p300-CBP 공동 활성화 제품군

p300-CBP coactivator family
E1A 결합 단백질 p300
EP300 3BIY.png
억제제 라이신-CoA(공간 채우기 모델, 탄소 = 흰색, 산소 = 빨간색, 질소 = 파란색, 인 = 오렌지색)와 복합된 EP300의 히스톤 아세틸전달효소 영역(레인보우 컬러, N-terminus = 파란색, C-terminus = 빨간색)의 결정학적 구조.[1]
식별자
기호EP300
Alt. 기호p300
엔씨비유전자2033
HGNC3373
오밈602700
PDB3비이의
RefSeqNM_001429
유니프로트Q09472
기타자료
EC 번호2.3.1.48
로커스22번 씨 Q13.2
CREB 결합 단백질(CBP)
식별자
기호크레브프
Alt. 기호CBP, RSTS
엔씨비유전자1387
HGNC2348
오밈600140
PDB3시
RefSeqNM_004380
유니프로트Q92793
기타자료
EC 번호2.3.1.48
로커스16번 씨 페이지 13.3

인간 내 p300-CBP 공동활성화자군은 두 개의 밀접하게 관련된 전사적 공동활성화 단백질(또는 공동활성화제)으로 구성된다.

  1. p300(EP300 또는 E1A 결합 단백질 p300이라고도 함)
  2. CBP(CREB 결합 단백질 또는 CREBBP라고도 함)

p300과 CBP는 모두 수많은 전사 인자와 상호작용하여 표적 유전자의 발현을 증가시키는 작용을 한다.[2][3]

단백질 구조

p300과 CBP는 유사한 구조를 가지고 있다.두 가지 모두 5개의 단백질 상호작용 영역, 즉 핵수용체 상호작용 영역(RID), KIX 영역(CREB 및 MYB 상호작용 영역), 시스테인/히스티딘 영역(TAZ1/CH1 및 TAZ2/CH3) 및 인터페론 반응결합 영역(IBIVD)을 포함한다.마지막 네 개의 도메인인 KIX, TAZ1, TAZ2 및 p300의 IBiD는 각각 두 개의 전이 도메인 9aa에 걸쳐 있는 시퀀스에 단단히 바인딩된다.전사 계수 p53의 TADs.[4]또한 p300과 CBP는 각각 단백질 또는 히스톤 아세틸전달효소(PAT/HAT) 도메인과 아세틸화 라이신을 결합하는 브로모도메인 및 PHD 핑거 모티브를 알 수 없는 기능으로 포함하고 있다.[5]보존된 도메인은 오랜 기간 동안 구조화되지 않은 링커에 의해 연결된다.

유전자 발현 조절

p300과 CBP는 세 가지 방법으로 유전자 발현을 증가시키는 것으로 생각된다.

  1. 유전자 촉진제에서의 염색질 구조를 그들의 내적 히스톤 아세틸전달효소(HAT) 활동을 통해 이완시킴으로써.[6]
  2. RNA 중합효소 II를 포함한 기저전사기계를 발기인에게 모집한다.
  3. 어댑터 분자 역할을 하는 것.[7]

p300은 전사 인자에 직접 결합하여 전사를 조절한다(해설 영상은 외부 참조 참조 참조).이 상호작용은 하나 이상의 p300 도메인, 즉 핵수용체 상호작용 영역(RID), CREB와 MYB 상호작용 영역(KIX), 시스틴/히스티딘 영역(TAZ1/CH1 및 TAZ2/CH3) 및 인터페론 응답 결합 도메인(IBIBD)에 의해 관리된다.마지막 네 개의 도메인인 KIX, TAZ1, TAZ2 및 p300의 IBiD는 각각 두 개의 전이 도메인 9aa에 걸쳐 있는 시퀀스에 단단히 바인딩된다.전사 계수 p53의 TADs.[8]

유전자 전사를 조절하는 엔한서 영역은 p300과 CBP로 묶여 있는 것으로 알려져 있으며, 이들 단백질의 치프섹은 엔핸서 예측에 이용되어 왔다.[9][10][11][12]

Heintzman과 동료들이[13] 수행한 연구는 DNase I 과민성 사이트와의 연관성에서 볼 수 있는 개방된 염색체 영역에서 p300 바인딩의 70%가 발생한다는 것을 보여주었다.또한, 그들은 대부분의 p300 바인딩(75%)이 전사 시작 사이트(TSS)에서 멀리 떨어져 발생하며 이러한 바인딩 사이트는 H3K4me1 농축에서 볼 수 있는 강화제와도 관련이 있다고 기술했다.그들은 또한 촉진제에서의 p300과 RNAPII 결합 사이에 약간의 상관관계를 발견했는데, 이는 촉진제와의 물리적 상호작용이나 촉진제 RNA에 의해 설명될 수 있다.

G단백질신호에서의 기능

p300과 CBP를 포함하는 프로세스의 예는 G단백질신호다.일부 G 단백질은 아데닐레이트 사이클라아제를 자극하여 cAMP. cAMP의 고도를 높인다. PKA는 4개의 서브유닛, 2개의 규제, 2개의 촉매로 구성되어 있다.cAMP를 규제 하위 유닛에 바인딩하면 촉매 하위 유닛이 해제된다.그런 다음 이러한 하위 단위는 전사인자와 상호작용하기 위해 핵으로 들어갈 수 있으며, 따라서 유전자 전사에 영향을 미친다.cAMP 대응 요소(또는 CRE)라고 불리는 DNA 염기서열과 상호작용하는 전사 계수 CREB는 KID 영역의 세린(Ser 133)에 인광 처리된다.이 수정은 PKA 매개이며, CBP 또는 p300의 KIX 영역과 CREB의 KID 영역의 상호작용을 촉진하고 글루코네제지스를 돕는 유전자를 포함한 CREB 표적 유전자의 전사를 강화한다.이 경로는 아드레날린이 세포 표면의 β-아드레날린 수용체를 활성화함으로써 시작될 수 있다.[14]

임상적 유의성

CBP에서의 돌연변이는, 그리고 그보다 적은 p300이 루빈스타인-타이비 증후군의 원인인데,[15] 이 증후군은 심한 정신지체가 특징이다.이러한 돌연변이로 인해 각 세포에서 유전자의 복사본 1개가 손실되어 CBP나 p300 단백질의 양이 절반으로 감소한다.어떤 돌연변이는 CBP나 p300 단백질의 매우 짧고 비기능적인 버전의 생산으로 이어지는 반면, 다른 돌연변이는 유전자의 한 복사본이 단백질을 전혀 만들지 못하게 한다.연구자들은 CBP나 p300 단백질의 감소가 어떻게 루빈스타인-타이비 증후군의 특정 특징으로 이어지는지는 모르지만, CBP나 p300 유전자의 1개 분실이 정상적인 발달을 방해하는 것은 분명하다.

CBP HAT 활동의 결함은 장기 기억 형성에 문제를 일으키는 것으로 보인다.[16]

CBP와 p300도 급성 골수성 백혈병과 관련된 복수의 희귀 염색체 번역에 관여하는 것으로 밝혀졌다.[7]예를 들어, 연구원들은 급성 골수성 백혈병(AML)이라고 불리는 혈액 세포 암에 걸린 여러 사람에게서 8번 염색체와 22번 염색체(p300 유전자가 포함된 부위)의 번역체를 발견했다.11번과 22번 염색체와 관련된 또 다른 번역이 암 치료를 받은 소수의 사람들에게서 발견되었다.이러한 염색체 변화는 다른 형태의 암에 대한 화학요법에 따른 AML의 발달과 관련이 있다.

p300 유전자의 돌연변이는 몇몇 다른 종류의 암에서 확인되었다.이러한 돌연변이는 체체로, 사람의 일생 동안 획득되어 특정 세포에만 존재한다는 것을 의미한다.p300 유전자의 체세포 돌연변이는 대장암과 직장암, 위암, 유방암, 췌장암 등 소수의 고형종양에서 발견되었다.연구에 따르면 p300의 돌연변이는 일부 전립선암의 발생에도 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 종양이 크기가 증가할지, 신체의 다른 부분으로 전이될지를 예측하는 데 도움이 될 수 있다.암세포에서 p300의 돌연변이는 그 유전자가 어떤 기능적 단백질을 생산하지 못하게 한다.p300이 없으면 세포가 성장과 분열을 효과적으로 억제할 수 없어 암종양이 형성될 수 있다.

마우스 모델

CBP나 p300 단백질이 완전히 부족한 생쥐는 초기 배아 단계에서 사망하기 때문에 CBP와 p300은 정상적인 배아 발달에 매우 중요하다.[17][18]또한 CBP와 p300 유전자(즉, CBP와 p300 모두에 대해 이질적 이질적임)가 1개 부족하여 CBP와 p300 양쪽의 정상량의 절반을 갖는 생쥐도 발생기에 일찍 죽는다.[17]이는 배아발달에 CBP와 p300 단백질의 총량이 매우 중요하다는 것을 나타낸다.데이터는 일부 세포 유형이 전체 유기체가 할 수 있는 것보다 더 잘 CBP나 p300의 상실을 견딜 수 있음을 시사한다.CBP와 p300 단백질이 부족한 마우스 B 세포나 T 세포는 정상적으로 발달하지만 CBP와 p300이 모두 부족한 B 또는 T 세포는 체내 발달에 실패한다.[2][19]데이터를 종합하면, 개별 세포 타입이 개발 또는 생존하기 위해 서로 다른 양의 CBP와 p300을 필요로 하고, 일부 세포 타입은 전체 유기체보다 CBP 또는 p300의 상실에 대해 더 내성이 있지만, 모든 세포 타입이 개발하기 위해 최소한 p300이나 CBP를 필요로 할 수 있는 것은 아닐지라도, 많은 세포 타입이 있는 것으로 보인다.

참조

  1. ^ PDB: 3BIY;Liu X, Wang L, Zhao K, Thompson PR, Hwang Y, Marmorstein R, Cole PA (Feb 2008). "The structural basis of protein acetylation by the p300/CBP transcriptional coactivator". Nature. 451 (7180): 846–50. Bibcode:2008Natur.451..846L. doi:10.1038/nature06546. PMID 18273021. S2CID 4426988.
  2. ^ a b Kasper LH, Fukuyama T, Biesen MA, Boussouar F, Tong C, de Pauw A, Murray PJ, van Deursen JM, Brindle PK (Feb 2006). "Conditional knockout mice reveal distinct functions for the global transcriptional coactivators CBP and p300 in T-cell development". Molecular and Cellular Biology. 26 (3): 789–809. doi:10.1128/MCB.26.3.789-809.2006. PMC 1347027. PMID 16428436.
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  4. ^ 9aa에 대한 예측TAD(산성과 친수성 트랜스액션 도메인 모두에 해당)는 ExPASy http://us.expasy.org/tools/ 2010-07-16 Wayback Machine 및 EMBnet Spain에서 온라인으로 제공됨: CS1 maint: 제목(링크)으로 보관된 복사본
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  6. ^ Jin Q, Yu LR, Wang L, Zhang Z, Kasper LH, Lee JE, Wang C, Brindle PK, Dent SY, Ge K (Jan 2011). "Distinct roles of GCN5/PCAF-mediated H3K9ac and CBP/p300-mediated H3K18/27ac in nuclear receptor transactivation". The EMBO Journal. 30 (2): 249–62. doi:10.1038/emboj.2010.318. PMC 3025463. PMID 21131905.
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  10. ^ Heintzman ND, Hon GC, Hawkins RD, Kheradpour P, Stark A, Harp LF, Ye Z, Lee LK, Stuart RK, Ching CW, Ching KA, Antosiewicz-Bourget JE, Liu H, Zhang X, Green RD, Lobanenkov VV, Stewart R, Thomson JA, Crawford GE, Kellis M, Ren B (May 2009). "Histone modifications at human enhancers reflect global cell-type-specific gene expression". Nature. 459 (7243): 108–12. Bibcode:2009Natur.459..108H. doi:10.1038/nature07829. PMC 2910248. PMID 19295514.
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외부 링크