MHC 클래스 II

MHC class II
MHC 클래스 II
MHC Class 2.svg
MHC 클래스 II의 개략적 표현
식별자
기호.MHC 클래스 II
막질63

MHC Class II 분자는 일반적으로 수지상세포, 단핵식세포, 일부 내피세포, 흉선상피세포 및 B세포와 같은 전문 항원 제시 세포에서만 발견되는 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자의 한 종류이다.이 세포들은 면역 반응을 시작하는데 중요하다.

클래스 II 펩타이드에 의해 나타나는 항원은 세포외 단백질에서 유래한다(MHC 클래스 I과 같은 세포외 단백질은 아니다).

MHC 클래스 II 분자의 하중은 식세포증에 의해 일어난다.세포외 단백질은 세포표면으로 이동하기 전에 엔도사이토시스되고 리소좀으로 소화되며, 그 결과 얻은 에피토픽 펩타이드 조각은 MHC 클래스 II 분자에 하중을 받는다.

인간에서 MHC클래스 II 단백질 복합체는 인간 백혈구 항원 유전자 복합체(HLA)에 의해 암호화된다.MHC 클래스 II에 대응하는 HLA는 HLA-DP, HLA-DM, HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQ 및 HLA-DR입니다.

HLA 유전자 복합체의 돌연변이는 MHC Class II 결핍의 일종인 베어 림프구 증후군을 초래할 수 있다.

구조.

MHC 클래스 I 분자와 마찬가지로 클래스 II 분자 역시 헤테로디머이지만, 이 경우 두 개의 균질 펩타이드, 즉 α와 β 체인으로 구성되며, 둘 다 MHC에 [1]부호화된다.하위 명칭 α1, α2 등은 HLA 유전자 내에서 분리된 도메인을 지칭한다. 각 도메인은 보통 유전자 내에서 다른 엑손에 의해 인코딩되며, 일부 유전자는 리더 배열, 막 통과 배열 등을 인코딩하는 추가 도메인을 가진다.이 분자들은 세포외 영역뿐만 아니라 막외 배열과 세포질 꼬리를 가지고 있다.사슬의 α1 및 β1 영역은 함께 모여 막-거리 펩타이드 결합 도메인을 형성하고, 사슬의 나머지 세포 외 부분인 α2 및 β2 영역은 막-근접 면역 글로불린 유사 도메인을 형성한다.항원 또는 펩타이드가 결합하는 항원 결합 홈은 2개의 α-헥사스 벽과 [2]β-시트로 구성되어 있다.

MHC 클래스 II 분자의 항원결합 홈은 양단에서 개방되고 클래스 I 분자의 대응하는 홈은 양단에서 폐쇄되기 때문에 MHC 클래스 II 분자에 의해 나타나는 항원은 일반적으로 15~24개의 아미노산 잔류물 사이에서 더 길다.

표현

이러한 분자는 전문적인 면역 항원 제시 세포에서 구성적으로 발현되지만, 다른 세포에서도 간섭 [3]δ에 의해 유도될 수 있다.이들은 흉선의 상피세포와 말초 APC에서 발현된다.MHC 클래스 II 발현은 APC에서 MHC 클래스 II 트랜스활성제인 CITA에 의해 밀접하게 조절됩니다.CIITA는 전문 APC에서만 표현되지만 비전문 APC는 CITA 활동 및 MHC II 발현을 규제할 수도 있습니다.앞서 언급한 바와 같이, IFN δ(IFN δ)는 CIITA의 발현을 유발하며,[4] MHC 등급 II 음성 세포인 단구들을 표면에 MHC 등급 II를 발현하는 기능성 APC로 변환하는 역할도 한다.

MHC 클래스 II는 그룹 3의 선천성 림프세포에서도 발현된다.

중요성

MHC Class II 분자가 안정적으로 결합된 적절한 펩타이드를 가지는 것은 전반적인 면역 기능에 필수적이다.

[5] Class II MHC는 세포외 단백질로 부하되기 때문에 주로 세포외 병원균(예를 들어 상처나 혈액에 감염될 수 있는 박테리아)의 증상과 관련이 있다.클래스 II 분자는 주로 T 도우미 세포와 같은+ 면역 세포와 상호작용합니다.제시된 펩타이드는 T세포가 [5]감염에 어떻게 반응하는지를 조절한다.안정적인 펩타이드 결합은 MHC [5]분자에 대한 안전한 부착 없이 발생할 수 있는 펩타이드의 분리 및 분해를 방지하기 위해 필수적이다.이것은 항원의 T세포 인식, T세포 모집, 그리고 적절한 면역 [5]반응을 방해할 것이다.유발된 적절한 면역 반응은 식세포의 모집에 의한 국소적인 염증과 붓기를 포함할 수 있으며, B세포의 활성화로 인해 완전한 항체 면역 반응을 초래할 수 있다.

합성

소포체 내에서의 클래스 II MHC 합성 중에 α 및 β 사슬이 생성되어 불변사슬이라고 [6]하는 특수한 폴리펩타이드와 복합된다.거친 ER의 초기 MHC 클래스 II 단백질은 세포 펩타이드 또는 내생 경로의 펩타이드(클래스 I MHC에 적재되는 펩타이드와 같은) 결합을 방지하기 위해 불변 사슬(Ii; 삼량체)에 의해 차단되는 펩타이드 결합 균열을 가지고 있다.

불변 사슬은 또한 ER에서 골지 기기로 클래스 II MHC의 수출을 촉진하고, 이어서 엔도소화 분해 단백질을 포함하는 후기 엔도솜과의 융합을 촉진한다.그런 다음 불변 사슬은 카테프신이라 불리는 단백질 분해 효소에 의해 단계별로 분해되고, MHC 분자에 펩타이드 결합 균열을 막는 CLIP로 알려진 작은 조각만 남습니다.MHC Class II와 유사한 구조인 HLA-DM은 CLIP 제거를 용이하게 하고 친화력이 높은 펩타이드의 결합을 가능하게 한다.안정된 클래스 II MHC가 세포 표면에 표시됩니다.

MHC 클래스 II 복합체의 재활용

MHC 클래스 II 복합체가 합성되어 APC에 제시된 후 APC(항원 제시 세포)에 의한 플라즈마 막의 내부화로 인해 세포 표면에 무한히 발현될 수 없다.일부 세포에서 항원은 초기 엔도솜에 있는 동안 재활용된 MHC 클래스 II 분자에 결합하는 반면 수지상 세포와 같은 다른 세포는 수용체 매개 엔도세포를 통해 항원을 내부화하고 새로운 합성과는 무관한 엔도솜-리소좀 항원 처리 구획에서 MHC 클래스 II 분자와 펩타이드를 생성한다.MHC 클래스 II 콤플렉스이는 항원이 내부화된 후 성숙한 수지상 세포에 이미 존재하는 MHC 클래스 II 복합체를 재활용하여 새로운 MHC 클래스 II 분자와 [4]펩타이드로 개발할 수 있음을 시사한다.

항원처리 및 제시

MHC I과 달리 MHC II는 세포 내 병원균이 아닌 세포 외 병원균을 나타내기 위한 것이다.또한 첫 번째 단계는 식세포증(phagocytosis)을 통해 병원체를 획득하는 것이다.병원체는 리소좀에서 분해되고 원하는 성분이 획득되어 MHC II 분자에 적재됩니다.MHC II 분자는 그 항원을 도우미 T 세포에 나타내기 위해 표면으로 이동합니다.세포 외부의 병원균과 싸우는 데 도움을 주는 다른 세포들을 유도하는 데 도움을 주는 MHC II 활성 조력자 T 세포들.

유전자

알파 베타.
HLA-DM HLA-DMA HLA-DMB
HLA-DO HLA-DOA HLA-DOB
HLA-DP HLA-DPA1 HLA-DPB1
HLA-DQ HLA-DQA1, HLA-DQA2 HLA-DQB1, HLA-DQB2
HLA-DR HLA-DRA HLA-DRB1, HLA-DRB3, HLA-DRB4, HLA-DRB5

MHC 클래스 II 항원 제시를 제어하는 경로

경로: PSD4 – ARL14 / ARF7 – MYO1E

관련된 분자

이 [7]경로에는 여러 분자가 관여한다.

  • PIK3R2와[8] PIP5K1A는[9] PSD4용 기판을 만드는 2개의 키나아제입니다.
  • PSD4[10][11](Plexstrin and Sec7 Domain)는 GTP와 함께 ARL14/ARF7을 로드하는 GEF(Guanine nucleotide exchange factor)이다.
  • ARL14/ARF7은[12] 면역세포에서 선택적으로 발현되는 Small GTPase 단백질이다.이 단백질은 미성숙한 수지상세포의 MHC-II 구획 내에서 국소화된다.
  • ARF7EP는[13] MYO1E와 상호작용하는 ARL14/ARF7의 이펙터입니다.
  • MYO1E는[14] 액틴 기반 메커니즘으로 MHC-II 구획을 제어하는 단백질입니다.

경로

PIK3R2와 PIP5K1A는 포스파티딜이노시톨(PIP)을 인산화하여 PSD4에 GTP 부하 능력을 위한 기질을 제공하는 2가지 키나아제이다.PSD4는 구아닌 교환인자로서 ARL14/ARF7을 GTP와 함께 부하하고, 이어서 ARF7EP는 MYO1E와 상호작용하며, MYO1E는 MYO1E와 결합한다.전체적으로, 이 복합체는 미성숙한 수지상 세포 내에서 MHC-II 로딩된 소포를 유지하는데 기여하여 세포막으로의 전이를 방해한다.

Picture showing PSD4–ARL14/ARF7–MYO1E Pathway.
미성숙한 수상 세포 내에서 MHC-II 분포가 어떻게 제어되는지를 보여주는 경로.

맨 림프구 증후군

베어 림프구 증후군이라고도 불리는 MHC 클래스 II 결핍의 한 가지 유형은 MHC 클래스 II [15]유전자의 발현을 조절하는 전사인자를 코드하는 유전자의 돌연변이 때문이다.CD8 세포와 B 세포 모두 정상 수위가 존재함에도 불구하고 CD4 T 세포와 일부 면역 글로불린 이형세포의 고갈을 초래한다.결핍된 MHC 클래스 II 분자는 T세포에 항원을 제시할 수 없고 T세포를 적절하게 활성화시킬 수 없다.T세포는 증식할 수 없고 면역반응에 정상적으로 관여하는 사이토카인을 분비한다.부족한 MHC 클래스 II 분자는 T세포의 활성화와 증식뿐만 아니라 B세포를 포함한 나머지 면역 반응 캐스케이드에도 영향을 미친다.따라서 T세포의 수가 감소하면 T세포는 B세포와 상호작용하여 활성화 할 수 없다.일반적으로 B세포는 활성화되면 분열, 증식 및 분화되는데, 이러한 세포들이 [16]항체를 생산하는 플라즈마 세포로 분화하는 것을 포함한다.그러나 MHC II급에 결함이 있는 경우 B분자는 활성화되지 않고 혈장세포로 분화할 수 없어 항체결핍을 초래하여 예상대로 작동하지 않는다.현재 유일한 치료법은 골수이식이지만 이마저도 병을 낫게 할 수 없고 대부분의 환자들은 [17]10세 이상 살지 못한다.

MHC 클래스 II 및 I형 당뇨병

MHC 클래스 II 유전자와 분자는 제1형 당뇨병을 포함한 다양한 질병과 관련이 있다.HLA 클래스 II 유전자는 유전율의 약 40-50%를 차지하는 제1형 당뇨병의 유전 위험과 관련된 가장 중요한 유전자이다.MHC 클래스 II 분자에 대한 펩타이드 결합에 영향을 미치는 이들 유전자의 대립 유전자가 I형 당뇨병에 가장 큰 영향을 미치는 것으로 보인다.위험을 증가시키는 특정 대립 유전자 다형이 확인되었다(예: DRB1 및 DQB1).다른 것들은 그 [18]질병에 대한 저항력과 관련이 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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외부 링크