링고1

LINGO1
링고1
Protein LINGO1 PDB 2id5.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스LINGO1, LERN1, LRN6A, UNQ201, 류신 리치 리피트 및 1, MRT64를 포함하는 Ig 도메인
외부 IDOMIM: 609791 MGI: 1915522 HomoloGene: 41891 GeneCard: LINGO1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

84894

235402

앙상블

ENSG00000169783

ENSMUSG000049556

유니프로트

Q96FE5

Q9D1T0

RefSeq(mRNA)
RefSeq(단백질)
장소(UCSC)Chr 15: 77.61 ~77.82 MbChr 9: 56.53 ~56.7 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

류신 리치 리피트 및 면역글로빈 유사 도메인 함유 단백질[5] 1은 [6][7]LINGO-1 유전자에 의해 인체 내에서 코드되는 단백질이다.그것은 중추신경계의 생물학에서 중요한[8] 역할을 하는 것으로 알려진 류신이 풍부한 반복 단백질군에 속합니다.LINGO-1은 레티큘론 4 수용체로 알려진 노고(neurite outgrowth inhibiter) 수용체의 기능 성분이다.

BIIB033과[9] 같은 LINGO-1 길항제들은 [10]단백질에 의해 야기된 신경 손상 후 생존을 유의하게 개선하고 조절할 수 있다고 제안되었다.

구조.

인간 링고-1 단백질의 아미노산 배열.다른 도메인은 화학적 특성에 따라 신호를 보내며 아미노산을 식별한다.

인간 링고-1은 아미노산 614개로 이루어진 단일 패스 타입 1의 막 통과 단백질이다.LRR(류신이 풍부한 반복) 도메인, Ig(면역글로불린 유사) 도메인, 줄기 도메인, 막간 통과 영역 및 짧은 세포질 꼬리에 이어 34개의 신호 시퀀스를 포함한다.트랜스막 단백질로서, 그것은 대부분 세포막에서 [11]발견될 수 있다.

LINGO-1 구조는 류신이 풍부한 반복 Ig 복합 접힘 덕분에 결정 형태와 용액 모두에서 매우 안정적인 것으로 나타났습니다.테트라머는 세포막으로 들어가는 표면적이 매우 크기 때문에 NgR, p75,[citation needed] TROY 복합체와의 상호작용을 촉진하는 효율적이고 안정적인 결합 플랫폼 역할을 할 수 있을 것으로 생각된다.

세포외 도메인

세포외 도메인은 신호 배열, N 말단과 C 말단 캡핑 도메인 사이에 구성된 11개의 LRR 모티브 및 IgC2 [7][12]도메인으로 구성됩니다.C 말단 LRR 도메인은 이 도메인과 상호작용하는 단백질에 대한 스크리닝과 함께 단백질의 기능에 필수적이다.이 구조는 LINGO-1 성질에 대한 생물물리학적 분석과 함께 단백질의 LRR-Ig 복합 접힘을 통해 단백질과 원형 고리 형태의 결합을 유도할 수 있으며, 용액과 결정에서 폐쇄적이고 안정적인 사량체를 형성할 수 있다는 것을 밝혀냈다.

세포내 도메인

단백질의 세포내 부분은 막간 통과 영역과 38개의 잔류물의 세포질 꼬리에 의해 형성된다.그것은 세포 [13]내 신호에 중요한 591개의 잔기에 표준 표피 성장인자 수용체(EGFR)와 유사한 티로신 인산화 부위를 포함한다.

공동 수용체

링고-1은 노고 수용체 시그널링 복합체의 [12]리간드 결합 노고-66 수용체(NogoR)와 상호작용하는 공동 수용체이다.노고 수용체 복합체는 노고-66이 [14]수용체에 결합할 때 형성된다.

LINGO-1은 RTN4R/NGFR 및 RTN4R/TNFRSF19와 3원 착체를 형성하는 호모테트라머이다.

번역 후 수정

LINGO-1은 시스나 트랜스, 다른 파트너 또는 간글리오시드와 [15]자가 상호작용하는 능력에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 여러 N-글리코실화 사이트를 포함한다.또한 고만노스 글리칸을 함유하고 있다.

조직 분포

인간의 LINGO-1 유전자 발현에 대한 그래픽 요약.파란색은 신경계 단백질의 작용을 나타내며, 보라색은 췌장에 있는 링고-1의 분비 기능을 나타냅니다.

링고-1은 거의 전적으로 중추신경계(CNS)에서 발현된다.그것은 뇌와 뉴런, 그리고 올리고드엔드로사이트에서 발견될 수 있다.LINGO-1 mRNA는 태아와 산후 단계에서 중추신경계에서 거의 배타적으로 발현된다.그것은 뉴런의 혈장막을 목표로 하지만, 더 적은 양의 단백질이 다른 세포 [16]내 구획에서 발견될 수 있다.그것의 가장 높은 표현은 대뇌 피질, 감각 운동 기능, 인지 및 작업 기억과 관련된 영역, 장기 기억과 다감각 정보의 인코딩과 검색을 담당하는 해마, 스트레스 반응에 포함된 편도체, 그리고 시상과 같은 특정한 성인 뇌 영역에서 나타납니다.뇌의 [17]나머지 부분에 걸쳐 보다 일정하고 기본적인 수준의 발현을 가진 우리.

기능 및 동작 모드

LINGO-1은 다양한 세포 과정에서 단백질-단백질 상호작용에서 중요한 역할을 하고 신경 분화와 성장 또는 축삭 유도와 재생 과정 조절과 같은 중요한 기능에서 그들의 함축으로 알려진 류신이 풍부한 반복 단백질이기 때문에, 그것의 기능은 추론하는 것이 논리적이다.ns는 [citation needed]신경계와 연결되어 있다.

LINGO-1은 골수화의 필수적인 네거티브 레귤레이터입니다.NgR1/Nogo-66(리간드 결합 서브유닛) 및 p75(신호 전달 서브유닛)로 형성된 삼원복합체를 통한 축삭 재생 억제에 관여하고 있다.NgR1은 망간 신호 전달을 위해 공동 수신기에 의존합니다.3대 미엘린 관련 억제 인자는 모두 이 삼분자 수용체 복합체를 공유하는 노고, 올리고덴드로사이트 미엘린 당단백질 및 미엘린 관련 당단백질이다.억제 작용은 중추신경계에 [12]MOG, MAG 또는 Nogo-66의 존재에 반응하여 RhoA-GTP 상향 조절을 통해 달성된다.링고-1은 또한 RhoA의 활성화를 수반하지만 명백히 p75 또는 NgR1을 필요로 하지 않는 메커니즘에 의해 올리고덴드로사이트 전구체 분화와 골수화를 억제한다.

링고-1은 WNK3 키나아제 활성을 저해함으로써 신경 아포토시스 조절에 관여한다.LINGO-1의 세포외 도메인을 차단하면 수용체 키나아제와 LINGO-1 사이의 상호작용이 교란되어 뉴런 생존 억제를 직접적으로 감소시키는 것으로 나타났다.그러나 4개의 WNK 패밀리 중 오직 WNK3만이 카스파아제-3의존성 [15][18]경로에서 세포생존을 조절하고 증가시키는 것으로 나타났다.

이러한 성분이 신호 전달 과정을 어떻게 조절하는지 이해하기 위해 신경 세포사멸을 [citation needed]촉진하기 위해 "혈청 박탈 모델"(SD)이 설정되었습니다.연구에 따르면 LINGO1 단백질에 IgC2 또는 EGFR 도메인을 포함하는 구조 또는 Ngo66과 같은 작용을 하는 Ngo66에 의한 치료로 인해 수용체와 결합되었을 때 생리 반응이 시작되어 [citation needed]SD 하의 일차 배양 피질 뉴런에서 아포토시스 비율이 증가한다는 것을 알 수 있다.

또한 세린/트레오닌 키나제 WNK3의 발현 수준을 낮추거나(RNA 간섭을 통한 유전자 사일런싱 사용(ShRNA)) 키나제 활성을 억제하는 것은 그러한 뉴런의 생존에 유사한 영향을 미쳤다.Nogo66의[19] 부작용은 LINGO1과 WNK3의 공동연관을 증진시켜 WNK3의 LINGO1 세포내 도메인에 대한 WNK3의 결합을 유발하여 WNK3 키나아제 활성을 감소시키는 것으로 입증되었다.링고1은 WNK3 키나아제 [20]활성을 억제함으로써 신경 아포토시스를 촉진한다.

시그널링 패스

LINGO-1은 다른 공동 인자 및 공동 수용체와 상호작용할 수 있으며, 이는 신경 생존, 축삭 재생, 올리고덴드로사이트 분화 또는 [21]뇌 골수화 과정에 영향을 미칠 수 있는 신호 경로 활성화로 이어질 수 있습니다.

알려진 상호작용은 올리고덴드로사이트-마일린 당단백질, 노고-A(신경증식억제제) 및 미엘린 관련 당단백질과 같은 단백질과의 상호작용이다.링고-1은 또한 리간드 표피 성장인자(EFG), 뇌유래 신경영양인자(BNDF) 및 수용체, 아밀로이드 전구 단백질(APP), 트로포미오신 수용체 키나제 A(TrkA)와 상호작용한다.신경 및 정신 질환과 관련된 단백질과의 다른 상호작용이 있다: WNK1의 WNK 리신 결핍 단백질, 마이트젠 활성 단백질 키나제 2/3, 세포 외 신호 감소 키나제 5, RhoA, 그리고 기타.[22]

신경 및 정신 질환

신경 및 정신 질환과 관련된 LINGO-1 신호 경로의 표현.언급된 주요 단백질과의 상호작용과 그 병리학적 결과.

LINGO-1은 인간 염색체 15에 위치한 LINGO-1 유전자에 의해 보다 정확하게 코드화되어 있으며, 15q24-26은 정신의학적, 중독성 및 불안과 관련된 장애의 수에 있어 원초적 의미를 갖는 영역이다.이 부위의 게놈 변화는 정신 분열증, 우울증, 자폐증, 공황 장애 [23]또는 불안과 같은 장애의 요인이 될 수 있다.

링고-1 전사물이 고도로 발현되는 것으로 확인된 뇌 영역도 척수 손상, 외상 뇌 손상, 다발성 경화증(MS), 파킨슨병, 본질 떨림(ET), 알츠하이머병, 간질 및 녹내장(중앙 신경계 질환)과 같은 신경학적 및 정신 질환에 크게 관련되어 있다. w 뇌전증스트레스, 공황장애, 정신분열증, 기억상실증 [17]등으로요이러한 신경학적 장애에서 링고-1의 역할은 신경계 외 성장, 올리고덴드로사이트 분화 및 골수화에 대한 억제적 역할로 구성되어 있으며, 이러한 손상이 내인성 또는 외인성 과정에서 발생하든 간에 신경계가 손상 부위를 재생하는 것을 어렵게 한다.

척수 손상

척수 손상은 운동과 감각 활동을 조절하는 기능을 하는 축삭의 손상을 초래한다.이 단백질은 부상 후 청소년 쥐 척수의 축삭에서 발견되었습니다.또한 Lingo-1 mRNA 수치가 부상 후 14일 후에 5배 증가하였다.링고-1의 수용성 형태인 링고-1-Fc는 링고-1의 NgR 결합을 억제함으로써 링고-1 시그널링 경로를 길들이는 것으로 나타났으며, 그 결과 척수의 가로 방향 반검출 후 랫드의 기능 회복에 큰 개선이 [17]관찰되었다.

본태성 떨림과 파킨슨

가장 흔한 신경 질환 중 하나인 본질 떨림은 자세 떨림과 동작 떨림으로 특징지어진다.최근 연구에 따르면 이 병을 앓고 있는 사람의 약 20%는 소뇌에 LINGO1 단백질이 증가하므로 LINGO1을 본질적인 떨림과 연결시키면 보다 효과적인 증상 치료와 [24][25][26]치료법이 개발될 수 있다.

LINGO-1 게놈에는 본질적 떨림과 유의하게 관련된 변종(rs9652490)인 마커가 있어 병리 발생 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

노화운동장애이기도 한 파킨슨병은 대조군에 비해 사후 흑뇌와 소뇌에서[27] LINGO-1 수치가 더 높은 것으로 나타났다.Dudem et al., (2020)[27]는 또한 LINGO1이 대규모 컨덕턴스의 새로운 조절 서브 유닛인 Ca2+ 활성화(BK) 채널임을 입증했다.도파민 뉴런의 생존과 행동 이상은 파킨슨병 환자의 [17]링고-1의 과잉 발현에 기인하는 것으로 생각된다.

외상성 뇌손상

외상성 뇌손상은 대뇌피질, 해마 등 취약하고 민감한 부위의 뇌세포가 괴사하고 아포토시스적으로 사망하는 것으로 발달과 성년기 모두에서 링고-1의 발현이 있는 것으로 알려져 있다.RhoA 시그널링은 신경 억제 단백질에 대한 신경 반응과 손상된 축삭의 재생(또는 활성화의 경우 부족)에 크게 책임이 있다.Lingo-1 수용체는 RhoA를 자극하여 ROCK(RhoA 키나제)를 활성화하고, 이는 LIM 키나제를 자극하여 코필린을 자극하여 세포의 액틴 세포 골격을 효과적으로 재구성합니다.뉴런의 경우, 이 경로의 활성화는 성장 원추 붕괴를 초래하고, 따라서 신경 경로와 축삭의 성장과 복구를 억제한다.다양한 성분에 의한 이 경로의 억제는 일반적으로 어느 정도 개선된 재골수화를 [28]초래한다.링고-1의 길항제로서 링고-1-Fc를 사용하는 것은 RhoA 활성화의 억제를 보여준다.이 용해성 형태의 링고-1은 링고-1과 NgR의 상호작용을 차단할 수 있기 때문에 RhoA의 차단은 링고-1/NgR/p75 또는 트로이 착화체 수준에서 일어나며, 링고-1은 신경재활용 부재의 매우 중요한 부분을 형성하고 있다고 보는 것이 타당하다.

정신분열증

정신분열증은 만성적이고, 심각하고, 장애가 있는 뇌 장애입니다.

앞에서 설명한 바와 같이 류신이 풍부한 반복 및 면역글로불린 도메인 함유 단백질(Lingo-1)은 골수화 및 신경석 확장에 필수적인 음성 조절제이다.골수화와 신경석 발육은 모두 뇌가 성숙하는 동안 일어나며, 정신분열증이 처음 발현되는 것은 뇌 발달의 늦은 기간이다.사실, 골수화는 정신분열증의 발병과 동시에 사춘기 후반에 최고조에 달합니다.따라서 Lingo-1의 탈수 및 신경석 확장을 차단하는 과도한 작용이 이 장애의 가능한 원인 중 하나가 될 수 있다.

이 질환의 병태생리학에서 크게 교란되는 뇌 부위는 해마와 배측 전전두피질이다.따라서 정신분열증을 앓고 있는 사람들의 뇌 영역을 연구하기 위해 임상 연구가 개발되었습니다.정신분열증 환자의 미엘린 분율이 건강한 환자보다 낮다는 가설을 조사하기 위해 미엘린을 분석할 수 있는 자기공명분광학(MRS) 기술을 사용한다.이 연구는 실제로 정신분열증 [29]환자의 두 뇌 영역에서 골수화가 기능하지 않는 프로파일이 있었다고 보고했습니다.

그런 다음 정신분열증과 건강한 피험자 사이의 이 두 뇌 영역(하이포캄푸스와 배측전두피질)에서 단백질 링고-1의 수준을 비교하기 위해 사후 연구가 실현되었다.사실상 [30]대조군보다 정신분열증에서 유의미하게 높은 Lingo-1의 수치가 나타났다.

이를 고려하면 정신분열증과 탈수 사이에는 명확한 관계가 있으므로 링고-1 단백질과 관련이 있다.아마도 이 질병의 효과적인 치료법은 미엘린의 부족을 상쇄하고 질병을 피할 수 있는 항Lango-1과 같은 링고-1 길항제 사용일 것이다.그러므로, 이 치료법은 여전히 개발과 [31]연구방법에 있다.

다발성 경화증

다발성 경화증은 젊은 층에서 가장 흔한 신경학적 장애 중 하나이며 뇌와 척수의 지속적인 염증으로 인해 중추신경계 미엘린이 파괴되고 손상되는 것이다.이러한 탈수작용은 축삭의 미토콘드리아 기능장애를 유발하여 축삭의 퇴화를 초래하는 것으로 나타났다.이러한 손상은 CNS의 의사소통 능력과 능력을 방해하고, 따라서 신체적, 정신적, 심지어 정신의학적 증상을 포함한 광범위한 증상을 일으킨다.재골수화의 가장 좋은 방법은 손상 부위에서 내인성 성인 전구세포를 성숙한 올리고덴드로사이트로 분화하는 것이다.이 전구 세포들은 올리고덴드로사이트 전구 세포라고 불린다.MS 초기 단계에서는 성공적으로 효율적으로 재묘화를 달성할 수 있지만, 후기 단계 및 진행 단계에서는 성공할 수 없는 것으로 알려져 있습니다.Lingo-1에 관해서, 우리는 그 시그널링 경로가 노치 및 Wnt와 마찬가지로 OPC 분화의 음의 조절기임을 알고 있다.

Lingo-1 길항제들은 이 단백질에 의해 차단되었던 OPC 분화를 자극함으로써 CNS의 재골수화를 촉진할 수 있다.이는 항체 Anti-LINGO-1(BIIB033)[32]과 같은 길항제들과 함께 링고-1을 표적화함으로써 올리고덴드로사이트 분화의 유의미한 증가를 초래한 여러 실험에서 확인되었다.

녹내장

녹내장은 시신경 머리의 형태학적 변화를 포함하여 환자의 시야에 나타나는 특징을 특징으로 하는 집단 신경 퇴행성 질환이다.두 가지 주요 유형이 있습니다: 개방각 녹내장과 폐쇄각 녹내장이 있습니다.RGC(망막신경절세포)와 축삭의 손실은 시야 손실을 초래한다.증가하는 증거는 또한 시냅스에서 구분된 변성의 존재를 뒷받침한다.이 질환의 첫 번째 증상은 보통 안구 고혈압인 것으로 나타났다.IOP(안압) 상승은 [33]망막에서 신경 RCG 변성을 일으키는 녹내장의 병인으로 확인되었다.

LINGO1은 정상 망막에서 발현되는 것으로 확인되었으며 쥐 만성 녹내장 모델에서 안구 고혈압 유도 후 RCGs에서 상향 조절되었다.따라서 LINGO1은 신경생존, 축삭재생 및 올리고덴드로사이트 분화의 음성조절기로 기능한다.링고1은 TrkA와 결합하고 시험관내 올리고덴드로사이트에 의한 골수화를 억제한다.또한 BDNF 수용체 및 TrkB에 결합하여 안구고혈압 유도 후 BNDF의 결합으로 TkrB의 활성화를 저해한다.

RCG의 신경 보호

BDNF는 RGC의 발육 및 성년 생존에 중요한 요소이지만, BDNF는 RCG의 [33]생존율을 약간 높일 수 있을 뿐이며, 회경정맥 소작 후 고혈압 눈에서 손상된 RCG를 유의하게 "구제"하지 않는다.BDNF의 제한된 신경 보호 효과에는 LINGO1의 음의 조절 기능이 관여할 수 있으며, LINGO1 기능을 차단한 후 반전될 수 있습니다.

링고1은 BDNF/TrKB의 신호경로를 통해 TrkB 활성화를 음성적으로 조절하고, 항LINGO-1은 BDNF/TrkB [34][35]활성화를 통해 신경보호 효과를 발휘한다.

BDNF 및 B보다 우수II003(LINGO1 길항제) 단독으로, 두 가지 치료제의 결합은 안구 고혈압 유도 후 장기적인 RCG 신경 보호를 제공한다.결론적으로 BII033은 녹내장의 [33]신경 보호를 촉진하는 매력적인 치료 전략을 제공할 수 있다.

대항마

언어-1의 활성을 차단하는 것은 신경변성 [22][36]질환 치료에 몇 가지 잠재적인 응용이 있다.

(미엘린 시스는 신경세포(축)를 덮고 보호하는 지질 보호 코팅입니다.이 칼집들은 신경 신호의 빠르고 정확한 전송을 가능하게 한다.다발성 경화증은 이러한 미엘린 칼집을 파괴하여 신경 신호 전달의 저하를 초래한다.일단 이 보호 미엘린 코팅이 벗겨지면, 그것은 뉴런의 세포사멸로 이어집니다; 축삭은 서서히 죽어가며, 질병의 특징인 근육 경련과 마비를 일으킵니다.)[37]

안티링고-1(BIIB033)

항링고-1(BIIB033)은 링고-1 단백질에 특유한 모노클로널 항체로 재멜리네이션(축삭에서 새로운 미엘린의 형성)과 신경 [20][38]보호를 촉진하도록 설계되었다.lingo-1이라는 단백질은 축삭을 둘러싸고 있는 미엘린 생성 세포인 올리고덴드로사이트의 작용을 억제한다.그것의 길항제인 항체 항언어-1은 이 단백질을 차단하고 심지어 미엘린을 복구할 수 있다.

항언어-1항체제(BIIB033)의 많은 임상시험이 완료되었거나 [39]진행 중이다.급성 시신경염은 신경 섬유 내의 손상과 시신경 내의 미엘린의 손실을 수반하는 질병이다.[40]급성 시신경염에 [41]대한 BIIB033의 영향을 연구하는 임상시험.연구 내내, 시신경 전도 지연 시간이 측정되었다. (신호가 망막에서 뇌의 시각 [42]피질까지 이동하는 시간)시신경염 환자의 절반 정도가 나중에 다발성 경화증이 발병하기 때문에 전자의 경우 BIIB033 항체 치료도 검토되고 있다.항Lango-1은 신경 [9]퇴화를 피하기 위해 필요한 미엘린을 생산할 것으로 생각된다.

레퍼런스

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추가 정보

외부 링크

  • PDB에서 UniProt: Q96FE5(루신이 풍부한 반복 및 면역글로불린 유사 도메인 포함 노고 수용체 상호작용 단백질 1)에 대해 PDBe-KB에서 이용 가능한 모든 구조 정보의 개요.