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콜라겐, III형, 알파 1

Collagen, type III, alpha 1
COL3A1
Protein COL3A1 PDB 2V53.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스COL3A1, EDS4A, 콜라겐 타입 III 알파 1, 콜라겐 타입 III 알파 1 체인, EDSVASC, PMGEDSV
외부 IDOMIM : 120180 MGI : 88453 Homolo Gene : 55433 GenCard : COL3A1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

1281

12825

앙상블

ENSG00000168542

ENSMUSG000026043

유니프로트

P02461

P08121

RefSeq(mRNA)

NM_000090
NM_001376916

NM_009930

RefSeq(단백질)

NP_000081

NP_034060

장소(UCSC)Chr 2: 188.97 ~189.01 MbChr 1: 45.35 ~45.39 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

Type III 콜라겐은 호모트리머 또는 3개의 동일한 펩타이드 사슬(단량체)로 구성된 단백질로, 각각 Type III 콜라겐의 알파 1 사슬이라고 불립니다.공식적으로, 단량체는 콜라겐 타입 III, 알파-1 사슬이라고 불리며, 인간의 경우 COL3A1 유전자에 의해 암호화된다.III형 콜라겐은 단백질이 길고 유연하지 않은 삼중 나선 영역을 가진 섬유질 콜라겐 중 하나입니다.[5]

단백질 구조 및 기능

III형 콜라겐은 프리프로콜라겐으로 [6]세포에 의해 합성된다.

신호 펩타이드는 프로콜라겐 분자를 생성하기 위해 분해된다.카르복시 말단에는 3개의 동일한 타입 III 프로콜라겐 사슬이 모여 있으며, 이황화 결합의 형성에 의해 구조가 안정화된다.각각의 개별 체인은 왼손 나선으로 접히고 세 개의 체인은 오른손 초나선, 즉 3중 나선으로 함께 감겨집니다.초나선을 조립하기 전에 각 단량체는 번역 중에 발생하는 여러 번역 후 변형을 받는다.우선 3중나선 영역 239의 145개의 프롤릴 잔기를 프롤릴-4-히드록실화효소에 의해 4-히드록시프롤린으로 하이드록실화한다.둘째, 리신잔기 중 일부는 히드록실화 또는 글리코실화되며, 히드록실리신잔기 및 히드록실리신잔기 중 일부는 리실산화효소에 의해 촉매되는 산화탈아미네이션 과정을 거친다.다른 변환 후 수정은 삼중 나선이 형성된 후에 발생합니다.분자의 양 끝의 큰 구상 도메인은 C- 및 아미노(N)-말단 단백질 분해 효소에 의해 제거되어 트로포콜라겐이라고 불리는 3중 나선형 III 콜라겐 단량체를 생성한다.또한, 특정 리신과 히드록시리신 잔기 사이에 가교 관계가 형성된다.조직의 세포외 공간에서 III형 콜라겐 모노머는 고분자 섬유로 모여 섬유로 집적되어 인장 강도를 필요로 하는 조직에 강한 지지 구조를 제공한다.

모든 섬유질 콜라겐의 특징인 삼중 나선 구조는 약 1000개의 아미노산 배열에서 매 세 번째 아미노산으로서 글리신이 존재하기 때문에 가능하다.오른손 초나선이 형성되면 각 단량체의 글리신 잔기는 초나선의 중심(세 단량체가 "접촉"하는 부분)에 위치한다.각각의 왼손 나선은 약 3.3개의 아미노산이 완전히 회전하는 것이 특징이다.글리신에 의해 유도되는 주기성은 약 20개의 아미노산 중 1바퀴를 완성하는 슈퍼나선을 생성한다.이 (Gly-X-Y)n 배열은 III형 콜라겐 분자에서 343회 반복된다.프롤린 또는 히드록시프롤린은 삼중나선 안정성을 제공하는 X 및 Y 위치에서 종종 발견된다.

III형 콜라겐은 많은 장기에 필수적인 구조적 구성 요소일 뿐만 아니라 I형 및 II형 콜라겐 섬유 직경의 중요한 조절제이기도 합니다.III형 콜라겐은 혈소판과의 결합을 통해 혈소판 응집을 촉진하여 혈액 응고에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

조직 분포

III형 콜라겐은 큰 혈관, 자궁, 장과 같은 중공 장기에서 주요 구조 성분으로 발견됩니다.그것은 또한 I형 콜라겐과 함께 많은 다른 조직에서도 발견됩니다.

진

COL3A1 유전자는 2q32.2의 염색체 2의 긴 팔(q)의 188974372와 189012745 사이에 위치한다.이 유전자는 51개의 엑손이 있으며 길이는 [7]약 40kbp이다.COL3A1 유전자는 다른 섬유질 콜라겐 유전자, 즉 COL5A2와 [7]꼬리 방향으로 배치되어 있습니다.

서로 다른 폴리아데닐화 부위를 사용하여 유전자로부터 두 개의 전사물이 생성된다.[8] 이 유전자에 대해 대체적으로 접합된 전사가 검출되었지만, 돌연변이의 결과입니다; 이러한 돌연변이는 종종 엑손의 배제 또는 암호 접합 부위의 사용을 야기합니다.[9][10][11] 그 결과 발생하는 단백질 결함으로 인해 심각한 희귀 질환인 혈관형 엘러스-단로스 증후군(vEDS)이 발생합니다.이러한 연구들은 또한 다중 엑손 [11][9]유전자의 RNA 스플라이싱 메커니즘에 대한 중요한 정보를 제공해 왔다.

임상적 의의

COL3A1 유전자의 돌연변이는 엘러스-단로스 증후군, 혈관형(vEDS, EDS 타입 IV, OMIM 130050이라고도 함)을 일으킨다.환자가 큰 동맥이나 다른 [12]중공 장기의 파열로 인해 갑자기 사망하는 경우가 많기 때문에 EDS의 가장 심각한 형태이다.

EDS의 명확한 징후가 없는 동맥류 환자들 중 몇 명도 COL3A1 [13][14][15]돌연변이를 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.

최근 COL3A1의 돌연변이는 심각한 뇌 이상을 가진 환자에서도 확인되었으며, 이는 III형 콜라겐이 배아 발생 [16][17][18][19]시 뇌의 정상적인 발달에 중요하다는 것을 시사한다.이 질환은 GRP56(OMIM 606854)의 돌연변이에 의해 발생하는 질환과 유사하다.III형 콜라겐은 수용체 GRP56에 대해 알려진 리간드입니다.

COL3A1 유전자의 첫 번째 단일 염기 돌연변이는 1989년 vEDS 환자에서 보고되었고 글리신 아미노산을 세린으로[20] 변화시켰다. 그 이후로, COL3A1 [21]유전자에 600개 이상의 다른 돌연변이가 특징지어졌다.이들 돌연변이 중 약 2/3는 단백질 [12]사슬의 3중 나선 영역에서 글리신 아미노산을 다른 아미노산으로 변화시킨다.다수의 RNA 스플라이싱 돌연변이도 확인되었다.[11][9]흥미롭게도, 이러한 돌연변이의 대부분은 엑손 건너뛰기로 이어지며, Gly-Xaa-Yaa 세쌍둥이가 프레임에 머무르고 조기 종료 코돈이 없는 짧은 폴리펩타이드를 생성한다.

COL3A1 돌연변이의 기능적 결과는 세포 배양 시스템에서 연구할 수 있다.환자로부터 피부의 작은 다발 생검을 얻어 타입 III [13]콜라겐을 발현하는 피부섬유아세포의 배양에 사용된다.이러한 세포에 의해 합성된 III형 콜라겐 단백질은 열 안정성을 위해 연구될 수 있다.즉, 콜라겐은 온도가 상승할 때 트립신 및 키모트립신이라고 불리는 단백질 분해 효소에 의해 단시간에 소화될 수 있다.안정된 삼중나선을 형성한 온전한 III형 콜라겐 분자는 그러한 처리를 약 41℃까지 견딜 수 있는 반면 글리신 치환을 유도하는 돌연변이를 가진 분자는 훨씬 낮은 온도에서 분해된다.

COL3A1 [22][23]돌연변이의 유형과 위치를 기준으로 임상적 심각도를 예측하는 것은 어렵다.또 다른 중요한 임상적 의미는 여러 [12][24]연구가 모자이즘에 대해 보고했다는 것이다.이는 부모 중 한 명이 일부에서 돌연변이를 옮기고 표현형적으로 건강해 보이지만 둘 이상의 영향을 받는 자손을 가지고 있는 상황을 말한다.이러한 상황에서는 유전적으로 정상적인 [25]부모보다 다른 영향을 받는 어린이의 위험이 더 높다.

타입 III 콜라겐은 또한 몇몇 다른 인간의 질병에서도 중요할 수 있다.III형 콜라겐의 증가는 간 및 신장 섬유증,[26][27][28][29][30][31] 전신 경화증과 같은 많은 섬유화 질환에서 발견된다.이것은 조직 생검을 받지 않고도 이러한 상태를 진단하는데 사용될 수 있는 혈청 바이오마커를 찾는 것으로 이어졌다.가장 널리 사용되는 바이오마커는 III형 프로콜라겐의 N-말단 프로펩타이드로 III형 [32]콜라겐의 생합성 중에 분해된다.

동물 모형

COL3A1 결함이 있는 4개의 다른 마우스 모델이 [33][34][35][36]보고되었습니다.상동재조합 기술을 이용한 뮤린 COL3A1 유전자의 불활성화는 호모 접합 돌연변이 생쥐의 수명을 단축시켰다.그 쥐들은 인간 vEDS 표현형을 모방한 주요 동맥의 파열로 일찍 죽었다.이 쥐들은 또한 뇌의 심각한 기형을 가지고 있었다.또 다른 연구는 COL3A1 유전자가 자연적으로 많이 결손된 쥐를 발견했다.이 쥐들은 흉부 대동맥 박리로 인해 갑자기 죽었다.세 번째 돌연변이 생쥐 유형은 Gly182Ser 돌연변이를 가진 형질전환 생쥐였다.이 쥐들은 심각한 피부 상처를 입었고, 인장 강도 감소의 형태로 혈관 취약성을 보였으며, 13-14주의 나이에 조기 사망했다.COL3A1 유전자가 결함이 있는 네 번째 마우스 모델은 인간 전신 경화증과 유사한 타이트한 피부 마우스(Tsk2/+)이다.

「 」를 참조해 주세요.

메모들

레퍼런스

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