형질전환단백질RhoA

Transforming protein RhoA
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로아
Protein RHOA PDB 1a2b.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스RHOA, ARH12, ARHA, RHO12, RHOH12, RHOH12, RAS 호몰로그 패밀리 A, EDFAOB
외부 IDOMIM : 165390 MGI : 1096342 HomoloGene : 68986 GenCard : RHOA
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

387

11848

앙상블

ENSG000067560

ENSMUSG00000007815

유니프로트

P61586

Q9QUI0

RefSeq(mRNA)

NM_016802
NM_001313961
NM_001313962

RefSeq(단백질)

NP_001300890
NP_001300891
NP_058082

장소(UCSC)Chr 3: 49.36 ~49.41 MbChr 9: 108.18 ~108.22 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

Ras 호몰로그 패밀리 A(RhoA)로도 알려진 변형 단백질 RhoA는 인간에서 RHOA [5]유전자에 의해 암호화되는 GTPase의 Rho 패밀리의 작은 GTPase 단백질이다.RhoA 활성의 효과는 잘 알려져 있지 않지만, 주로 액틴 응력 섬유 형성 및 액토미오신 수축성인 세포골격 조절과 관련이 있다.그것은 여러 이펙터에 작용한다.그 중 ROCK1(Rho-associated, 단백질인산화효소1을 포함한 코일코일) 및 DIAP1(Diaphanous Homologue1, a.k.a.hDia1, 마우스에서는 mDia1에 대한 상동성, 드로소필라에서 발한성)이 가장 잘 기술되어 있다.RhoA와 다른 Rho GTPases는 Ras 슈퍼 패밀리로 알려진 관련 단백질의 더 큰 패밀리의 일부이며, 이는 세포 분열의 조절과 타이밍에 관여하는 단백질 패밀리이다.RhoA는 가장 오래된 Rho GTPases 중 하나이며, 15억 년 이후 게놈에 상동체가 존재한다.그 결과, RhoA는 진화 과정에서 나타난 많은 세포 과정에 어떻게든 관여하고 있다.특히 RhoA는 세포골격 역학, 전사, 세포 주기 진행 및 세포 변형과 같은 다른 기능에서 중요한 조절 인자로 간주된다.

구조.

RhoA를 코드하는 특정 유전자인 RHOA는 3번 염색체에 위치하며 4개의 [6]엑손으로 구성되어 있으며, 아테롬혈전성 뇌졸중의 가능한 위험 인자로도 연결되어 있다.

다른 GTPase와 마찬가지로 RhoA는 GTPase 도메인의 프라이머리 시퀀스에 Rho 삽입을 나타냅니다.또한 RhoA에는 추가 나선 서브도메인이 있는 4개의 삽입 또는 삭제 부위가 포함된다. 이러한 부위는 Rho 패밀리의 많은 GTPases의 특징이다.가장 중요한 것은 RhoA에는 2개의 스위치 영역(스위치 I 및 스위치 II)이 포함되어 있으며, 그 구성 상태는 단백질의 활성화 또는 비활성화에 따라 변경됩니다.이 두 스위치 모두 RhoA 코일의 특정 영역에 대응하며 수소 결합을 통해 균일하게 안정화됩니다.스위치 도메인의 설정은 GDP 또는 GTP의 RhoA에 대한 바인딩에 따라 변경됩니다.결합된 뉴클레오티드의 특성과 그에 따른 Switch 도메인의 입체구조 수정은 RhoA가 파트너 단백질과 결합하는지 여부를 결정한다(아래 참조).

Rho 패밀리의 1차 단백질 배열은 대부분 동일하며, N 말단에는 GTP 결합 및 가수분해를 코드하는 단백질이 대부분 포함되어 있다.RhoA의 C-말단은 프리닐화를 통해 변형되어 세포 성장과 세포골격 구성에 필수적인 GTPase를 막에 고정시킨다.GTP 가수분해의 안정화 및 조절에 관여하는 핵심 아미노산은 RhoA에서 Gli14, Thr19, Pe30 및 Gln63으로 보존된다.

RhoA 단백질의 정확한 국소화는 C 말단에 크게 의존하며, 프리닐화 동안 프리닐기의 고정은 효소의 안정성, 억제 및 합성과 증식에 필수적이다.RhoA는 다른 하류 [7]이펙터와의 상호작용을 방지하면서 막에서 단백질을 제거하는 해리 억제제(RhoGDI)에 의해 격리된다.

활성화 메커니즘

RhoA는 비활성 GDP 결합 및 활성 GTP 결합 배좌 상태를 모두 획득한다. 이러한 상태는 GDP에서 GTP로의 교환(구아닌 뉴클레오티드 교환 인자와 GTPase 활성화 인자를 통해 동시에 수행됨)을 통해 활성 상태와 비활성 상태 사이를 번갈아 이동한다.RhoA는 주로 인산화를 통해 구아닌 뉴클레오티드 교환인자(GEFs)에 의해 활성화된다. 중복 인산화 네트워크의 큰 네트워크 때문에 다수의 GEF가 특정 신호 경로를 가능하게 하기 위해 사용된다.이러한 구조적 배열은 GTP의 [8]가수분해를 안정화하고 신호화하기 위해 효과인자 및 구아닌 인자와 상호작용할 수 있는 상호작용 부위를 제공한다.RhoA 및 관련 GEF의 활성화 수준은 RhoA 및 GEF 풀다운 분석을 사용하여 각각 RhoA 및 돌연변이 RhoA G17A 비즈를 사용하여 측정됩니다.

세포 프로세스 참여

RhoA는 주로 이러한 활동에 관여한다: 액틴 조직, 미오신 수축성, 세포 주기 유지, 세포 형태학적 분극, 세포 발달 및 전사 제어.

액틴 조직

RhoA는 액틴 중합, 액토미오신 수축성, 세포 접착 및 미세관 역학을 통해 세포 모양, 극성 및 이동 조절에 널리 사용된다.또한, RhoA는 국소 접착 메커니즘에서 발견되는 부착 및 분리 과정과 유사하게 주로 이동 세포의 후방(요충)에서 분리를 촉진하는 역할을 하는 것으로 여겨진다.RhoA를 통해 조절되는 신호 전달 경로는 혈장막 수용체를 국소 접착 형성 및 관련 액틴 스트레스 섬유의 후속 활성화와 연결시킨다.RhoA는 디아파누스 관련 포르민의 활성화를 통해 액틴 중합체를 직접 자극하여 구조적으로 액틴 단량체를 필라멘트로 변화시킨다.ROCK 키나아제들은 세포 이동 및 분리를 돕기 위해 미오신 및 다른 액틴 결합 단백질을 조절하는 데 관여하는 액토미오신 기반 수축성을 유도하고 TAU 및 MAP2를 인산화한다.ROCK과 DIA의 공동 작용은 세포 극성 조절과 미세관 구성에 필수적이다.RhoA는 또한 상피 이동에 필요한 세포외 기질의 무결성과 대응하는 세포-세포 접착의 손실(주로 아데렌과 단단한 접합)을 조절한다.RhoA는 또한 방광 [10]운동을 조정하기 위한 액틴 중합으로 인해 표피 구조에서 조직의 극성을 확립하는 데 기인합니다; 액틴 필라멘트 내의 움직임은 소포 직선 운동과 함께 움직이는 거미줄을 형성합니다.그 결과 극성 유전자에 존재하는 돌연변이는 RhoA가 조직의 극성과 세포 내 이동에 매우 중요하다는 것을 나타낸다.

세포발달

RhoA는 세포 발달을 수반하는 과정에 필요하며, 그 중 일부는 성장, 등쪽 폐쇄, 뼈 형성 및 근생성을 포함한다.RhoA 기능의 상실은 종종 위배 및 세포 이동 불능에 기인한다.또한 RhoA는 줄기세포 투입과 분화의 전체적인 기계적 매개 과정 내에서 중간 스위치로 기능하는 것으로 나타났다.예를 들어, 인간 간엽 줄기세포와 지방세포 또는 골세포로의 분화는 세포 형태, 신호 전달 및 세포 골격 건전성에 대한 RhoA의 영향의 직접적인 결과이다.세포 모양은 RhoA 활성과 다운스트림 이펙터 ROCK 활성의 주요 기계적 신호로 작용하여 줄기세포 투입과 [11]세포골격 유지관리를 제어합니다.종양 진행과 동일성을 제어하는 변형 성장인자(TGF) 매개 경로도 RhoA 의존 메커니즘으로 자주 언급된다.종양억제성장인자인 TGF-β1은 종양유전에서의 성장, 분화 및 상피변형을 조절하는 것으로 알려져 있다.TGF-β1은 성장을 차단하는 대신 하류 목표물인 p160을 차단하면서 상피 세포에서 RhoA를 직접 활성화한다. 그 결과 활성화된 RhoA 의존 경로는 스트레스 섬유 형성과 후속 간엽성 [12]특성을 유도한다.

문자 변환 제어

활성화된 RhoA는 또한 다양한 세포 인자를 통해 다른 신호 전달 경로에 대한 전사 제어를 조절하는 데 참여합니다.RhoA 단백질은 활성화되었을 때 삼원 복합 인자에 의존하지 않고 전사를 증강하는 동시에 후속 세포 외 신호 활성을 조절한다.또한 RhoA는 혈청 및 3원 [13]인자를 생성하는 3원 복합체 형성의 핵심 성분인 c-fos 프로모터의 전사를 조절하는 것 외에 혈청-, LPA- 및 AIF4 유도 신호 경로를 매개하는 것으로 나타났다.RhoA 시그널링 및 액틴 중합 변조도 전사 Sox9의 활성을 제어함으로써 Sox9의 발현을 조절한다.Sox9의 발현 및 전사 활성은 RhoA 활성의 손실과 직접 관련이 있으며, RhoA가 특정 단백질 [14]발현의 전사 제어에 어떻게 참여하는지를 보여준다.

셀 사이클 유지 보수

RhoA와 Rho 패밀리의 다른 몇몇 구성원들은 세포골격과 세포분열을 조절하는 역할을 하는 것으로 확인된다.RhoA는 주로 사이클린 D1과 사이클린 의존성 키나제 억제제(p21 및 p27) 발현 조절을 통해 G1 세포 주기 진행에 중추적인 역할을 한다.이러한 조절 경로는 단백질 키나제를 활성화하고, 이는 이후 전사 인자 활성을 조절한다.RhoA는 이펙터 Rho 관련 키나제를 사용하여 p27 레벨을 조절하는 동안 p53의존성 전사 메커니즘을 통해 정상 및 변환된 세포주에서의 p21 레벨을 특이적으로 억제한다.사이토키네시스는 악토미오신 기반 수축에 의해 정의된다.RhoA의존성 디아파누스 관련 포름(DRF)은 마이오신 수축환 부위에서 액틴 필라멘트를 가진 미세튜브를 배위시킴으로써 국소 액틴 중합작용을 촉진하면서 사이토키네시스 중의 파쇄 도랑에 국소적으로 위치시킨다.이펙터 결합의 차이는 RhoA를 다른 관련 Ras 호몰로그 GTPases에서 구별한다.인테그린은 세포외 매트릭스 조성 및 기타 관련 인자에 따라 RhoA 활성을 조절할 수 있다.마찬가지로, PKN2 키나제 활성에 대한 RhoA의 자극은 꼭대기 접합 형성 및 [7]분해를 통해 세포 간 유착을 조절한다.RhoA는 액틴-미오신 수축성과 응력 섬유 형성에 대한 독특한 기여로 가장 쉽게 인식되지만, 새로운 연구 결과 또한 RhoA가 막 러플링, 층상 형성 및 막 블리딩의 매개에 있어 핵심적인 요인으로 확인되었다.이 활동의 대부분은 이동 중에 유방암의 [15]막 돌출과 연계하여 세포의 앞쪽 가장자리에서 발생한다.

RhoA 경로

분자는 NgR1, LINGO1, p75, TROY 및 RhoA를 자극하는 기타 알려지지 않은 수용체(예를 들어 CSPGs)와 같은 다양한 수용체에 작용한다.RhoA는 LIM 키나제를 자극하는 ROCK(RhoA 키나제)를 활성화하여 코필린을 억제하여 세포의 [5]액틴 세포 골격을 효과적으로 재구성합니다.뉴런의 경우, 이 경로의 활성화는 성장 원추 붕괴를 초래하고, 따라서 신경 경로와 축삭의 성장과 복구를 억제한다.다양한 성분에 의한 이 경로의 억제는 일반적으로 어느 정도 개선된 재골수화를 [16][17][18][19]초래한다.전역허혈 후 고압산소(최소 3ATA)는 노고단백질(Reticulon 4)과 그 수용체 [20]Ng-R의 서브유닛 외에 RhoA의 발현을 부분적으로 억제하는 것으로 보인다.MEMO1-RhoA-DIAPH1 신호 경로는 세포 피질에서 미세관의 ERBB2 의존적 안정화에 중요한 역할을 한다.최근의 연구는 RhoA-Rho 키나제 시그널링이 트롬빈 유도 뇌 손상을 [21]매개한다는 것을 보여준다.

p75NTR은 액틴 어셈블리의 조절제 역할을 합니다.Ras homolog 패밀리 A(RhoA)는 액틴 세포 골격을 경직시켜 성장 원뿔 이동성을 제한하고 신경계의 신경 신장을 억제한다.리간드 결합이 없는 p75NTR은 RhoA를 활성화하고 액틴 어셈블리를 제한하지만 신경트로핀은 p75에 결합한다.NTR은 RhoA를 비활성화하고 액틴 조립을 [22]촉진할 수 있다.p75NTR은 Rho GDP 해리 억제제(RhoGDI)와 관련지어지며, RhoGDI는 RhoA와 관련지어진다.Nogo와의 상호작용은 p75 사이의 연관성을 강화할 수 있다.NTR 및 RhoGDI. p75에 대한 신경트로핀 결합NTR은 RhoGDI와 p75NTR의 결합을 억제하여 RhoA 방출을 억제하고 성장원추신장(RhoA 액틴 억제 억제)[23]을 촉진한다.

상호 작용

RHOA는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

임상적 의의

암

RhoA의 과잉발현이 많은 악성종양에서 발견된다는 점을 감안할 때, RhoA 활성은 암 신호 전달에 유의하게 관여하기 때문에 여러 암 애플리케이션 내에서 연관되어 왔다.혈청반응인자(SRF)는 전립선암세포의 안드로겐 수용체를 매개하는 것으로 알려져 있는데, 여기에는 양성에서 악성 전립선을 구별하는 역할과 공격적인 질병을 식별하는 역할도 포함된다.RhoA는 이러한 SRF 유전자의 안드로겐 반응을 매개한다. 그 결과, RhoA와의 간섭은 SRF 유전자의 안드로겐 조절을 막는 것으로 나타났다.응용에서 RhoA 발현은 양성 전립선 세포에 비해 악성 전립선암 세포에서 현저하게 높으며, RhoA 발현 증가는 치사율 상승과 공격적인 증식과 관련이 있다.한편, RhoA는 안드로겐 조절 세포의 생존성을 저하시키고 전립선암 세포의 [62]이동을 방해했다.

또한 RhoA는 위암세포에서 과활성화되어 있는 것으로 밝혀졌다. 그 결과, RhoA 활성의 억제는 RhoA-맘말리안 간극 1 [63]경로의 하향 조절을 통해 위암세포의 증식 표현형을 부분적으로 역전시켰다.독소르비신은 화학요법 치료에도 사용되고 있는 매우 유망한 항암제로 자주 언급되어 왔지만, 거의 모든 화학요법과 마찬가지로 약물 내성의 문제가 남아 있다.이 내성을 최소화하거나 지연시키는 것은 종양을 근절하는 데 필요한 용량으로 약물 독성을 감소시킬 것이다.후속 RhoA 발현 감소는 또한 독소르비신에 대한 감수성 증가 및 특정 세포에서 독소르비신 저항성의 완전한 복귀와 관련이 있으며, 이는 일관된 항암 활성 지표로서의 RhoA의 탄력성을 보여준다.RhoA는 종양 억제 활동을 촉진할 뿐만 아니라 암 기능과 관련된 약물의 효능에 내재적인 영향을 미치며 향후 [64]연구에서 유전자 치료 프로토콜에 적용될 수 있다.

RhoA의 단백질 발현은 고환 종양 조직에서 비종양 조직보다 유의미하게 높은 것으로 확인되었으며, RhoA, ROCK-I, ROCK-II, Rac1, Cdc42의 단백질 발현은 낮은 단계보다 높은 단계의 종양에서 더 높았으며, 동시에 더 큰 림프 전이 및 상부 요로암 침윤을 동반하였다.RhoA와 RhoC 단백질 모두 유방암의 침습적 행동을 촉진하는 것과 관련이 있는 Rho GTPases의 중요한 부분을 구성하지만, 이러한 개별 구성원에게 특정 기능을 부여하는 것은 어려웠다.RhoA 또는 RhoC 발현을 결여한 침습성 유방암 세포(SUM-159 세포)를 생성하기 위해 안정적인 레트로바이러스 RNA 간섭 접근법을 사용했다.이러한 세포의 분석을 통해 RhoA가 침입을 방해하고 RhoC가 침입을 자극한다는 것을 추론할 수 있었다.뜻밖에도 이 분석에서는 RhoA와 RhoC의 발현과 활성화 수준에서의 보상 관계와 RhoA와 Rac1 활성화 간의 상호 관계도 밝혀졌다.골수세포가 제대로 작동하지 못하게 하는 줄기세포 질환인 만성 골수성 백혈병(CML)이 액틴 중합과 연관이 있다.RhoA와 같은 시그널링 단백질은 액틴의 중합을 조절합니다.정상 중성세포와 영향을 받는 중성세포 사이에 나타나는 단백질의 차이로 인해 RhoA가 핵심 요소가 되었다. 또한 추가 실험에서는 RhoA 억제 경로가 CML 세포의 전반적인 성장을 방해한다는 것이 확인되었다.그 결과, RhoA는 [65]CML을 치료하기 위한 유전자 치료 기술에서 치료 대상으로서 상당한 잠재력을 가지고 있으므로, 암세포 표현형의 증식에 있어서 RhoA의 역할은 표적 암 치료 및 의약품 개발에 적용할 수 있는 핵심 응용 분야이다.

약제 응용 프로그램

2012년 6월, 신시내티 아동 병원의 연구자들에 의해 "로신"이라는 이름의 신약 후보가 합성되었는데, 이것은 암의 증식을 억제하고 신경 세포 재생을 촉진하기 위한 완전한 의도로 만들어진 약물이다.이 억제제는 암과 관련된 세포 성장을 방지하기 위해 특히 Rho GTPases를 목표로 한다.유방암 세포에 대해 시험했을 때, Rhosin은 용량 의존적인 방식으로 성장과 유방구의 성장을 억제했고, RhoA의 표적으로 기능하면서 동시에 정상 세포 과정과 정상 유방 세포의 무결성을 유지했다.이러한 유망한 결과는 RhoA [66]표적을 통한 유방암 증식을 예방하는 Rhosin의 일반적인 효과를 나타낸다.

천식 및 당뇨병 약물의 가능한 표적

RhoA의 생리 기능은 천식과 당뇨병 모두에서 증상으로 나타나는 세포의 수축 및 이동과 관련이 있다(즉, 공기 흐름 제한과 과민반응, 둔감성 등).천식의 RhoA와 Rho-kinase의 병태 생리학적 중복으로 인해, RhoA와 Rho-kinase 모두 [67]천식의 대체 치료법을 개발하기 위한 약리학적 연구에 유망한 새로운 표적 분자가 되었다.RhoA 및 Rho 키나제 메커니즘은 1형과 2형 당뇨병 동물에서 표적의 상향 조절 발현으로 인해 당뇨병과 관련이 있다.이 경로의 억제는 당뇨병 합병증의 병리학적 변화를 방지하고 개선하여 RhoA 경로가 당뇨병[68] 치료의 치료적 개발을 위한 유망한 목표임을 나타낸다.

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