TARDNA결합단백질43

TAR DNA-binding protein 43
TARBP
Protein TARDBP PDB 1wf0.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스TARDBP, ALS10, TDP-43, TARDNA결합단백질
외부 IDOMIM: 605078 MGI: 2387629 HomoloGene: 7221 GenCard: TARDBP
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

23435

230908

앙상블

ENSG00000120948

ENSMUSG000041459

유니프로트

문제 13148

Q921F2

RefSeq(mRNA)

NM_007375

RefSeq(단백질)

NP_031401
NP_031401.1

장소(UCSC)Chr 1: 11.01 ~11.03 MbChr 4: 148.7~148.71 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

TAR DNA결합단백질 43(TDP-43, 트랜스액티브 리스폰스 DNA결합단백질 43kDa)은 TARBP [5]유전자에 의해 인체 내에서 암호화되는 단백질이다.

구조.

TDP-43은 414개의 아미노산 잔류물이다.4도메인이 질소 말단 도메인 1-76(NTD)는 다이머인 또는 oligomer을 형성하는 것으로 나타났다 뚜렷한 주름과 잔류성 신장;[6][7]2고도로 보호되기를 반으로 접RNA인식의 모티브들 잔류물에 이르는 106-176(RRM1)과 191-259(RRM2), 각각, 대상 RNA및 DNA을 지탱하는 데 필요한;[8]는 비구 조적 C-terminal 도메인 enco로 구성되어 있다.mpassing글리신이 풍부한 영역을 포함하는 잔류물 274-414(CTD)는 단백질-단백질 상호작용에 관여하며 가족성 근위축성 [9]측삭경화증과 관련된 대부분의 돌연변이를 가지고 있다.

큰 가용화 태그가 없는 전체 단백질이 [10]정제되었습니다.전장 단백질은 [10]이합체입니다.이합체는 두 NTD [6][7]도메인 간의 자기 상호작용에 의해 형성되며, 이합체는 고차 올리고머를 [6]형성하기 위해 전파될 수 있다.

단백질 배열에는 핵 국재 신호(NLS, 잔류물 82–98), 이전의 핵 수출 신호(NES 잔류물 239–250) 및 3개의 추정 카스파아제-3 절단 부위(잔류 13, 89, 219)[10]도 있다.

TDP-43은 길이 414개의 아미노산, 43kDa의 무거운 단백질이다.N-term에서 C-term으로 구분할 수 있습니다.

2021년 12월, TDP-43의 구조는 크라이오EM으로[11][12] 분해되었지만, FTLD-TDP의 맥락에서 관련 단백질이 TDP-43이 [13][14]아닌 TMEM106B일 수 있다는 주장이 제기된 직후였다.

N 터미널 도메인(NTD)

잔류물 1과 76 사이에 위치한 NTD는 TDP-43 [15]중합에 관여한다.실제로 이합체는 NTD 간의 머리 대 머리 상호작용에 의해 형성되며, 이렇게 얻은 폴리머에 의해 프리 mRNA [16]스플라이싱을 가능하게 한다.그러나 더 이상의 올리고머화는 더 많은 독성 축적을 야기한다.이합체, 더 큰 형태 또는 단지 안정화 단량체로 중합하는 이 과정은 단량체, 호모디머 및 올리고머 사이의 TDP-43 배향 평형에 의존합니다.따라서 병균세포에서는 TDP-43이 과압되어 NTD가 높은 골재성을 나타낸다.이와는 반대로 정상 세포에서는 TDP-43의 정상 수치가 접힌 NTD를 허용하여 골재 및 폴리머 형성을 방지한다.

보다 최근에 이 도메인은 유비퀴틴과 유사한 구조를 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.유비퀴틴-1과의 호몰로지의 27.6%와 β1-β2-α1-β3-β4-β5-β6 + 2*SO42- [17]형태를 가진다.유비퀴틴 유사 도메인은 일반적으로 RNA/DNA에 대한 더 큰 친화력과 관련이 있다.단, TDP-43의 고유한 경우 유비퀴틴 유사 NTD는 ssDNA에 직접 결합한다.이러한 상호작용을 통해 더 높게 인용된 구조 평형이 비집약 [18]형태로 전환될 수 있다.

[1,80]에 걸쳐 있는 도메인은 집적 경향이 있는 C-term [16]영역 간의 상호작용을 입체적으로 방해하는 솔레노이드와 같은 구조를 가지고 있다.

이 모든 것은 NTD와 RNA 인식 모티브(나중에 정의됨)가 핵산과 협력하여 TDP-43의 생리 기능을 [19]달성할 수 있는 가능성을 제기한다.

미토콘드리아 국재 신호

TDP-43의 아미노산 배열에는 6개의 미토콘드리아 국재[20] 신호가 설명되지만, M1, M3, M5만이 미토콘드리아 국재화에 필수적인 것으로 나타났다.실제로 이들의 절제술은 미토콘드리아 국소화를 감소시킨다.

이러한 국소화 배열은 다음 아미노산에서 찾을 수 있습니다.

M1: [35, 41], M2: [105, 112], M3: [146-150], M4: [228, 235], M5: [294, 300], M6: [228, 236]

Nuclear Localization Signal(NLS; 핵위치확인신호)

핵 국재 신호(NLS) 도메인은 ALS에서 잔류물 82와 98 사이에 위치하고 있으며, 이는 이 도메인의 고갈 또는 돌연변이(특히 A90V)에 의해 목격되며, 이는 핵에서 기능 상실을 야기하고 TDP-43의 독성 [16]기능 이득에 대한 집적을 촉진한다.

따라서 TDP-43의 생리적 [19]기능을 수행하기 위해서는 TDP-43의 핵 국산화 작업이 절대적으로 중요하다는 점을 유념하는 것이 가장 중요하다.

RNA인식모티브

RNA 인식 모티브는 많은 hnRNP와 마찬가지로 잔류물 105와 181 사이의 범위이며, TDP-43의 RRM은 기능을 수행하기 위해 일차적으로 중요한 고도로 보존된 모티브를 포함한다.두 RRM은 모두 β1-α1-β2-β3-α2-β4-β5 [16]패턴을 따르며, mRNA/[15]DNA의 3'UTR(Untranslated Terminal Regions) 말단에서 RNA 및 DNA 모두에 결합할 수 있다.

이러한 배열은 주로 mRNA 처리, RNA 내보내기 및 RNA 안정화를 보장합니다.TDP-43이 자신의 mRNA에 중요한 결합을 하는 것은 이러한 배열 덕분에 TDP-43은 그 자체의 용해성과 중합성을 조절한다.

RRM2

RRM2는 잔류물 181과 261 사이에 걸쳐 있다.병리학적 조건에서는 p65/NF-kB(아포토시스 관련인자)와 현저하게 결합하므로 잠재적 치료 대상이다.또한 독성 포접물의 형성을 조절하기 위한 [21]주요 절단 부위를 변경하는 돌연변이 D169G를 부담할 수 있다.

핵수출신호(NES)

핵 수출 신호는 잔류물 239와 251 시퀀스 사이에 위치하며, 아마도 TDP-43의 셔틀링 기능에서 역할을 할 것이며, 최근 [22]예측 알고리즘을 사용하여 발견되었다.

무질서 글리신 리치 C 말단 도메인(CTD)

무질서 글리신 리치 C 말단 도메인은 다른 70개의 RNA 결합 단백질과 마찬가지로 잔류물 277과 414 사이에 위치하며, TDP-43은 효모 프리온 배열과 유사한 Q/N 리치 도메인[344, 366]을 가지고 있다.이 시퀀스는 Prion-Like Domain(PLD;[23] 프리온라이크 도메인)이라고 불립니다.

PLD는 LLP(Lyquid Phase Transition)를 통해 유전자 조절을 매개하여 RNP 과립조립체를 [16]구동하는 것으로 보고된 저복잡도 배열이다.이러한 현미경으로 볼 수 있는 RNP 과립을 형성하는 것은 보다 효과적인 유전자 조절 [24]과정을 유도하는 것으로 생각된다.

여기서 LLP는 용액을 두 개의 다른 액상으로 혼합하여 과립을 형성하는 가역적인 현상이다.

이 CTD는 종종 TDP-43의 병원성 거동에 중요한 역할을 한다고 보고됩니다.

RNPs 과립은 스트레스 반응에도 역할을 할 수 있으며, 따라서 노화 또는 지속성 스트레스는 LLP를 되돌릴 수 없는 액체 고체상 분리, 특히 ALS [25]뉴런에서 발견되는 병리학적 집합체로 만들 수 있다.

CTD의 무질서한 구조는 완전한 아밀로이드와 같은 베타 시트 풍부한 구조로 변할 수 있으며,[16] 나중에 자세히 설명될 프리온과 같은 특성을 채택하게 된다.

게다가 CTF는 질병이 있는 뉴런의 일반적인 제조자이며 높은 독성을 가지고 있다고 주장되고 있다.

그러나 일부 사항이 항상 합의된 것은 아니라는 점에 유의해야 한다.실제로 TDP-43은 소수성 구조이기 때문에 분석하기 어렵고 일부도 애매한 상태로 남아 있다.인산화, 메틸화, 또는 심지어 결합의 정확한 부위는 여전히 [16]조금 이해하기 어렵다.

기능.

TDP-43은 염색체 통합 TAR DNA에 결합하고 HIV-1 전사를 억제하는 전사 억제제이다.또한 이 단백질은 CFTR 유전자의 교대로 스플라이싱을 조절한다.특히 TDP-43은 CFTR 유전자의 인트론8/exon9 접합 및 apoA-II [26][27]유전자의 인트론2/exon3 영역에 결합하는 스플라이싱 인자이다.염색체 [28]20에도 유사한 유사 유전자가 존재한다.

TDP-43은 DNA와 RNA를 모두 결합하고 전사 억제, mRNA 전 스플라이싱 및 번역 조절에서 다기능을 가진 것으로 나타났다.최근의 연구는 수천 개의 RNA가 [29]뉴런에서 TDP-43에 의해 결합되어 있다는 것을 보여주는 전사체 전체의 결합 부위의 특징을 나타내고 있다.

TDP-43은 원래 염색체 통합 TAR(Trans-Activation Response Element) DNA에 결합하고 HIV-1 [5]전사를 억제하는 전사 억제제로 확인되었다.또한 CFTR 유전자와 apoA-II [30][31]유전자의 대체 스플라이싱을 조절하는 것으로 보고되었다.

척추 운동 뉴런에서 TDP-43은 또한 인간에게서 저분자량 신경 필라멘트(hNFL) mRNA 결합 [32]단백질로 나타났다.그것은 또한 해마 뉴런의 수상돌기에서 신경 활동 반응 인자로서 [33]뉴런의 mRNA 안정성, 수송 및 국소 번역 조절에 가능한 역할을 시사한다.

아연 이온은 세포 [34]내 내인성 TDP-43의 응집을 유도할 수 있는 것으로 밝혀졌다.또한 아연은 TDP-43의 RNA 결합 도메인에 결합하고 시험관 내 [35]아밀로이드 유사 골재 형성을 유도할 수 있다.

DNA복구

TDP-43 단백질은 만능줄기세포유래운동뉴런의 DNA 이중사슬단절([36]DSBs)을 복구하는 비호몰로지 엔드 결합(NHEJ) 효소 경로의 핵심 요소이다.TDP-43은 DSBs에 빠르게 도입되며, 여기서 XRCC4-DNA 리가아제 단백질 복합체를 추가로 모집하기 위한 발판 역할을 하며, 이 단백질 복합체는 DNA 파괴를 봉합하는 역할을 한다.TDP-43 고갈된 인간 신경줄기세포 유래 운동 뉴런과 산발성 ALS 환자의 척수 검체에서는 상당한 DSB 축적과 NHEJ [36]수치가 감소하였다.

임상적 의의

병리학적 TDP43으로 알려진 TDP-43의 초인산화, 유비퀴티드화 및 절단 형태는 유비퀴틴 양성, 타우, 알파 시뉴클레인 음성 전방두엽성 치매(FTLD-TDP) 및 측방경화증([38][39]이전에는 FTLD-U[37])의 주요 질병 단백질이다.TDP-43 단백질의 높은 수치는 만성 외상성 뇌증 진단을 받은 개인에서도 확인되었으며, 다발성 뇌진탕과 다른 유형의 머리 부상을 경험한 운동선수가 뇌증 및 운동 신경 질환의 위험이 증가한다는 추론을 이끌어냈다.ase (ALS)[40]TDP-43의 이상은 알츠하이머 환자의 중요한 부분집합에서도 나타나며 임상 및 신경병리학적 특징지수와 [41]상관관계가 있다.잘못 접힌 TDP-43은 치매의 일종인 변연성 노화 관련 TDP-43 뇌병증(LATE)을 가진 85세 이상의 노인의 뇌에서 발견된다.새로운 모노클로널 항체 2G11과 2H1은 초인산화 에피토프에 [42]의존하지 않고 신경퇴행성 질환에 걸쳐 발생하는 다른 TDP-43 포함 유형을 특정하기 위해 개발되었다.이러한 항체는 RRM2 도메인(아미노산 잔류기 198–216)[42] 내의 에피토프에 대해 배양되었다.

후천성면역결핍증후군(AIDS)의 원인물질인 HIV-1은 복제주기 동안 염색체적으로 통합된 DNA를 생성하는 RNA 게놈을 포함하고 있다.트랜스액티베이터 "Tat"에 의한 HIV-1 유전자 발현 활성화는 전사 개시 부위의 "하류"에 위치한 RNA 조절 요소(TAR)에 의존합니다.

TARDBP 유전자의 돌연변이는 전두엽변성 및 근위축성 측삭경화증(ALS)[43]을 포함한 신경변성 장애와 관련되어 있다.특히,[44][45][46] TDP-43 돌연변이 M337V와 Q331K는 ALS에서의 역할을 위해 연구되고 있다.세포질 TDP-43 병리학은 다계통 단백질증의 [47]지배적인 조직병리학적 특징이다.C 말단 영역의 집계에 중요한 역할을 하는 N 말단 도메인은 음전하를 띤 2개의 [48]루프를 가진 새로운 구조를 가지고 있습니다.최근 연구는 세포 스트레스가 체내 척수 운동 뉴런에서 TDP-43의 비정상적인 세포질 오국소화를 유발하여 산발성 ALS [49]환자에서 TDP-43 병리가 어떻게 발달할 수 있는지에 대한 통찰력을 제공할 수 있음을 보여주었다.

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