SIGLEC8

SIGLEC8
SIGLEC8
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭SIGLEC8, SAF2, SIGLEC-8, SIGLEC8L, 시알산 결합 Ig like 렉틴 8
외부 IDOMIM: 605639 MGI: 2681107 호몰로Gene: 50482 GeneCard: SIGLEC8
직교체
종인간마우스
엔트레스

27181

233186

앙상블

ENSG00000105366

ENSMUSG00000039013

유니프로트

Q9NYZ4

Q920G3

RefSeq(mRNA)

NM_014442
NM_001363548

NM_001271019
NM_145581

RefSeq(단백질)

NP_055257
NP_001350477

NP_001257948
NP_663556

위치(UCSC)Cr 19: 51.45 – 51.46MbCr 7: 43 – 43.01Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

시알산 결합 이그와 같은 렉틴 8은 인간에게 SIGLEC8 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.[5][6]이 유전자는 SIGLEC9 유전자의 약 330kb 다운스트림인 19q13.4 염색체에 위치한다.[5][7]시글렉트롬브레인 단백질 계열 내에서 시글렉-8은 빠른 진화를 거친 하위 계열인 CD33 관련 시글렉 하위 계열에 속한다.[8][9][10]

초기 특성화

Siglec-8은 특발성 과대혈소판증후군을 진단받은 환자로부터 생성된 cDNA 라이브러리의 EST에 대한 CD33 동종학 검사에 의해 처음 확인되었으며, 원래 SAF-2(Sialoadesin family 2)라고 불렸다.[5][8]조직 수준에서 Siglec-8 mRNA는 폐, PBMC, 비장, 신장 등에서 가장 많이 발현된 것으로 나타났다.[8]

표현

Siglec-8은 인간의 어시노필, 마스트 세포, 그리고 보다 적은 범위에서 기저세포에 의해 표현된다.[8]천식과 알레르기에 관여하는 면역 이펙터 세포에 의해 독특하게 발현되는 분자로 주목을 받았다.eosinophils와 mast 세포 모두에서 Siglec-8은 발달이 늦은 상태로 표현된다.Siglec-8 transcript와 단백질은 12일차에는 제대혈 전구체로부터 eosinophils를 시험관내 분화하는 동안 검출될 수 있는 반면, 전사 계수 GATA-1은 2일차에서 정점을 이루고 2차 그래플 단백질 MBP-1은 이 분화 시스템에서 4일차에서 정점을 이룬다.[11][12]CD34+ 전구체에서 생성된 마스트 셀에서 Siglec-8 식은 FcεRIα 표면 식과 병행하여 분화 4주 동안 최고조에 이른다.[13]

Siglec-8이 후기 분화 표식기라는 개념과 일치하여, EoL-1, AML14, AML14와 같이 상대적으로 구별되지 않은 eosinophilic cell line의 표면에서는 Siglec-8이 검출되지 않았다.3D10, 즉 K562는 기저성 백혈병 세포 라인 KU812이며, 어시노필과 같은 혈통을 지향하여 차별화된 HL60이나 EoL-3와 같은 세포도 아니다.[8][11]Only low levels are detected on the human mast cell sub-line HMC-1.1; however, the HMC-1.2 cell line, which bears a second KIT mutation (D816V, in addition to the V560G mutation found in both HMC-1.1 and HMC-1.2 cells) that may induce further differentiation, expresses Siglec-8 at the cell surface.[11]그러나 환자의 소량표본을 바탕으로 만성 어소포필성 백혈병(CEL), 과대포진성 백혈병 또는 만성 골수성 백혈병(CML) 환자의 모든 어소포필, CEL 또는 CML 환자의 모든 기저포필, 그리고 불순물 전신 마스트포시스 또는 재생불량성 빈혈 환자의 모든 골수마스트 세포는 Siglec-8, pro를 표현한다.혈액학적 악성 종양의 맥락에서 이 세포의 잠재적 목표물을 확보한다.[11]

또한 개코원숭이 어시노필은 물론 림프구의 서브셋인 단세포와 중성미자도 세포 표면에 다면체 인간 Siglec-8 특이 항체에 의해 인식되는 단백질이나 단백질을 표현하는데, 이는 이 종에 Siglec-8 직교체의 존재를 나타내는 유전자 분석과 일치한다.[9][11]그러나 인간 Siglec-8에 대한 2C4, 2E2, 7C9 단핵항체는 개코원숭이세포의 표적에 결합되지 않아 이러한 특정 상피들이 보존되지 않고 있음을 알 수 있었다.[11]

구조

Siglec-8의 두 가지 스플라이스 변형이 존재한다.[7]처음에 특징지어졌던 형태는 총 431개의 아미노산 잔류물을 포함하고 있으며, 그 중 47개는 대부분의 CD33 관련 시그렉에 비해 독특하게 짧은 세포질 꼬리로 구성되어 있다.그 후, 499개의 아미노산 잔류물을 함유한 더 긴 형태의 Siglec-8이 확인되었다.이 더 긴 형태의 Siglec-8은 동일한 세포외 영역을 공유하지만 두 개의 티로신 기반 모티브(면역수용체 tyrosine 기반 억제 모티브 [ITIM] 및 면역수용체 tyrosine 기반 스위치 모티브 [ITSM])를 가진 더 긴 세포질 꼬리가 포함되어 있다.두 가지 형태의 Siglec-8은 모두 eosinophils에서 발견되며, 렉틴 활동이 있는 V-set 도메인과 세포외 영역의 C2-type Ig 반복 도메인을 포함하고 있다.[14]긴 버전이 정상 버전이라고 느껴진다는 점에서 시글렉-8이라는 용어는 499개의 아미노산 버전을 가리키는 데 가장 잘 쓰이고, 431개의 아미노산 버전은 시글렉-8의 "짧은 형태"로 가장 잘 언급된다.

리간드 바인딩

Siglec-8의 잠재적 글리칸 리간드는 글리칸 배열에 의해 선별되었다.[15][16]글리칸 NeuAccα2–3(6-O-술포) Galβ1–4[Fucα1–3]GlcNAc, also known as 6′-sulfo-sialyl Lewis X, binds with high affinity to both Siglec-8 and to a mouse siglec, Siglec-F, which appears to have acquired a similar but not identical function and pattern of expression to human Siglec-8 through convergent evolution (the two siglecs are not orthologous).[15][16]보다 확장된 글리칸 배열에 대한 재배열은 이러한 발견을 재확인했지만, 푸코스가 없는 두 번째 밀접하게 연관된 리간드(NeuAccα2–3(6-O-술포)Galβ1–4GlcNAc 또는 6 6-황화 시알릴 N-acetyl-D-lactosamine)도 확인했다.[17]이러한 상호작용은 상당히 구체적이다. 6′-술포-시알릴 루이스 X에서와 같이 갈락토스의 탄소 6이 아닌 GlcNAc(6-술포-시알릴 루이스 X)의 탄소 6에서 황화되지 않은 시글록스 및 비황화 시알루이스 X 사이에서 어떤 결합도 검출되지 않을 수 있다.마찬가지로, 6′술포시알릴 루이스 X로 장식된 중합체의 인간 혈액 속 에오시노필에 대한 선택적 결합으로 입증되었듯이, 어떤 다른 시글록도 이러한 시글록-8 리간드에 효과적으로 결합되지 않는다.Siglec-8에 대한 자연 리간드 또는 리간드는 아직 확실하게 확인되지 않았지만, 현재 진행 중인 연구는 생성을 위해 α2,3 시알릴전달효소 3(ST3Gal-III) 효소의 활동이 필요한 마우스 기도에서 Siglec-F에 대한 시알리드 민감성 당단백질 리간드가 존재한다는 것을 밝혀냈다.[17][18][19]또한 어시노필에 관한 Siglec-8이 시스 리간드와 상호작용을 한다는 증거도 있다.시알리디제를 사용한 인간 어소노필의 치료는 고발성 글리칸 리간드(1-MDA 폴리아크릴라미드 리본 6 with-O-술포-3′-시알릴-LacNAC)가 이들 세포에 결합하는 범위를 [20]약 50% 증가시킨다.Siglec-8이 cis에서 결합하는 글리칸 리간드의 정확한 정체는 밝혀지지 않았다.

신호 및 기능

어시노필스

대부분의 시글렉스의 역할과 세포내 ITIM의 존재와 일치하는 시글렉-8은 억제 면역억제 수용체로서의 기능을 하는 것으로 밝혀졌다.Siglec-8의 교전은 eosinophils에서 세포사멸을 유발하며, 놀랍게도, 일반적으로 생존하는 사이토카인 인터루킨-5와 GM-CSF가 이러한 세포사멸 효과를 촉진하는 것으로 밝혀졌다.[21]eosinophils를 활성화하고 유지하는 IL-33도 Siglec-8 유도 세포 사망에 유사한 위력 효과를 발휘한다.[22][23][24]억제제 연구는 항시글렉-8mAb의 사용을 통해 Siglec-8과 2차 항체를 교차 연결함으로써 유도된 세포사멸이 활성산소종(ROS)생성, 미토콘드리아 막전위 상실, 카스파제 활성화를 통해 순차적으로 매개된다는 것을 입증한다.[25]IL-5가 있는 경우, 미토콘드리아 막의 무결성 상실이 가속화되고 세포사멸을 유도하기 위해 2차 교차링크 항체가 더 이상 필요하지 않다.[26]또한 IL-5 자극은 세포의 죽음이 카스파제 독립 과정이 된다는 점에서 Siglec-8 레깅스에 의해 유도된 eosinophils의 세포 사망 모드를 변화시키는 것으로 보인다.IL-5-primed osinophils에서는 Siglec-8의 항체 레깅이 상향조정, 순응활성화, 후속 통합중합접착으로 CD11b/CD18 통합으로 이어지는 것으로 조사되었다.[27]CD18에 대한 항체와의 통합 매개 유착이 중단되어 Siglec-8 유도 ROS 생산과 세포 사멸을 막았으며, 이는 β2 통합체가 소생로필에서 Siglec-8 레그레이션 유도 세포 사멸 과정에서 필수적인 매개체 역할을 한다는 것을 보여준다.[27]CD11b/CD18의 상향 조정 및 순응 활성화로 이어지는 신호 캐스케이드는 주요 신호 분자의 약리학적 억제와 세포 사망으로 이어지는 세포 사건의 분석을 결합하여 설명되었다.[28]이 신호 전달 경로는 ITIM을 포함하는 시그렉에 대해 비정형이며 Src 계열 키나제, Syk, PI3K, 인지파제 C, 단백질 키나제 C, Rac1, PAK1, MEK1, ERK1/2의 활동을 포함한다.[28]CD11b의 순응적 활성화는 브루턴의 티로신 키나제의 활동에 달려 있었다.이 경로에서 일반적으로 ITIM 매개 신호 경로(예: SHP-1/2)와 관련된 단백질 티로신 인산염의 관여를 뒷받침하는 증거는 없었다.[28]

IL-5 수용체와 Siglec-8의 동시 자극은 MEK1/ERK 신호에 의해 촉진되는 조절된 괴사와 유사한 유형의 세포사멸로 이어진다.[29]이 실험 시스템에서 MEK1의 억제는 ROS 발생을 변화시키지 않지만, ROS 억제제 디페닐렌오도늄은 ERK1/2 인산화 및 세포사멸을 억제하여, 이 경로에서 ROS의 생산이 MEK1/ERK 신호의 업스트림이라는 결론을 내리게 한다.[29]단, Siglec-8 레인지에 앞서 IL-5 18–24 hh로 프라이밍된 어시노필의 경우 상향조정과 ROS 생산을 통합하기 전에 MEK1과 ERK1/2의 활동이 필요하다.[28]반대로 IL-33이 존재하는 곳에서 Siglec-8에 의해 유도된 세포 죽음은 주로 캐스파제 의존 경로에 의해 매개되며, IL-33은 Siglec-8 레깅에 의해 유도된 세포 사망의 잠재력에서 IL-5와 시너지 효과를 낼 수 있다.[23]

Siglec-8은 어시노필과 돛대 세포에 대한 항체 레깅에 의해 내분포증을 겪는다.[20]이 과정은 (ITSM이 아닌) 세포질 ITIM, 티로신 키나제 및 단백질 키나제 C의 활동, 액틴 재배치에 의존한다.더욱이 Siglec-8 레깅만으로는 충분하지 않을 때(예: 마스트 세포나 프라이밍되지 않은 에오시노필에 대한) 세포사멸을 선택적으로 유도하기 위해 인간의 에오시노필이나 마스트 세포에 독소를 전달하는 것을 악용할 수 있다.[20]

돛대 세포와 기저귀

Siglec-8 레저는 마스트 세포 사멸을 일으키지 않지만 FcεRIα 매개 Ca2+ 플럭스를 억제하고 프로스타글란딘 D2와 히스타민을 방출한다.[30]그러나 IL-8의 출시는 마스트 세포의 Siglec-8 레깅에 의해 방지되지 않는다.시글렉-8과 안정적으로 전이된 래트 바소필성 백혈병 세포 라인 RBL-2H3을 이용한 실험에서 시글렉-8 레깅이 FcεRIα 매개 분해능과 Ca2+ 플럭스에 미치는 억제 효과는 온전한 ITIM에 의존하는 것으로 밝혀졌다.[30]기저세포에 관한 Siglec-8의 기능에 관한 발표된 자료는 없다.

다른 시그널과의 관계

CD33 관련 시그렉 하위 제품군

CD33(Siglec-3)으로 시퀀스 호몰로지 수준이 높기 때문에 Siglec-8은 CD33 관련 Siglec 하위 패밀리에 분류된다.이 제품군은 50~99% 시퀀스 아이덴티티를 공유하는 빠르게 진화하는 시그널 그룹으로 구성되어 있다.[31]대부분의 서브패밀리 멤버들은 보존된 세포질 ITIM과 ITIM과 같은 시퀀스를 가지고 있다.

마우스 시글렉-F

SIGLEC8과 생쥐 Siglecf는 동일한 조상 유전자(직교가 아닌 파라로그어)에서 유래한 것으로 보이지는 않지만, 그들은 6s-술포-시알릴 루이스 X와 6ated-황금 시알릴 N-아세틸-D-락토사민에 대한 결합 선호를 공유하며, 세포 표현의 유사하지만 뚜렷한 패턴과 유사한 억제 기능을 공유한다.예를 들어 Siglec-F는 Siglec-8과 같이 eosinophils에 의해 표현되지만 또한 치경 대식세포에 의해 표현되며 생쥐 마스트 세포나 기저세포에서 검출되지 않았다.[32][33][34]Siglec-8과 Siglec-F의 이러한 기능적 융합은 인간 시스템에 대한 정보를 제공할 수 있는 eosinophil 매개 장애의 마우스 모델에서 체내 연구를 수행할 수 있도록 허용했다.닭 오벌부민(OVA) 알레르기 기도 염증 모델에서 Siglec-F kockout mouse는 폐 소생증 증가, 염증 증가, 분해능 지연, 심근 섬유증 악화 등을 보이고 있다.[33][35]시글렉-F의 항체 감기는 OVA 챌린지 모델에서도 어시노필 매개 장염과 기도 리모델링을 억제하는 것으로 나타났다.[36][37]ST3Gal-III 효소는 자연적인 Siglec-F 리간드의 생성을 위해 필요하며, 이 효소는 알려지지 않았지만 기도에서 IL-4와 IL-13에 의해 유도된다.[17][19][35]이 효소의 손실은 알레르기성 어시노필릭 기도 염증을 증가시킨다.[17][19]Despite evidence that Siglec-F binds specifically to 6′-sulfo-sialyl Lewis X and 6′-sulfated sialyl N-acetyl-D-lactosamine, in which galactose is sulfated at carbon 6, mice deficient in the two known galactose 6-O-sulfotransferases, keratan sulfate galactose 6-O-sulfotransferase (KSGal6ST) and chondroitin 6-O-sulfotransferase 1 (C6ST-1), express eSiglec-F 리간드의 Quival 수준.[15][16][38]이러한 모델들은 Siglec-8에 의한 인간 어시노필 생물학의 규제와 인간에게 자연적인 Siglec-8 리간드의 생산에 어느 정도 빛을 발할 수 있다.또한 Siglec-8과 마찬가지로, Siglec-F largation은 eosinophils의 세포사멸을 이끈다.[33][34]그러나 Siglec-F 유도 eosinophil apoptosis는 Siglec-8이 채택한 메커니즘과 구별되는 메커니즘에 의해 매개되어 마우스와 인간 시스템 간의 직접적인 비교를 방해한다.Siglec-F 유도 세포사멸은 마우스 eosinophils의 caspase 활성화에 의해 매개되며 인간 eosinophils의 Siglec-8– 유도 세포사멸에 보고된 메커니즘과는 대조적으로 ROS를 포함하지 않는다.[39]이 세포외 메커니즘은 또한 Src 가족 키나제, SHP-1 또는 NADPH를 포함하지 않는다.[39]

리서치

무작위 임상시험에서는 SIGLEC8을 대상으로 하는 단핵항체인 리렌틸리맙이 어시노필성위염과 십이지장염 치료제로 평가되어 왔다.[40]

참조

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외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.