디옥시리보뉴클레아제

Deoxyribonuclease

디옥시리보뉴클레아제(doxyribonuclease, 줄여서 DNase)는 DNA 백본에서 포스포다이에스터 연결의 가수분해 절단을 촉매하여 DNA를 분해하는 효소인 당단백질 엔도뉴클레아제 그룹을 말합니다.세포에서 DNase 효소의 역할은 세포 자멸, 괴사에 의해 배설되는 세포외 DNA (ecDNA)를 분해하는 것과 그렇지 않으면 유발되는 염증 반응을 줄이도록 돕기 위해 세포의 호중구 외 세포 트랩 (NET)을 포함합니다.매우 다양한 디옥시리보핵산분해효소가 알려져 있으며, 기질 특이성, 화학적 메커니즘 및 생물학적 기능이 상이한 두 개의 패밀리(DNase I 또는 DNase II) 중 하나에 속합니다.DNase의 실험실 응용에는 원핵생물에서 추출할 때 단백질을 정제하는 것이 포함됩니다.또한, DNase는 혈장 중의 ecDNA에 의해 발생하는 질환에 대한 치료제로서 적용되고 있습니다.연구 분야에서도 DNase에 대한 분석이 나오고 있습니다.

종류들

동물에서 발견되는 DNase의 두 가지 주요 유형은 디옥시리보뉴클레아제 I (DNase I) 및 디옥시리보뉴클레아제 II (DNase II)로 알려져 있습니다.이 두 가족은 하위 범주를 가지고 있습니다.

DNase I 패밀리: DNase I, DNase1L1, DNase1L2, DNase1L3

DNase의 첫 번째 집합은 DNase I입니다.이 패밀리는 DNase I, DNase1L1, DNase1L2 및 DNase1L3으로 구성되었습니다.DNase I은 DNA를 절단하여 5'-포스포 및 3'-하이드록시 말단을 갖는 2개의 올리고뉴클레오티드-말단 생성물을 형성하고 주로 소화기관의 기관에 의해 생성됩니다.DNase I 패밀리는 활성화제로서 Ca2+ 및 Mg2+ 양이온을 필요로 하며 선택적으로 발현됩니다.[1]pH에 있어서, DNAs I 패밀리는 약 6.5에서 8 정도의 정상 pH에서 활성화되어 있습니다.

DNase II 패밀리: DNase II ɑ 및 DNase II ɑ

DNAase의 두번째 집합은 DNase II입니다.이 패밀리는 DNase II ɑ와 DNase II ꞵ로 구성되어 있습니다. DNAase I과 마찬가지로 DNAase II는 DNA를 절단하여 5'-하이드록시 및 3'-포스포 말단을 갖는 두 개의 올리고뉴클레오티드 말단 생성물을 형성합니다.이러한 DNAase의 유형은 대식세포에서 높은 발현량을 가지지만 세포 유형의 발현은 제한적이기 때문에 조직에서 더 광범위하게 발현됩니다.DNAase I과는 달리 활성화제로서 Ca2+ 및 Mg2+ 양이온을 필요로 하지 않습니다.[2]pH에 있어서, DNAase II 패밀리는 산성 pH로 발현됩니다.DMSO(Dimethyl sulfoxide)의 존재 하에 DNA의 구조에 상당한 영향을 미치는 DNase II의 절단 패턴이 변경됩니다.

구조.

DNase I 및 II 둘 다 당단백질 엔도뉴클레아제이지만, DNase I은 탄수화물 측쇄를 갖는 단량체 샌드위치형 구조를 갖는 반면, DNase II는 이량체 4차 구조를 갖는 것.

당단백질 DNase I 3D 구조 PDB: 3DNI

DNase I 구조: DNase I은 Asn18 (주황색)에 부착된 분자량 30,000 Da 및 8-10 잔기의 탄수화물 사슬을 갖는 당단백질.[3]이것은 구조의 핵심을 이루는 두 개의 6 가닥 𝛽 주름 시트를 가진 𝛽 𝛼 단백질입니다.이 두 개의 코어 시트는 평행하게 작동하고 나머지는 모두 반 평행하게 작동합니다.𝛽 구멍이 뚫린 시트는 구조물의 중앙에 놓여 있는 반면, 𝛼-헬릭스는 주변의 코일로 표시됩니다.DNAase I은 4개의 이온 결합 주머니를 포함하고 있으며 이중가닥 DNA를 가수분해하기 위해 Ca와2+ Mg를2+ 필요로 합니다.[5]두 부위 중 두 부위는2+ Ca를 강하게 결합시키고 다른 두 부위는 Mg를2+ 좌표로 합니다. Mg가2+ 촉매 주머니 근처에 위치하여 가수분해에 기여한다는 제안이 있었지만2+ Mg 결합 부위의 개수와 위치에 대해서는 거의 발표되지 않았습니다.[6]이미지에서 두 개의2+ Ca는 빨간색으로 표시됩니다.이들은 결정화 조건에서 DNase I에 결합되어 있으며 표면 루프 Asp198에서 Thr204(cyan)로 안정화하고 유연 루프에서 높은 열 이동도의 영역을 잔기 Gly97에서 Gly102(노란색)로 제한함으로써 분자의 구조적 무결성에 중요합니다.

당단백질 DNase II 3차원 구조 PDB: 5UNB

DNase II 구조: DNase II는 U자형 클램프 구조 내에 이중가닥 DNA를 결합시킬 수 있는 동종이량체 4차 구조를 포함하는 것인 방법.U자형 클램프의 내부는 음전하로 대전된 DNA를 결합할 수 있는 전기 양성입니다.DNase I과 유사하게, DNase II 구조는 9개의 𝛼-헬릭스와 20개의 𝛽-플리츠 시트를 갖는 혼합 𝛼/𝛽 이차 구조로 구성됩니다.DNase I과는 달리, DNase II는 촉매 작용을 위해 2가의 금속 이온을 필요로 하지 않습니다.[7]구조는 원형질 A(시안)와 원형질 B(녹색)로 구성됩니다.각 구조는 두 개의 촉매 모티프로 구성되어 있으며, 단순화를 위해 프로토머 B에 레이블이 지정되어 있습니다.His100과 Lys102는 첫 번째 모티프(파란색)를 구성하고 His279와 Lys281은 두 번째 촉매 모티프(빨간색)를 구성합니다.

DNase 효소의 작용기전

매커니즘

어떤 DNA 효소들은 DNA 분자의 끝에 있는 잔재물만을 잘라내기도 합니다.이런 종류의 엑소뉴클레아제는 엑소데옥시리보핵산분해효소로 알려져 있습니다.다른 것들은 엔도옥시리보핵산분해효소(엔도옥시리보핵산분해효소의 하위 집합)로 알려진 사슬을 따라 아무 곳에서나 절단합니다.[8]어떤 DNA 효소들은 그들이 절단하는 DNA 염기서열에 대해 상당히 무차별적인 반면, 제한효소를 포함한 다른 DNA들은 매우 특이적입니다.다른 DNA는 이중 가닥 DNA만 절단하고, 다른 DNA는 단일 가닥 분자에 대해 특이적이며, 다른 DNA는 양쪽을 향해 활성화됩니다.

DNase의 작용은 세 단계로 이루어집니다.초기 단계에서는 포스포다이에스터 백본에 다수의 닉이 도입됩니다.두 번째 단계는 산 가용성 뉴클레오타이드를 생성합니다.말단 단계인 세 번째 단계는 올리고뉴클레오티드의 감소로 구성되어 있으며, 이는 UV 데이터의 과변색 변화를 야기합니다.[9]

DNAase I 메커니즘

DNAase I은 주로 이중가닥 DNA를 표적으로 하며, 더 적은 범위에서는 절단을 위한 일부 단일가닥 DNA를 표적으로 합니다.DNAase I은 가닥들 중 하나에서 포스포다이에스터 연결고리를 절단함으로써 비특이적인 DNA 절단을 촉매합니다.그 절단 부위는 3'-산소 원자와 인접한 인 원자 사이에 있으며, 인에서 배열의 반전을 가진 3'-하이드록실 및 5'-포스포릴 올리고뉴클레오티드를 생성합니다.DNase 효소는 적절한 기능을 위해 보통 Ca인2+ 2가 양이온의 존재에 의존합니다.DNase I의 활성 부위는 2개의 히스티딘 잔기(His134 및 His252) 및 2개의 산성 잔기([10]Glu78 및 Asp 212)를 포함하며, 모두 포스포다이에스터 결합의 일반적인 산-염기 촉매에 중요합니다.

DNase II 메커니즘

디옥시리보뉴클레아제 II (DNase II)는 또한 산 디옥시리보뉴클레아제로 알려져 있는데, 이는 리소좀이 일반적으로 고등 진핵생물에서 발견되는 낮은 pH 환경에서 최적의 활성을 갖기 때문입니다.일부 형태의 재조합 DNase II는 진핵생물 DNase II와 유사하게 2가 금속 이온이 없을 때 낮은 pH에서 높은 수준의 활성을 나타냅니다.[7]DNase I과 달리, DNase II는 5'-산소 원자와 인접한 인 원자 사이의 포스포다이에스터 결합을 절단하여 3개의 ΄-인산화된 뉴클레오타이드 및 5개의 ΄-하이드록실 뉴클레오타이드를 생성합니다.

적용들

실험실 애플리케이션

DNase는 원핵생물에서 추출한 단백질을 정제할 때 일반적으로 사용됩니다.단백질 추출은 종종 세포막의 분해를 수반합니다.분해되고 부서지기 쉬운 세포막이 용해되어 원하지 않는 DNA와 원하는 단백질을 방출하는 것이 일반적입니다.생성된 DNA-단백질 추출물은 점성이 높고 정제가 어려우며, 이 경우 DNase를 첨가하여 분해합니다.[11]DNA는 가수분해되지만 단백질은 영향을 받지 않으며 추출물은 더 많은 정제과정을 거칠 수 있습니다.

치료

세포외 DNA (ecDNA)는 혈액 순환에서 발견되는 DNA입니다.그것은 혈액과 조직 세포의 세포사멸, 괴사, 또는 호중구 외 세포 트랩(NET)-osis의 결과로 나타나지만, 살아있는 세포에서 능동적으로 분비되는 것으로부터 발생할 수도 있습니다.EcDNA와 그들의 지정된 DNA 결합 단백질은 DNA 감지 수용체, 패턴 인식 수용체(PRR)를 활성화시킬 수 있습니다.PRR은 염증성 면역 반응을 일으키는 경로를 자극할 수 있습니다.결과적으로, 염증성 질환에 대한 여러 연구들은 혈장에 높은 농도의 ecDNA가 있다는 것을 발견했습니다.이러한 이유로, DNase는 혈장에서 ecDNA의 감소를 위한 가능한 치료법으로 증명되었습니다.DNA 효소는 세포내 및 세포외로 배설될 수 있으며 DNA 포스포다이에스터 결합을 절단할 수 있습니다.이 기능은 낮은 ecDNA 농도를 유지하기 위해 사용될 수 있으며, 따라서 염증을 치료합니다.혈액 속의 DNA 잔기로 인해 발생하는 질병들은 DNase의 "분해 특성"을 이용하여 표적이 되어 왔습니다.연구에 따르면 DNase는 점액의 점도를 감소시킴으로써 치료제 역할을 할 수 있다고 합니다.[12][13]DNase의 투여는 질병에 따라 다릅니다.경구, 흉막내, 정맥내, 복강내 및 흡입을 통해 투여될 수 있고 투여되어 왔습니다.[14]여러 연구에서 DNase의 적용과 건강을 모니터링하는 방법을 계속 검토하고 있습니다.예를 들어, 최근에는 병원성 세균으로부터 유래된 DNase가 상처 감염 감시를 위한 지표로 사용되고 있습니다.[15]

호흡기질환

낭포성 섬유증은 점액, 땀, 소화액 등의 생성에 영향을 미쳐 윤활제보다는 점성이 강해지는 유전적 장애입니다.DNase 효소는 낭포성 섬유증 환자가 분무기를 사용하여 흡입할 수 있습니다.DNase 효소는 백혈구가 점액에 축적되고, 그것들이 분해될 때, 그것들은 점액의 '끈기'를 더해주는 DNA를 방출하기 때문에 도움을 줍니다.DNase 효소는 DNA를 분해하고, 점액은 폐에서 제거하기 훨씬 쉽습니다.구체적으로, DNase I은 FDA 승인 약물인 Pulmozyme (dornase alfa라고도 함)로 폐 기능을 증가시키는 치료제로 사용됩니다.

천식,[16] 흉막성 빈혈,[12] 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 다른 호흡기 질환들도 DNA의 특성에 의해 긍정적인 영향을 받는 것으로 밝혀졌습니다.

또한, 최근의 연구들은 혈전의 분해를 담당하는 단백질인 흉막 내 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA)가 디옥시리보뉴클레아제와 결합하여 흉막 배액을 증가시키고, 병원 체류 기간을 감소시키며, 부폐렴 유출과 빈혈에서 수술의 필요성을 감소시킨다는 것을 보여주고 있습니다.

기타병

패혈증은 감염에 대한 신체의 극단적인 반응으로 인해 발생하는 생명을 위협하는 염증성 질환입니다.염증 반응이 인체를 포괄하면서 몸이 스스로 공격하기 시작합니다.결과적으로, 높은 수준의 ecDNA가 혈류와 관련이 있으므로, 연구자들은 적절한 치료법으로 DNase를 고려해 왔습니다.연구에 따르면 DNase는 NETs를 교란시키고 염증 반응을 감소시키는데 성공했습니다.DNase를 공식적인 치료제로 추가적으로 확립하기 위해서는 투여 형태와 시간에 대한 더 많은 연구가 필요합니다.[17][18][19]

전신홍반 루푸스 (SLE)는 자가항체 생성이 염증을 유발하여 장기, 관절, 신장에 손상을 초래하는 자가면역질환입니다.SLE는 세포자멸 세포가 이 질병에서 자가항원이 됨에 따라 낮은 수준의 DNase I과 관련이 있습니다.DNAase I은 인체 내 세포 자멸성 잔해의 양을 감소시키는 가능한 치료법으로 조사되었습니다.그들의 어려움은 그 효소가 크로마틴의 세포막을 분해하지 못하기 때문일 수도 있다고 제안되어 왔습니다.연구들은 이 치료법에 대해 상반된 결과를 보여주었지만, DNase I의 치료적 이점을 검토하기 위해 추가적인 연구가 진행되고 있습니다.[14][18][20]

항종양 치료.DNase는 DNA를 분해하는 능력 때문에 항종양 효과를 가지고 있는 것으로 알려져 있습니다.높은 수준의 DNA가 암 환자의 혈액에 있는 것으로 밝혀져, DNase I가 가능한 치료법이 될 수 있음을 암시합니다.왜 이렇게 높은 수준의 ecDNA가 있는지, 그리고 DNase가 효과적인 치료제로 작용할지에 대한 이해가 아직 부족합니다.여러 쥐 연구에서 정맥내 DNase I을 이용한 항종양 진행에 긍정적인 결과를 나타냈습니다.하지만, 일반에 소개되기 전에 더 많은 조사가 진행될 필요합니다.[21][14]

에세이

DNA는 260 nm에 가까운 최대 흡광도 파장의 자외선(UV)을 흡수합니다.이러한 흡수는 DNA의 방향족 염기에 있는 파이 전자 때문입니다.dsDNA, 또는 심지어 이중가닥 구조가 발생하는 RNA의 영역에서, 염기들은 서로 평행하게 적층되고, 염기 분자 오비탈들의 중첩은 UV 광의 흡광도의 감소로 이어집니다.이 현상을 저변색 효과라고 합니다.DNase가 dsDNA로부터 뉴클레오티드를 해방시키면 염기는 dsDNA에 있는 것처럼 더 이상 쌓이지 않게 되어 궤도 중첩이 최소화되고 UV 흡광도가 증가합니다.이러한 흡광도 증가는 DNase 활성의 Kunitz 단위의 기초가 됩니다.한 쿠니츠 단위는 0.1 M NaOAc(pH 5.0) 버퍼에서 25 ℃에서 고중합 DNA에 작용할 때 260 nm 파장에서 분당 0.001의 흡광도 증가를 유발하는 1 mg/ml 연어 정자 DNA에 첨가된 효소의 양으로 정의됩니다.이 부대의 이름은 1946년에 표준 시험을 제안한 러시아계 미국인 생화학자 모제스 쿠니츠(Moses Kunitz)[22]를 나타냅니다.

DNA 제제와 용액에서의 중합 정도의 표준화는 불가능하기 때문에 표준 효소 제제는 알려지지 않은 것과 병행되어야 합니다.

단일 방사상 효소 확산(SRED) 이 간단한 DNase I 활성 측정 방법은 Nadano 등에 의해 소개되었으며, 겔에 천공된 샘플에 존재하는 DNase에 의한 아가로스 겔의 DNA 소화에 기초합니다.[14]DNase 활성은 브로마이드 에티듐에 의해 염색된 DNA가 균일하게 분포된 아가로스 겔 층에 분배된 원형 우물의 크기로 나타납니다.배양 후, 효소가 우물로부터 방사상으로 확산하여 DNA를 절단하면서 원형 다크 존이 형성됩니다. SRED는 많은 수정을 거쳤는데, 브로마이드 에티듐을 SYBR Green I 또는 다른 DNA 젤 얼룩으로 대체하는 등 민감도와 안전성의 증가로 이어졌습니다.[23]

발색계 DNase I 활성 분석

인간 재조합 DNase I(Pulmozyme)의 안정성 평가를 위해 키네틱 비색 DNase I 활성 분석법이 개발되었습니다.이 방법은 DNA/메틸 녹색 복합체의 분해를 기반으로 한 비색 말단 효소 활성 분석법으로부터 조정되었습니다.[24]

참고 항목

참고문헌

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외부 링크