혈관신생억제제

Angiogenesis inhibitor

혈관신생억제제는 새로운 혈관(혈관신생)의 성장을 억제하는 물질이다.혈관신생억제제 중 일부는 내인성이고 신체의 정상적인 통제 부분과 다른 것들은 제약약이나 식단을 통해 외부적으로 얻어진다.

혈관신생은 상처 치유와 다른 바람직한 과정의 중요한 부분이지만, 특정 유형의 혈관신생은 악성 종양의 성장과 관련이 있습니다.따라서 혈관신생 억제제는 가능한 암 치료를 위해 면밀히 연구되어 왔다.혈관신생 억제제는 한 때 많은 종류의 암에 적용할 수 있는 "실버 총알" 치료법으로서 잠재력이 있다고 생각되었지만,[1] 항혈관신생 치료법의 한계는 실제로 나타났다.그럼에도 불구하고 억제제는 암, 눈의 황반변성 및 [2][3]혈관의 증식과 관련된 다른 질병을 효과적으로 치료하기 위해 사용된다.

작용 메커니즘

종양이 새로운 혈관의 성장을 자극하면 '혈관신생 전환'을 거쳤다고 한다.이 혈관신생 스위치의 주요 자극은 산소 결핍으로 보이지만, 염증, 종양신생 돌연변이 및 기계적 스트레스와 같은 다른 자극도 영향을 미칠 수 있다.혈관신생 스위치는 혈관신생 인자의 종양 발현과 종양 [4]혈관화를 증가시킨다.특히 종양세포는 혈관신생 파라크린인자(안지게닌, 혈관내피성장인자(VEGF), 섬유아세포성장인자(FGF) 및 형질전환성장인자-β(TGF-β)를 포함한)를 방출한다.이것들은 내피세포의 증식, 이동 및 침입을 자극하여 인근 [5]혈관으로부터 새로운 혈관 구조가 싹트게 한다.인테그린과 같은 세포 접착 분자는 내피세포가 세포외 [4]기질에 부착 및 이동하는데 매우 중요하다.

VEGF 경로 억제

혈관신생을 억제하려면 항혈관신생인자 또는 항혈관신생인자의 생성을 감소시켜 수용체에 결합하지 못하게 하거나 그들의 행동을 차단하는 약물에 의한 치료가 필요하다.악성 종양의 약 60%가 고농도의 VEGF를 발현하기 때문에 VEGF 경로의 억제는 혈관신생 연구의 초점이 되었다.VEGF 경로를 억제하는 전략에는 VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체, 가용성 VEGFR/VEGFR 하이브리드 및 티로신 키나제 억제제가 [4][6]포함된다.오늘날 시장에서 가장 널리 사용되는 VEGF 경로 억제제는 베바시주맙이다.[citation needed]베바시주맵은 VEGF에 결합하고 VEGF [7]수용체에 결합하는 것을 억제한다.

내생적 규제

혈관신생은 내인성 자극제와 억제제의 활성에 의해 조절된다.체내에서 자연적으로 발견되는 내인성 억제제는 혈관 형성을 조절하는 일상적인 과정에 관여한다.내인성 억제제는 종종 세포외 기질 또는 기저막 단백질로부터 유도되며, 내피세포 형성 및 이동, 내피관 형태 형성 및 내피세포에서 발현되는 유전자의 하향 조절을 방해함으로써 기능한다.

종양이 성장하는 동안 혈관신생 자극제의 작용은 혈관신생 억제제의 통제를 넘어 조절되지 않거나 조절되지 않은 혈관 성장과 [8]형성을 가능하게 한다.내인성 억제제는 일부 외인성 [4][6]억제제보다 독성이 적고 약물 내성을 유발할 가능성이 낮기 때문에 암 치료의 매력적인 대상이다.그러나 내인성 억제제의 치료적 사용은 단점이 있다.동물 연구에서, 종양 성장을 막기 위해 높은 용량의 억제제가 필요했고, 내인성 억제제의 사용은 [8]장기화될 가능성이 높다.

억제제 메커니즘
가용성 VEGFR-1 및 NRP-1 VEGF-B 및 PIGF의 유인[9] 수용체
앤지오포이에틴2 앤지오포이에틴1의 길항제
TSP-1 및 TSP-2 세포이동, 세포증식, 세포접착 및 내피세포의 생존을 저해하는
앤지오스타틴 및 관련 분자 세포 증식을 억제하고 내피세포의 아포토시스를 유도하다
엔도스타틴 세포이동, 세포증식 및 내피세포의 생존을 저해하는
바소스타틴, 칼레티쿨린 내피 세포의 증식을 억제하다
혈소판인자-4 bFGF와 VEGF의 결합을 억제하다
TIMP 및 CDAI 내피 세포의 이동을 억제하다
Meth-1 및 Meth-2
IFN-α, -β 및 -γ, CXCL10, IL-4, -12 및 -18 내피세포의 세포 이동을 억제하고 bFGF를 하향 조절하다
프로트롬빈(크링글 도메인-2), 안티트롬빈III 단편 내피 세포의 증식을 억제하다
프로락틴 VEGF
베지 내피세포의 세포 증식에 영향을 미치는
SPARC VEGF의 결합과 활성을 억제하다
오스테오폰틴 인테그린 시그널링을 억제하다
마스핀 단백질 분해 효소를 억제하다
칸스타틴(COL4A2의 단편) 내피세포 이동을 억제하고 아포토시스를[10] 유도하다
증식에린관련단백질 만노오스6-인산결합 리소좀단백질[11]

최근 암환자의 종양부위로 항혈관신생인자를 전달하는 방법은 엔도스타틴이나 IP10 케모카인 등의 항혈관신생인자를 위한 유전자를 첨가하고 유해한 독성을 제거함으로써 클로스트리디움, 비피도박테리아, 살모넬라 등의 고형종양을 생체내 군집할 수 있는 유전자 조작 박테리아를 사용한다.표적은 또한 박테리아 외부에 추가될 수 있어 박테리아가 몸 안에 있는 올바른 장기로 보내질 수 있다.그리고 나서 이 박테리아는 환자에게 주입될 수 있고, 그들은 종양 부위에 위치하게 될 것입니다. 종양 부위에서 원하는 약물을 지속적으로 공급하여 산소에 접근할 수 없게 하고, 궁극적으로 [12]암세포를 굶주리게 할 것입니다.이 방법은 쥐 모델에서 시험관내 및 생체내 모두에서 효과가 있는 것으로 나타났으며,[13] 매우 유망한 결과를 가져왔다.향후, [citation needed]이 방법은 인간의 다양한 종류의 암 치료에 보편화될 것으로 기대된다.

외인성 규제

다이어트

인간 식단의 일부 일반적인 구성 요소는 또한 가벼운 혈관신생 억제제로 작용하며, 따라서 혈관신생 억제를 통한 전이 방지인 혈관확대를 위해 제안되어 왔다.특히 다음과 같은 식품은 유의한 억제제를 포함하고 있으며, 이와 다른 이점을 위해 건강한 식단의 일부로 제안되어 왔다.

약품

이 분야의 연구 개발은 주로 더 나은 암 치료법을 찾고자 하는 열망에 의해 추진되어 왔다.종양은 혈관신생이 없으면 2mm 이상 자랄 수 없습니다.혈관의 성장을 막음으로써, 과학자들은 종양이 스스로 영양을 공급하여 전이될 수 있는 수단을 줄이기를 희망하고 있다.

항암제로서의 사용 외에 지방조직의 혈관이 완전히 성숙하지 않아 혈관신생억제제에 [29]의해 파괴되기 때문에 혈관신생억제제의 항비만제로서의 사용이 검토되고 있다.혈관신생억제제는 또한 황반변성의 습식 형태의 치료제로도 사용된다.억제제는 VEGF를 차단함으로써 [30]망막의 비정상적인 혈관을 퇴행시키고 눈의 유리액에 직접 주입했을 때 시력을 향상시킬 수 있다.

개요

억제제 메커니즘
베바시주맙(아바스틴) VEGF
이트라코나졸 VEGFR 인산화, 글리코실화, mTOR 시그널링, 내피세포 증식, 세포 이동, 내강 형성 및 종양 관련 혈관신생을 [31][32][33]억제합니다.
카르복시아미도트리아졸 세포 증식과 내피 세포의 이동을 억제하다
TNP-470(후마길린 유사체)
CM101 면역 체계를 활성화하다
IFN-α 혈관신생 자극제를 다운 조절하여 내피세포의 세포 이동을 억제하다
IL-12 혈관 형성 억제제 형성을 촉진하다
혈소판인자-4 혈관 신생 자극제의 결합을 억제하다
수라민
SU5416
트롬보스폰딘
VEGFR 길항제
혈관정전 스테로이드+헤파린 기저막 열화를 억제하다
연골유래혈관신생억제인자
매트릭스메탈로프로테이나아제억제제
앤지오스타틴 세포 증식을 억제하고 내피세포의 아포토시스를 유도하다
엔도스타틴 세포이동, 세포증식 및 내피세포의 생존을 저해하는
2-메톡시에스트라디올 세포 증식과 세포 이동을 억제하고 내피세포의 아포토시스를 유도하는
테코갈란 내피 세포의 증식을 억제하다
테트라티오몰리브덴산염 혈관 성장을 억제하는 구리 킬레이트화
탈리도마이드 내피 세포의 증식을 억제하다
트롬보스폰딘 세포이동, 세포증식, 세포접착 및 내피세포의 생존을 저해하는
프로락틴 VEGF
αβ억제제V3 내피 세포의 아포토시스를 유발하다
라이노마이드 내피 세포의 이동을 억제하다
라무시루마브 VEGFR2[34] 억제
타스키니모드 알 수 없는[35]
래니비즈마브 VEGF[36]
Sorafenib(Nexavar) 키나아제를 억제하다
sunitinib(수액)
pazopanib(유전자)
everolimus (애피니터)
혈관신생 억제제의 작용 메커니즘.베바시주맙은 VEGF 수용체와 결합하고 활성화하는 능력을 억제하는 VEGF에 결합한다.수니티닙과 소라페닙은 VEGF 수용체를 억제한다.Sorafenib는 또한 다운스트림으로 작용합니다.

베바시주맙

VEGFR과 내피세포의 다른 VEGF 수용체에 결합함으로써, VEGF는 세포 생존 촉진, 아포토시스 방지, 세포 골격 리모델링과 같은 여러 세포 반응을 촉발할 수 있으며, 이 모든 것은 혈관 형성을 촉진합니다.베바시주맙(브랜드명 아바스틴)은 VEGF를 혈액에 가두어 수용체에 대한 VEGF의 결합을 낮춥니다.이는 혈관신생 경로의 활성화를 감소시켜 [8]종양에서 새로운 혈관 형성을 억제한다.

2004년 일련의 임상 실험 후, Avastin은 FDA에 의해 승인되어 상업적으로 이용 가능한 최초의 혈관 형성 방지 약이 되었다.유방암 치료를 위한 Avastin의 FDA 승인은 이후 [37]2011년 11월 18일에 취소되었다.

탈리도마이드

항혈관신생 약물의 치료 잠재력에도 불구하고, 그것들은 부적절하게 사용될 때 해로울 수 있다.탈리도마이드는 그러한 항혈관신생제 중 하나이다.탈리도마이드는 메스꺼움을 치료하기 위해 임산부들에게 투여되었다.그러나 임신부가 항혈관신생제를 복용하면 발육 중인 태아가 혈관을 제대로 형성하지 못해 태아의 팔다리와 순환계가 제대로 발달하지 못하게 된다.1950년대 후반과 1960년대 초반에 수천 명의 아이들이 탈리도마이드 [38]사용의 결과로 기형, 특히 포코멜리아를 가지고 태어났다.

칸나비노이드류

Cancer Research 2004년 8월 15일자에 발표된 연구에 따르면 마리화나의 유효성분인 카나비노이드는 혈관내피성장인자(VEGF)의 생성에 필요한 유전자 발현을 억제함으로써 생쥐의 피부 밑에 이식된 교종(뇌종양)으로 혈관 발달을 제한한다.를 참조해 주세요.[39]

약물의 일반적인 부작용

출혈

출혈은 관리하기 가장 어려운 부작용 중 하나이며, 이 합병증은 약의 효과에 어느 정도 내재되어 있다.베바시주맙은 출혈 [citation needed]합병증을 일으킬 가능성이 가장 높은 약으로 밝혀졌다.항VEGF제에 의해 유발되는 출혈의 메커니즘은 복잡하고 아직 완전히 이해되지 않았지만, 가장 일반적으로 받아들여지는 가설은 VEGF가 성인 혈관 구조에서 내피 세포의 생존과 무결성을 촉진하고 그 억제가 손상된 내피 세포의 [40]재생 능력을 감소시킬 수 있다는 것이다.

혈압 상승

ML Maitland가 수행한 연구에서 VEGF 경로 [41][non-primary source needed]억제제인 Sorafenib를 사용한 첫 치료 후 24시간 동안 평균 혈압이 8.2mm Hg 수축기, 6.5mm 확장기 상승한 것으로 보고되었다.

덜 흔한 부작용

이 약들은 혈관과 혈관의 일부에 작용하기 때문에 이러한 과정에 영향을 미치는 부작용을 갖는 경향이 있다.출혈과 고혈압에 관한 문제 외에도, 이러한 약물의 덜 흔한 부작용은 건조하고 가려운 피부, 손발 증후군, 때때로 손바닥과 발바닥에 물집이 잡히는 손발 증후군, 설사, 피로, 그리고 저혈액 수치 등이다.혈관신생억제제는 상처치유를 방해하고 상처가 다시 열리거나 출혈을 일으킬 수도 있다.드물게 장에 천공([40]구멍)이 생길 수 있다.

「 」를 참조해 주세요.

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추가 정보

외부 링크