그라눌린

Granulin
GRN
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭GRN, CLN11, GEP, GP88, PCDGF, PEPI, PGranulin, Granulin 전구체
외부 IDOMIM: 138945 MGI: 95832 HomoloGene: 1577 GeneCard: GRN
직교체
종인간마우스
엔트레스

2896

14824

앙상블

ENSG00000030582

ENSMUSG00000034708

유니프로트

P28799

P28798

RefSeq(mRNA)

NM_001012479
NM_002087

NM_008175

RefSeq(단백질)

NP_002078

NP_032201

위치(UCSC)Cr 17: 44.35 – 44.35MbChr 11: 102.32 – 102.33Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집
그라눌린
PDB 1g26 EBI.jpg
인간 그래눌린 a의 31배 아미노산 아미노산 하위영역에 기초한 잘 정제된 펩타이드의 용액 구조
식별자
기호그라눌린
PfamPF00396
인터프로IPR000118
프로사이트PDOC00634
SCOP21pcn / SCOPe / SUPFAM

그래눌린은 인간에게 GRN 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.[5][6][7]각 그래눌린 단백질은 전구체 프로카눌린에서 분리한 것으로 길이 593개의 아미노산, 68.5kDa 단백질이다.[8]프로파눌린과 그라눌린의 기능은 아직 정해지지 않았지만, 두 가지 형태의 단백질은 모두 개발, 염증, 세포 증식, 단백질 동종화에 관여하고 있다.2006년 전방위 치매 환자의 집단에서 GRN 돌연변이가 발견되면서 체내 프로그램링 질병의 기능과 관여를 밝혀내는 데 많은 연구가 추진되고 있다.체내 프로카눌린의 역할에 대한 연구 주체가 증가하고 있지만, 특정 그란눌린 잔류물에 대한 연구는 여전히 제한적이다.

프로파눌린

프로파눌린은 그라눌린의 전구 단백질이다.프로카눌린의 갈라지는 다양한 6kDa 그라눌린 펩타이드를 생성한다.이 더 작은 갈라진 제품들은 그라눌린 A, 그래눌린 B, 그래눌린 C 등으로 이름 붙여졌다.상피 1과 2는 각각 그란울린 A와 B와 동의어다.프로카눌린의 갈라진 부분은 세포외 기질이나 리소솜에서 발생한다.엘라스타아제, 단백질 분해효소 3 및 매트릭스 메탈로프로테아제는 개별 그라눌린 펩타이드에 프로파눌린을 분해할 수 있는 프로테아제다.[8][9]프로파눌린과 그라눌린은 세포에서 그들의 가정된 대립적인 역할로 더욱 구별될 수 있다.프로스파눌린은 인플레 방지와 관련이 있지만, 분해된 그래눌린 펩타이드들은 친염증 작용에 관련되어 있다.C. 엘레건스 연구는 그라눌린 펩타이드도 독성 활동에 참여할 수 있다는 것을 보여주었다.[9]

표현

프로파눌린은 주변부와 중추신경계 모두에서 매우 다양한 종류의 세포로 표현된다.프로파눌린 표현은 초기 발육은 낮지만 세포가 성숙할수록 증가한다.[10]프로카눌린을 발현하는 세포 종류로는 뉴런, 미세글리아, 아스트로사이테, 내피세포 등이 있다.[11]프로파눌린은 미세글리아에서 고도로 발현되고 부상[11][10] 시 상향 조절되는 것으로 밝혀졌다 뇌내에서는 프로파눌린 mRNA가 피라미드, 해마, 푸르킨제 세포에서 고도로 발현된다.[8]

구조

각각의 개별 그라눌린 도메인 펩타이드의 길이는 60개의 아미노산이다.그래눌린 펩타이드에는 시스틴이 풍부하며 잔류물당 이황화합물 6개를 형성할 수 있다.[9]이황화물 결합은 각각의 개별 그래눌린 펩타이드들을 적층된 β-시트 구성으로 차단하는 중심 로드와 같은 코어를 형성한다.[11][8]그란울린 단백질의 구조는 호르몬, 성장인자, 이온채널 변조기, 효소억제제 등으로 구성된 단백질 계열의 단백질 구조와 유사하다.[11]프로파눌린의 구조적인 유사성 때문에 프로파눌린의 성장 요인으로서의 잠재적 역할을 추궁하기 위해 많은 연구가 이루어졌다.프로파눌린을 세포외 매트릭스에 분비할 때 4개의 확인된 글리코실화 지점과 1개의 N-연계 글리코실화 지점에서 글리코실화되는 경우가 많다.[11][9]procaninus의 n-terminus는 분비물을 통한 procaninus의 분비에 관여한다고 가정한다.[11]구체적으로 프로파눌린은 외부 배설물 조절에 관여할 수 있다.[12]procanulin의 C-terminus는 세포외 procanulin의 수용체인 SQR1의 1차 결합 파트너로 가정한다.[13][11]각 개개의 그래눌린 펩타이드 사이의 구조적 차이는 아직 특성화되지 않았다.

대화형 파트너

세포외 매트릭스에서 프로판린은 여러 종류의 세포에서 수용체에 결합되어 신호 전달 경로가 활성화되거나 세포로 흡수된다.여러 연구에서 SQR1의 결합에 프로파눌린이 관여하고 이후 리소솜에 대한 바운드 프로파눌린을 밀매한다는 것이 밝혀졌다.[11]최근 한 연구는 프로파눌린이 실제로 SQR1을 통해 리소솜에 대한 프로사포신 밀매를 중재할 수 있다는 것을 보여주었다.[14]단, SQR1이 없다고 해서 외생성 프로파눌린이 뉴런의 성장을 촉진하거나 GRN 녹아웃 세포의 세포 생존을 강화시키는 것을 막을 수는 없으며, 다른 수용체가 세포외 프로파눌린 기능을[15] 매개하는 데 관여하고 있음을 시사한다.예를 들면,[15] SQR1 -/- 신경 세포는 여전히 프로파눌린을 결합할 수 있다.다른 연구들은 종양 괴사 인자와 EPH 수용체 A2를 잠재적 프로그램 촉진제로 제시했다.[11]수용체에 결합한 후 프로파눌린은 MAPK/ERK, PI3K/Akt, FAK 등의 신호 경로를 유도하고 변조할 수 있다.[9][15]유전자 온톨로지 농축 분석은 프로카눌린과 노치 수용체 신호 사이의 연관성을 밝혀낸다.[9]그란눌린은 또한 사이클린 T1과[16] TRIV3와 상호작용하는 것으로 나타났다.[17]

함수

개발

세포가 성숙할수록 프로판린 발현이 증가하지만,[10] 그것들은 여전히 여러 종류의 세포의 발달에 관여하고 있다.프로파눌린은 코르티코제니시스(corticogenisis)에 관여하는 신경퇴행성인자로 가정된다.GRN 돌연변이를 숨기고 있는 유도 만능줄기세포선(IPSC)은 피질신경 분화 능력이 감소하는 것을 보여준다.[18]최근의 쥐 연구는 프로파눌린이 퍼킨제 세포와 교차하여 시냅스를 형성하면서 개별 상승 섬유를 선택함으로써 소뇌 조직의 초기 발달을 조절하는 데 관여할 수 있다고 제안한다.[19]또한 여러 연구에서는 프로카눌린을 시냅스 프루닝(synaptic prunning)에 포함시키고 있는데, 이는 신경망의 발달 과정에서 발생하는 미세 광학 과정이다.[20]시냅스 제거를 위한 뉴런 표식기인 사이토카인이 GRN 돌연변이와 함께 뉴런에서 상향 조절된 것으로 나타났다.[20]사이토카인 태깅이 증가하면 시냅스 주변의 미세글라스 밀도와 활동량이 증가한다.[20]프로파눌린은 또한 배아 발달 중 성적 결정에도 관여할 수 있다.[8]

염증 및 상처 치유

프로파눌린 수치는 조직이 염증을 일으키면 높아진다.부상 후 각질세포, 대식세포, 중성미자는 프로판린의 생산을 증가시킨다.[8]중성미자는 엘라스타제를 세포외 매트릭스에 분비할 수 있으며, 이 매트릭스는 프로스파눌린을 그래눌린 펩타이드로 분해하여 염증을 더욱 촉진시킬 수 있다.[8]엘라스타아제의 억제제인 SLPI도 중성미자와 대식세포에 의해 분비되어 프로스파눌린 갈라짐 현상을 조절한다.[8]배양된 상피세포에 그라눌린 B를 첨가하면 세포가 단세포와 중성미자를 유인하는 화학 물질인 IL-8을 분비하게 되는데, 이는 염증 촉진에 그라눌린 펩타이드의 관여를 더욱 시사한다.[8]외생성 SLPI와 프로파눌린을 첨가하면 프로파눌린의 갈라짐을 억제할 수 없는 생쥐의 강화된 염증 반응을 완화할 수 있다.[8]

세포증식

프로파눌린은 자연적으로 증식성이 높은 세포에서 고도로 발현된다.[8]몇몇 연구들은 종양이네증과 뉴런의 성장성에 프로스파눌린을 포함하고 있다.프로파눌린은 상피 배양액에서 미토겐화를 촉진한다.[8]재조합형 PGRN으로 미디어에서 두 개의 상피선이 배양되었을 때 증식이 촉진되었다.[9]제브라피쉬 모델에서 두 프로파눌린 호몰로지를 녹아웃시키면 축의 외출을 줄일 수 있다.[10]1차 피질 뉴런과 운동 뉴런에서 프로판린은 뉴런의 성장과 생존을 조절한다.[10]1차 운동 신경세포에서 프로파눌린은 글리코겐 신타아제 키나아제-3베타를 조절해 뉴런의 성장을 증가시키는 것으로 나타났다.[10]프로파눌린은 종양성분의 자분비 성장인자로 기능할 수 있다.[15]

리소소솜 함수

리소솜 저장 장애로 이어지는 GRN 돌연변이가 발견되면서 리소솜 경로를 통해 단백질 동점선을 조절하는 프로판린의 역할을 탐구하는 연구결과가 많이 나왔다.전사 유전자 네트워크 간섭 연구는 프로파눌린이 라이소솜의 기능과 조직에 많이 관여한다는 것을 시사한다.[21]이미징 연구에서는 프로판린과 라이소솜 마커 LAMP-1의 공동 국소화가 확인되었다.[11] 프로판린 표현은 리소솜 생합성에 관여하는 단백질을 매개하는 전사 인자인 TFU에 의해 조절된다.[11]프로파눌린은 프로테아제 활동을 조절하는 데 관여할 수 있다.프로판눌린으로 조절할 수 있는 프로테아제는 리소솜에서 사포신 펩타이드로 분해되는 프로사포신과 단백질 골재 분해에 관여하는 1차 프로테아제인 카테신 D가 있다.[9]GRN 돌연변이는 라이소솜 기능에 관여하는 단백질의 밀매와 파괴에 모두 관여하는 유전자인 CHMP2B와 VCP 돌연변이와 유사한 신경병리학 및 임상 표현형을 공유한다.[8]

임상적 유의성

전립샘 치매

GRN 유전자의 이질적 돌연변이가 프로파눌린 하플로인 몰로인 변이를 유발하면 전두엽 치매를 일으킨다.[22][23][24] 이러한 돌연변이는 프레임시프트, 스플라이스 사이트, 난센스 신호 펩타이드, 코작 시퀀스 중단 및 오식 돌연변이를 포함하며, 이로 인해 난센스 매개 부패 또는 비기능성 단백질이 생성된다.[8]GRN을 유발한 환자는 발병 연령, 질병 진행 및 임상 증상은 다르지만 비대칭 뇌 위축을 보여 다른 유전적 또는 환경적 요인이 질병 발현에 관여할 수 있음을 시사한다.[10][8]병리학적 지표로는 초인산화 TAR DNA 결합 단백질 43(TDP-43)에서 농축된 세포설 유비퀴틴 침전물, 자가포화 관련 단백질 골재, 유비퀴틴 결합 단백질 p62, 렌티폼형 비핵산 포함물, 조혈성 뉴런, 염증 등이 있다.[15][8][9]헤테로조테 돌연변이를 가진 환자들은 대조군에 비해 혈청 프로스파눌린 수치가 70-80% 감소한다.[15]다시 프로그래밍된 줄기세포는 GRN mRNA 수준을 50%로 복원하며, FTD 질병 발현을 조절하는 데 다른 유전적 또는 환경적 요인이 개입되어 있음을 시사한다.[15]생쥐는 자기성애 유속이 감소하고 자기성애에 의존하는 간극이 감소한다.[9]인간 FTLD-GRN 유도 섬유화합물은 라이소솜 프로테아제 활성을 감소시키고, 뉴런 세로이드 지포푸시노시스 유사 저장 물질을 함유한 림프관절염을 보여준다.[9]FTLD-GRN IPSC 피질 뉴런은 확장된 베시클, 리포푸신 축적, 카테핀 D 결핍증을 가지고 있다.[9]

뉴런 세로이드 리포푸시뇨증

그 GRN 유전자의Homozygous 돌연변이인 신경 세 로이드 지갈소증(NCL)autofluorescent 지방 갈색소, 커진 액포, 리소 좀 활동에 장애가 망막&뇌 변성고 과장된 염증 반응, microgliosis, astrogliosis과 OCD-like과 disinhib 같은 행동 기능 장애의 축적이 특징을 유발한다.ition자 같은 [15][9]행동노령화된 GRN 이중 돌연변이 생쥐는 리소솜에 리포푸신 퇴적물과 비대해진 리소솜을 갖고 있으며, 한 집단은 인광화 TDP-43을 발견했다.[9]

기타질병

프로파눌린은 또한 암 발병, 아테롬성 동맥경화증 및 기타 대사 질환, 알츠하이머병, 근위축성 측경화증(ALS), 변연성 우성 연령 관련 TDP-43 뇌병증(LAT)에도 관여할 수 있다.[25]

프로파눌린은 세포외 조절 키나아제 신호 경로를 통해 유방암 라인에서 사이클린 D1 발현과 단백질의 인산화 효과를 촉진할 수 있다.[8]프로파눌린은 난소암, 부신암, 불멸의 상피세포에서 고도로 발현된다.[8]프로스파눌린 농도와 암 중증도 사이에는 상관관계가 있다.[9]대식세포에 의한 그래눌린 방출은 췌장암에서 섬유성 간 전이성과 관련이 있다.[26]인간의 간 요행수 오피스토르치스 비버리니(Opisthorchis viverrini)는 그래눌린과 같은 성장 호르몬을 분비하여 담즙관(간)암 발병에 기여한다.[27]

프로파눌린은 또한 아테롬성 동맥경화의 진행을 촉진하는 데 관여할 수 있다.[15]프로파눌린은 항아열성일 수 있지만 그라눌린은 친아열성일 수 있다.[15]제2형 당뇨병과 내장비만을 가진 환자의 혈청 및 혈장프로카눌린 수치가 증가하여 대사 질환에 프로카눌린을 수반한다.[15]

최근 게놈전역 연관 연구(GWAS)는 GRN의 유전적 변화가 산발적인 알츠하이머병(LOAD)과 관련이 있다는 사실을 밝혀냈다.이러한 유전적 변화는 잘못 접힌 단백질의 분해 경로를 변화시켜 잘못 접힌 β-아밀로이드 축적과 플라그 형성을 기여한다.[28]

참조

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추가 읽기

외부 링크