잉크4

INK4

INK4는 사이클린 의존성 키나아제 억제제(CKIs) 계열이다.이 가족의 구성원(p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c, p19INK4d)은 CDK4(CDK4의 이름 INhibitor)와 CDK6의 억제제다.다른 CKI 계열인 CIP/KIP 단백질은 모든 CDK를 억제할 수 있다.INK4 단백질의 강제 발현은 Cip/Kip 단백질의 재분배를 촉진하고 사이클린 E-CDK2 활동을 차단함으로써 G1 체포로 이어질 수 있다.사이클링 세포에서는 세포가 G1을 통해 진행됨에 따라 CDK4/5와 CDK2 사이에 Cip/Kip 단백질의 재분배가 이루어진다.[1]CDK4/6을 억제하는 그들의 기능은 G1 제한점을 넘어서는 셀 사이클의 진행을 차단하는 것이다.[2]게다가, 잉크4 단백질은 세포 노화, 사멸, DNA 회복에 역할을 한다.[3]

잉크4 단백질은 종양 억제제로서 기능상실 돌연변이는 발암을 일으킨다.[4]

잉크4 단백질은 구조와 기능면에서 유사성이 매우 높으며, 최대 85%의 아미노산 유사성을 가지고 있다.[1]그것들은 여러 개의 앤키린 반복을 포함하고 있다.[3]

유전자

INK4a/ARF/INK4b Locus.[1]

INK4a/ARF/INK4b locus는 인간 게놈의 35킬로베이스 스트레칭으로 세 개의 유전자(p15INK4b, ARF, p16INK4a)를 암호화하고 있다.P15INK4b는 P16과 물리적으로 분리된 다른 판독 프레임을 가지고 있다.잉크4a와 ARF.P16INK4a와 ARF는 동일한 두 번째 엑손과 세 번째 엑손에 분할된 다른 첫 번째 엑손들을 가지고 있다.두 번째와 세 번째 exon은 p16에 의해 공유된다.PINK4a와 ARF는 p16을 의미하는 다른 판독틀로 단백질이 암호화되어 있다.INK4a와 ARF는 등소형식이 아니며 아미노산 호몰로리를 공유하지도 않는다.[1]

진화

p15INK4b/p16 의 다형성잉크4a 호몰로로그는 시포포루스에서 흑색종 감수성으로 분리되는 것으로 밝혀져 잉크4 단백질이 3억 5천만 년 이상 종양 억제에 관여해 왔음을 알 수 있다.더욱이, 오래된 잉크4 기반 시스템은 최근 ARF 기반 항암 반응의 추가에 의해 더욱 강화되었다.[1]

함수

사이클린/CDK 경로의[1] INK4

잉크4단백질은 세포주기 억제제다.CDK4와 CDK6에 바인딩하면 CDK-사이클로인 단지가 아닌 CDK-INK4 단지가 형성되는 알로스테릭한 변화를 유도한다.이것은 다운스트림에서 레티노보플라스틱종(Rb) 인산화 억제로 이어진다.따라서 p15의 표현은INK4b 또는 p16INK4A는 Rb-패밀리 단백질을 저인산화 상태로 유지한다.이를 통해 저인산화 Rb는 G1 단계에서 세포 주기 억제를 유발하는 S상 유전자의 전사를 억제할 수 있다.[5]

하위 집합

P16INK4a

P16은 두 번째 AR의 첫 번째 나선은 4개의 잔류물로 구성된 것을 제외하고 나선-회전-헬릭스 준수를 나타내는 4개의 AR 모티브로 형성된다.[6]P16 규제는 후생유전자 제어와 다중 전사 인자를 포함한다.PRC1, PRC2, YY1, Id1은 p16의 억제에 역할을 한다.INK4A 식 및 전사 인자 CTCF, Sp1, ETs는 p16을 활성화한다.INK4A 전사.[7]녹아웃 실험에서 p16INK4a만 부족한 생쥐는 자연발암에 더 잘 걸리는 것으로 나타났다.p16INK4a와 ARF가 모두 부족한 생쥐는 p16INK4a가 부족한 생쥐보다 훨씬 더 종양이 잘 생기는 것으로 나타났다.[1]

P15INK4b

P15는 또한 4개의 앤키린 반복(AR) 모티브로 형성된다.P15INK4b의 표현은 TGF-b에 의해 유도되어 TGF-b 매개 성장 구속의 잠재적 다운스트림 이펙터로서의 역할을 나타낸다.[8]

P18INK4c

P18INK4c는 TCR 매개 T세포 증식을 변조하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.p18 손실T 셀의 잉크4c는 효율적인 T 셀 증식을 위해 CD28 비용 시뮬레이션의 요구사항을 줄였다.다른 잉크4 가족 구성원들은 이 과정에 영향을 주지 않았다.게다가 p18도 보였다.INK4c는 CDK6에 우선적으로 억제되지만, p18을 제안하는 활성화된 T세포에서 CDK4 활성도는 아니다.INK4c는 휴식 중인 T세포에 억제 임계값을 설정할 수 있다.[9]

임상적 유의성

암에서의 역할

인바이보(in-vivo) 내 인큐베이터 돌연변이를 포함하는 세포들은 종종 잉크4A/ARF/INK4B 로쿠스를 활성화하여 반응을 보였다.INK4a/ARF/INK4b 로쿠스의 특이한 게놈 배열은 우리의 항암 방어의 약점으로 기능한다.이는 RB와 p53(ARF에 의해 규제됨)의 중요 규제자 3명이 하나의 작은 삭제에 취약하기 때문이다.이 관찰은 두 가지 상반된 결론을 도출한다.겹치는 INK4a/ARF/INK4b가 에 대해 선택되지 않거나 또는 Tomorigenesis가 그토록 강한 압력을 제공하기 때문에 어느 종양 형성이든 진화의 선택 압력을 제공하지 않는다. 따라서 전체 유전자 그룹이 암을 예방하기 위해 INK4a/ARF/INK4b 로커스에서 선택되었다.잉크4a/ARF/INK4b locus의 반응은 장수 포유류에서 발생하는 지속적인 종양 유발 돌연변이에 발생할 수 있는 암을 효율적으로 예방한다.

잉크4a/ARF/INK4b 로쿠스가 과다압축되었을 때, 생쥐는 자연발생 암 발생률의 3배 감소를 입증했다.이 증거는 또한 생쥐의 잉크4a/ARF/INK4b 로쿠스가 종양 억제에 역할을 한다는 것을 나타냈다.[1]

노화에 대한 역할

잉크4 가문은 노화 과정에 연루되어 왔다.p16의 표현잉크4a는 설치류와 인간의 많은 조직에서 노화에 따라 증가한다.[1]또한 잉크4a/ARF 결핍동물은 노화의 특징인 CD3와 CD28에 대한 T세포 응답성의 연령 관련 감소를 증가시키는 것으로 나타났다.게다가, BMI-1 결핍 동물의 신경줄기세포는 INK4a/ARF 발현 증가와 재생 잠재력 저하를 보여준다.표현형은 p16으로 구할 수 있다.P16일 동안 INK4a 결핍을 의미함잉크4a는 잠재적으로 연대기 보다는 생리학의 바이오마커로 사용될 수 있으며, 노화의 이펙터이기도 하다.이것을 하는 메커니즘은 림프관, 골수, 뇌와 같은 이질적인 조직의 자기 재생 능력을 제한하는 것이다.[10]

IMT2000 3GPP - INK4 표현규정

초기에는, 각각의 잉크4 가족 구성원이 구조적으로 중복되고 동등하게 강력하다고 생각되었다.나중에 발견되었지만, 마우스 개발 중에 잉크4 패밀리가 다르게 표현된다는 사실이 밝혀졌다.표현 패턴의 다양성은 INK4 유전자 계열이 세포 계통별 또는 조직별 기능을 가질 수 있음을 나타낸다.[11]증거에 따르면 Tummigenesis 초기 단계에서 INK4a/ARF 발현이 증가한다는 것을 알 수 있지만, 중심점 발현을 유도하는 암과 관련된 정확한 자극은 알려져 있지 않다.p15의 표현INK4b는 많은 정상 설치류 조직에서 p16INK4a와 상관관계가 없다.p15의 유도 및 억압그러나, 잉크4b는 RAS 활성화와 같은 몇 가지 신호 이벤트에 대응하여, 잉크4/ARF 표현도 유도한다.RAS 활성화는 ERK 매개 Ets1/2 활성화를 통해 잠재적으로 잉크4/ARF 표현력을 높여 p16INK4를 유도할 수 있다.INK4a/ARF/INK4b 표현에 대한 몇 가지 억제가 또한 확인되었다.T 박스 단백질과 폴리콤 그룹은 p16INK4a, p15INK4b, ARF를 억제하는 것으로 나타났다.[1]

참조

  1. ^ a b c d e f g h i j Kim WY, Sharpless NE (October 2006). "The regulation of INK4/ARF in cancer and aging". Cell. 127 (2): 265–75. doi:10.1016/j.cell.2006.10.003. PMID 17055429. S2CID 18280031.
  2. ^ Ortega S, Malumbres M, Barbacid M (March 2002). "Cyclin D-dependent kinases, INK4 inhibitors and cancer". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. 1602 (1): 73–87. doi:10.1016/S0304-419X(02)00037-9. PMID 11960696.
  3. ^ a b Cánepa ET, Scassa ME, Ceruti JM, Marazita MC, Carcagno AL, Sirkin PF, Ogara MF (July 2007). "INK4 proteins, a family of mammalian CDK inhibitors with novel biological functions". IUBMB Life. 59 (7): 419–26. doi:10.1080/15216540701488358. PMID 17654117. S2CID 9339088.
  4. ^ Roussel MF (September 1999). "The INK4 family of cell cycle inhibitors in cancer". Oncogene. 18 (38): 5311–7. doi:10.1038/sj.onc.1202998. PMID 10498883.
  5. ^ Sherr CJ (July 2000). "The Pezcoller lecture: cancer cell cycles revisited". Cancer Research. 60 (14): 3689–95. PMID 10919634.
  6. ^ Li J, Poi MJ, Tsai MD (June 2011). "Regulatory mechanisms of tumor suppressor P16(INK4A) and their relevance to cancer". Biochemistry. 50 (25): 5566–82. doi:10.1021/bi200642e. PMC 3127263. PMID 21619050.
  7. ^ Rayess H, Wang MB, Srivatsan ES (April 2012). "Cellular senescence and tumor suppressor gene p16". International Journal of Cancer. 130 (8): 1715–25. doi:10.1002/ijc.27316. PMC 3288293. PMID 22025288.
  8. ^ Fares J, Wolff L, Bies J (January 2011). Huret JL, Ohgami RS, Dal Cin P, Rivas JM, Dessen P (eds.). "CDKN2B (cyclin-dependent kinase inhibitor 2B (p15, inhibits CDK4))". Atlas of genetics and cytogenetics in oncology and haematology. Retrieved 2018-12-16.
  9. ^ Kovalev GI, Franklin DS, Coffield VM, Xiong Y, Su L (September 2001). "An important role of CDK inhibitor p18(INK4c) in modulating antigen receptor-mediated T cell proliferation". Journal of Immunology. 167 (6): 3285–92. doi:10.4049/jimmunol.167.6.3285. PMC 4435948. PMID 11544316.
  10. ^ Krishnamurthy J, Torrice C, Ramsey MR, Kovalev GI, Al-Regaiey K, Su L, Sharpless NE (November 2004). "Ink4a/Arf expression is a biomarker of aging". The Journal of Clinical Investigation. 114 (9): 1299–307. doi:10.1172/JCI22475. PMC 524230. PMID 15520862.
  11. ^ Cánepa ET, Scassa ME, Ceruti JM, Marazita MC, Carcagno AL, Sirkin PF, Ogara MF (July 2007). "INK4 proteins, a family of mammalian CDK inhibitors with novel biological functions". IUBMB Life. 59 (7): 419–26. doi:10.1080/15216540701488358. PMID 17654117. S2CID 9339088.