전히 또는 부분적으로 무작위화된 올리고뉴클레오티드 배열의 합성과 RNA SELEX의 경우 무작위화된 [2][3][12]배열의 시험관내 전사를 포함한다.반면, 명인 화학 물질 합성 올리고뉴클레오티드 도서관의 ~1015 독특한 배열을 생성할 수 있는 그들의 1990년 종이에 시험관에서 배양된 selection,[3]에 나타낸 것은 그들은 이런 합성된 올리고 핵산염의 증폭 수영장 다양성의 합성 조각에 PCR편견과 결함으로 대규모 감소했다는 사실을 알았다.s.[3]올리고뉴클레오티드 풀이 증폭되고 충분한 양의 초기 라이브러리가 반응에 추가되어 확률적 [3]사건으로 인한 잠재적 결합 배열의 손실을 최소화하기 위해 각 개별 배열의 수많은 복사본이 있다.배양 및 선택적 보존을 위한 대상으로 라이브러리를 도입하기 전에 표적 결합 특성을 [2][3]가진 구조적 구성을 달성하기 위해 배열 라이브러리를 단일 가닥 올리고뉴클레오티드로 변환해야 한다.

대상 배양

표적 도입 직전에, 단일 가닥 올리고뉴클레오티드 라이브러리는 종종 열역학적으로 안정된 2차 및 3차 [3][7]구조로 올리고뉴클레오티드를 재결합시키기 위해 가열되고 천천히 냉각된다.제조 후, 올리고뉴클레오티드 타겟 결합을 가능하게 하기 위해 고정화된 타겟으로 랜덤화 라이브러리를 배양한다.이 표적 배양 단계에는 표적 고정화 방법 및 후속 결합 올리고뉴클레오티드 분리에 대한 전략, 배양 시간 및 온도, 배양 완충 조건 및 표적 대 올리고뉴클레오티드 농도를 포함한 몇 가지 고려사항이 있다.표적 고정화 방법의 예로는 어피니티 크로마토그래피 컬럼,[3] 니트로셀룰로오스 결합 [2]분석 필터 및 상사성 [7]비즈가 있다.최근 SELEX 반응은 완전한 융합 부근에 확장되어 배양판의 [13]올리고뉴클레오티드 라이브러리와 함께 배양되는 전체 세포를 대상으로 개발되었습니다.배양 버퍼 조건은 선택된 압타머의 의도된 목표 및 원하는 기능에 따라 변경된다.예를 들어 음전하 소분자 및 단백질의 경우, 전하 스크리닝에 높은 염분 버퍼를 사용하여 뉴클레오티드가 타겟에 접근하여 특정 결합 이벤트의 가능성을 [3]높인다.또는 원하는 압타머 기능이 잠재적 치료 또는 진단 적용을 위한 생체 내 단백질 또는 전체 세포 결합인 경우, 생체 내 혈장염 농도 및 항상성 온도와 유사한 배양 완충 조건은 생체 내 결합 가능한 압타머를 생성할 가능성이 더 높다.배양 완충 조건의 또 다른 고려사항은 비특이적 경쟁업체입니다.반응조건에서 비특이적 올리고뉴클레오티드가 유지될 가능성이 높은 경우에는 라이브러리 올리고뉴클레오티드와 유사한 물리적 특성을 가진 셀렉스 라이브러리 이외의 작은 분자 또는 폴리머인 비특이적 경쟁자를 사용하여 이들 비특이적 [13]결합부위를 점유할 수 있다.타겟과 올리고뉴클레오티드의 상대적인 농도를 변화시키는 것도 선택된 압타머의 특성에 영향을 줄 수 있다.선택된 압타머에 대한 양호한 결합 친화성이 문제가 되지 않는 경우, 과도한 타겟을 사용하여 적어도 일부 배열이 배양 중에 결합되어 유지될 확률을 높일 수 있다.그러나 이것은 높은 결합 친화성에 대한 선택적 압력을 제공하지 않으며, 이는 올리고뉴클레오티드 라이브러리를 초과하여 이용 가능한 특정 결합 부위에 대한 [2]고유한 배열 간에 경합이 존재하도록 요구한다.

결합 시퀀스 용출 및 증폭

일단 올리고뉴클레오티드 라이브러리가 충분한 시간 동안 표적과 함께 배양되면 결합되지 않은 올리고뉴클레오티드는 고정화된 표적에서 씻겨져 나가며, 종종 특정 결합 올리고뉴클레오티드가 [3]유지되도록 배양 버퍼를 사용한다.결합배열을 씻어낸 상태에서 올리고뉴클레오티드 [3]전개 또는 결합배열의 상실을 촉진하는 변성조건을 만들거나 요소 [13][14]및 EDTA를 포함한 변성용액을 사용하거나 높은 열 및 [7]물리력을 가함으로써 특이적으로 결합된 배열을 용출시킨다.결합된 배열이 용출되면 보유된 올리고뉴클레오티드는 RNA의 경우 또는 변경된 염기 [2][3][13]선택의 경우 DNA로 역전사되거나 DNA SELEX의 [15]경우 증폭을 위해 단순히 수집된다.용출된 배열의 이러한 DNA 템플릿은 PCR을 통해 증폭되고 단일 가닥 DNA, RNA 또는 변형된 염기성 올리고뉴클레오티드로 변환되어 다음 [2][3]선택의 초기 입력으로 사용됩니다.

ssDNA 취득

SELEX 절차에서 가장 중요한 단계 중 하나는 PCR 증폭 단계 후에 단일 가닥 DNA(sssDNA)를 얻는 것입니다.이것은 다음 사이클의 입력물 역할을 하기 때문에 모든 DNA가 단일 가닥으로 묶여 있고 가능한 한 거의 손실되지 않는 것이 매우 중요합니다.비교적 단순하기 때문에 가장 많이 사용되는 방법 중 하나는 증폭 공정에서 비오티닐화 역프라이머를 사용하는 것이며, 그 후 상보적인 가닥을 수지에 결합하고 다른 가닥을 양잿물로 용출할 수 있다.또 다른 방법은 비대칭 PCR로, 증폭 단계는 과잉의 순방향 프라이머와 극소량의 역방향 프라이머로 수행되며, 이로 인해 원하는 스트랜드가 더 많이 생성된다.이 방법의 단점은 PCR 반응에서 제품이 이중 가닥 DNA(dsDNA) 및 기타 잔여 물질로부터 정제되어야 한다는 것이다.불필요한 가닥의 효소적 분해는 람다엑소뉴클레아제 등의 효소에 의해 인식되기 때문에 인산염프로브프라이머를 사용하여 이 가닥에 태그를 붙임으로써 이루어질 수 있다.그런 다음 이러한 효소는 상보적인 가닥을 그대로 두고 인산염 태그가 부착된 가닥을 선택적으로 분해한다.이 모든 방법들은 DNA의 약 50-70%를 회복한다.상세한 비교는 스보보도바 등의 논문을 참조해 주십시오.이러한 방법들은 실험적으로 [16]비교되고 있습니다.목표 바인딩 sequences,[2][3] 간직하고 수영장의 대다수로 이루어져 있지만 종종 사용되는 절차 수정 및 추가되 고전 SELEX에서 임의 추출된 외가닥 도서관 세대, 대상 육성, 바인딩 시퀀스 용리와 증폭 위에서 설명한 과정, w. 반복됩니다hich이하에 설명하겠습니다.

부정 또는 카운터 선택

주어진 SELEX 절차, 음성 선택 또는 카운터 선택으로 선택된 압타머의 특이성을 높이기 위해 표적 배양 전 또는 직후에 단계를 추가할 수 있습니다.목표 고정화 매트릭스 구성요소에 대한 친화력을 가진 시퀀스를 풀에서 제거하기 위해 라이브러리가 목표 고정화 매트릭스 구성요소로 배양되고 결합되지 않은 시퀀스가 [14][17][15]유지되는 경우 마이너스 선택을 사용할 수 있다.또한 마이너스 선택은 올리고뉴클레오티드 라이브러리를 작은 분자 표적 아날로그, 바람직하지 않은 세포형 또는 비표적 단백질로 배양하고 결합되지 않은 [13][15][18]배열을 유지함으로써 표적 유사 분자 또는 세포를 결합하는 배열을 제거하는 데 사용될 수 있다.

선택 진행률 추적

셀렉스 반응의 진행을 추적하기 위해 용출된 올리고뉴클레오티드 수와 동일한 표적 결합 분자의 수를 각 [3][19]라운드에서 용출된 올리고뉴클레오티드의 추정 총 투입량과 비교할 수 있다.용출올리고뉴클레오티드의 수는 260 nm 파장 흡광도[19] 또는 올리고뉴클레오티드의 [7]형광표기를 통한 용출농도 추정을 통해 추정할 수 있다.셀렉스 반응이 완료에 가까워짐에 따라 타깃과 결합하는 올리고뉴클레오티드 라이브러리의 분율은 100%에 근접하여 용출된 분자의 수가 전체 올리고뉴클레오티드 투입 추정치에 근접하지만 더 낮은 [3]수치로 수렴될 수 있다.

주의사항 및 고려사항

일부 SELEX 반응은 2차 구조 [7]형성을 위한 프라이머 결합 영역에 의존하는 프로브를 생성할 수 있습니다.짧은 시퀀스와 프라이머 절단이 바람직한 [20]앱타머 어플리케이션이 있다.원래의 방법의 진보에 의해 RNA 라이브러리는 일정한 프라이머 영역을 생략할 수 있으며, 랜덤 영역만으로 [21]형성되었을 때 불안정한 2차 구조를 안정화시키기 때문에 선택 프로세스 후에 제거하기 어려울 수 있다.

화학적으로 변형된 뉴클레오티드

최근 SELEX는 화학적으로 변형된 뉴클레오티드의 사용을 포함하도록 확장되었습니다.이러한 화학적으로 변형된 올리고뉴클레오티드는 더 큰 안정성과 핵산가수분해효소 저항성, 선택된 표적에 대한 강화된 결합, 확장된 물리적 특성(예: 소수성 증가, 그리고 더 다양한 구조적 형태)[9][10][22]을 포함하여 선택된 압타머에 많은 잠재적 이점을 제공한다.

유전자 알파벳, 즉 가능한 압타머는 부자연스러운 염기쌍을[23][24] 사용하여 확장되며, 이러한 부자연스러운 염기쌍의 사용은 SELEX에 적용되어 높은 친화력 DNA 압타머가 [25]생성되었다.

이전 목표

기술은 목표 ligands의 ATP[26]과 adenosine[12][27]고 혈관 내피 성장 인자 또한(VEGF)[29]prions[28] 같은 단백질 같은 작은 분자를 포함한 다양한 것은 극히 높은 구속력 친화력의 aptamers 적응하기 위해 이용되어 왔다, SELEX 복잡한 목표물을high-affinity aptamers 그런 a을 선택하는 데 사용되어 왔다s종양 cells,[30][31일]종양종양 [34]조직이나 [32][33]엑소좀입니다이 기술의 임상적 사용은 종양 마커,[35] GFP 관련 [36]형광체와 결합하는 압타머에 의해 제안되며, VEGF 결합 압타머 상표명 Macugen은 황반변성 치료에 [29][37]대해 FDA에 의해 승인되었다.또한 SELEX는 매우 특이적인 촉매 DNA 또는 DNAzyme을 얻기 위해 이용되었습니다.GR-5 DNAzyme(납 특이적),[38] CA1-3 DNAzyme(구리 특이적),[39] 39E DNAzme(우라닐 특이적) 및 NaA43 DNAzyme(나트륨 특이적)를 포함한 여러 금속 특이적 DNAzyme(나트륨 특이적)[41]이 보고되었다.

이러한 개발된 압타머는 황반변성[37] 치료법 및 바이오센서,[20] 단백질 [43]및 세포의[42] 형광 라벨링, 선택적 효소 [44]억제 등 다양한 연구 응용 분야에서 다양한 응용을 보여 왔다.

「 」를 참조해 주세요.

  • 압타머 – 특정 표적을 결합하는 올리고뉴클레오티드 또는 펩타이드 분자
  • 디옥시리보자임 – 특정 화학반응을 수행할 수 있는 DNA 올리고뉴클레오티드
  • 항트롬빈 압타머 – 인간 트롬빈의 외이시트를 인식하는 올리고뉴클레오티드
  • 세균성 1-하이브리드 시스템 – DNA 결합 도메인의 배열 특이 표적 부위를 식별하는 방법

레퍼런스

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