시그렉

Siglec
시알산결합 Ig양 렉틴족
식별자
기호.시그널
막질210

시글렉스(Sialic acid-binding 면역글로불린-type rectins)는 시알산을 결합하는 세포 표면 단백질이다.그것들은 주로 면역 세포 표면에서 발견되며 I형 렉틴의 하위 집합이다.세포 표면 수용체-리간드 [1]상호작용에 기초한 다양한 기능을 제공하는 14개의 다른 포유동물 시그렉이 있다.

역사

첫 번째 후보 Siglec는 대식세포에 [2]대한 렉틴 유사 접착 단백질인 Sialoadhesin(Siglec-1/CD169)이었다.이전에 복제된 CD22(접착 및 활성화에 관여하는 B세포 표면 단백질)에 대한 Ajit Varki와 동료들의 병렬 연구는 시알산 인식에 대한 직접적인 증거를 보여주었다.크로커에 의한 시알로아데신의 후속 복제는 CD22(Siglec-2), CD33(Siglec-3), 미엘린 관련 당단백질(MAG/Siglec-4)에 대한 호몰로지를 밝혀내 "시알로아데신" 패밀리의 제안을 이끌었다.그리고 나서 바르키는 시그렉이라는 용어를 I형(Ig형) 강의의 하위 집합으로 더 나은 대안으로 제시했다.이 명명법은 합의되었고 이러한 분자에 대해 작업하는 거의 모든 연구자들에 의해 채택되었다(관습상 시그렉은 항상 대문자로 표시된다).CD33과 구조가 매우 비슷하기 때문에 "CD33 관련 시그렉"으로 [3]통칭되는 몇 가지 추가 시그렉스(Siglets 5–12)가 인간에게 확인되었다.Siglec-14와 Siglec-15를 포함한 추가 Siglec가 확인되었다.Sialoadhesins, CD22, MAG 및 Siglec-15로 구성된 보존성이 높은 첫 번째 아크로스맘말 [4]그룹과 CD33과 밀접한 관련이 있는 Siglecs로 구성된 두 번째 그룹으로 구분됩니다.Siglec-8 및 Siglec-9과 같은 다른 것들은 생쥐와 랫드에 상동성을 가지고 있다(각각 Siglec-F와 Siglec-E).인간은 쥐보다 더 많은 수의 시그렉을 가지고 있기 때문에 숫자 체계는 인간의 [5]단백질을 기반으로 했다.

구조.

Sialoadhesin's variable immunoglobulin domain in complex with a sialylated glycan, focusing on the conserved salt bridge found in all siglecs
시알릴화 글리칸과 복합체 내 시알로아데신의 가변 면역 글로불린 도메인.글리칸 탄소는 보라색, 단백질 탄소는 녹색, 옥시겐은 빨간색, 니트로겐은 파란색, 수소는 흰색입니다.

시그렉스는 NH 말단이3+ 세포외 공간에 있고 CO 말단이− 세포질인 [6]I형 막 통과 단백질이다.각 Siglec는 시알산의 결합 수용체로서 기능하는 N말단 V형 면역글로불린 도메인(Ig 도메인)을 포함한다.렉틴 도메인이 면역글로불린 접힘이기 때문에 이들 렉틴은 I형 렉틴 그룹에 포함된다.모든 Siglec는 결합 액티비티가 없는 C2형 Ig 도메인에 의해 셀 표면에서 확장됩니다.시그렉스는 이들 [5]C2 타입 도메인의 수가 다릅니다.이들 단백질은 Ig 도메인을 포함하기 때문에 면역글로불린 슈퍼패밀리(IgSF)의 구성원이다.

CD22 및 CD33 관련 패밀리와 같은 대부분의 시그렉터는 세포질 영역에 ITIM([6]Immuneceptor Tyrosine-based 억제 모티브)을 포함한다.이들은 ITAM에 의해 유도되는 신호 경로(Immuneceptor Tyrosine-based 활성화 [7]모티브)와 같이 인산화와 관련된 신호 경로를 하향 조절하는 역할을 한다.그러나 Siglec-14와 같은 일부는 DAP12와 [1]같은 ITAM 함유 어댑터 단백질을 도킹하는 데 도움이 되는 양성 아미노산 잔류물을 함유하고 있다.

배위자 결합

Sialic acid의 산성으로 인해 Siglec 활성부위는 생리학적 pH에서 양전하를 띠는 보존된 아르기닌 잔기를 포함한다.이 아미노산은 당 [5]잔류물의 카르복실기와 소금 가교를 형성합니다.이는 시알로아데신에서 가장 잘 나타나며, 97번 위치의 아르기닌은 시알산의 COO기와− 염분 가교를 형성하여 안정적인 [8]상호작용을 일으킨다.각 렉틴 도메인은 시알산을 글리칸에 연결하는 연결에 특이적이다.시알산은 당 골격의 2, 3, 6, 8번 탄소에서 관찰되는 글리코시드 결합의 형성에 관여할 수 있는 수많은 수산기를 포함한다.각 시글렉의 결합 특이성은 당배위자와 시글렉 아미노산 사이의 다른 화학적 상호작용에 기인한다.설탕과 단백질 아미노산에 대한 개별 그룹의 공간 내 위치는 각 시글렉이 결합하는 시알산 결합에 영향을 미칩니다.예를 들어 시알로아데신은 α2,3 결합을 α2,6 [8]결합에 우선 결합한다.

기능.

Schematic representation of the CD22 and B-cell receptor signalling process, showing the domain structure of CD22
CD22 및 B세포 수용체 시그널링 프로세스의 간단한 도식적 표현. pTyr은 포스포티로신을 말합니다.차단된 선은 억제를 나타냅니다.

시그렉스의 주요 기능은 시알산을 포함한 글리칸과 결합하는 것이다.이러한 수용체-글리칸 상호작용은 세포 접착, 세포 신호 전달 등에 사용될 수 있다.Siglecs의 기능은 세포 분포에 한정되어 있습니다.예를 들어, MAG는 올리고덴드로사이트와 슈반세포에서만 발견되는 반면, Sialoadhesin은 대식세포에 국재된다.

대부분의 시글렉은 짧고 세포 표면에서 멀리 뻗어나가지 않습니다.이것은 포유류의 세포가 시알산을 함유한 글리칸으로 덮여 있기 때문에 대부분의 시글렉이 다른 세포와 결합하는 것을 막는다.이는 대부분의 시글렉이 동일한 세포에서 글리칸에 의해 "스왑"되기 때문에 시스 리간드라고 불리는 동일한 세포 표면에서만 리간드를 결합한다는 것을 의미한다.한 가지 예외는 16개의 C2-Ig 도메인을 포함하는 Sialoadhesin으로, 다른 세포에서 발견되는 트랜스 리간드와 결합할 수 있는 길고 확장된 단백질을 생성한다.MAG 등의 다른 것도 트랜스 리간드를 바인드하는 것으로 나타났습니다.

시그널링

시그렉 패밀리의 구성원은 반대되는 세포 내 신호 [9][10]전달 기능을 가진 쌍으로 구성된 수용체이다.ITIM을 포함한 세포질 영역 때문에 대부분의 시글렉은 세포 신호 전달을 방해하여 면역 세포 활성화를 억제합니다.일단 그들의 배위자에 결합되면, 시글렉스는 그들의 ITIM [11]도메인을 통해 SHP 포스파타아제 같은 억제 단백질을 모집한다.ITIM에 포함된 티로신은 리간드 결합 후 인산화되며 SHP 포스파타아제 등 SH2 도메인을 포함하는 단백질의 도킹 부위로 작용한다.이것은 세포 단백질의 탈인산화로 이어지고, 활성화 신호 전달 경로를 하향 조절한다.

네거티브 시그널링의 예:

  • CD22는 B셀에 있습니다.B세포는 B세포 수용체(BCR)가 동족배위자에 결합할 때 활성화된다.BCR이 배위자에 결합되면 수용체는 세포질 영역(세포질 꼬리)을 자동 인산화한다.이는 CD22의 세포질 꼬리에 있는 3개의 ITIM의 인산화로 이어지며, BCR 기반의 세포 활성화를 부정적으로 조절하는 SHP-1의 유입으로 이어진다.이것에 의해, B세포의 활성화에 대한 활성화 임계값이 생성되어 B세포의 [12]일시적인 활성화가 방지됩니다.BCR 시그널링의 CD22 억제는 원래 시알산 결합 비의존적인 것으로 생각되었지만,[13] 억제에는 α2,6 시알산 리간드가 필요하다는 증거가 있다.
  • Siglec-7은 Natural Killer 세포(NK 세포)에서 발견된다.Siglec-7은 일단 시알산을 함유한 코게이트 배위자에 결합되면 세포 불활성화를 초래하고 NK 세포 표면에서 고농도로 발견된다.표적 세포에서 시알릴화된 글리칸과 결합하여 표적 세포의 NK 세포 의존적 죽음을 억제하는 세포-세포 접촉에 사용된다.포유류의 세포는 높은 수준의 시알산을 포함하고 있기 때문에 NK 세포가 소위 "셀프 세포"라고 불리는 결합할 때 활성화되지 않고 숙주 세포를 죽이지 않습니다.

시그렉-14는 그 막 통과 [14]영역에 아르기닌 잔기를 포함한다.이것은 ITAM이 함유된 DAP10 및 DAP12 단백질에 결합한다.Siglec-14는 리간드에 결합하면 DAP10 및 DAP12 [6]단백질을 통해 세포 신호 전달 경로가 활성화된다.이러한 단백질은 수많은 세포 단백질을 포함하는 인산화 캐스케이드를 상향 조절하여 세포 활성화를 이끈다.Siglec-14는 Siglec-5와 함께 국재하는 것으로 보이며, 이 단백질은 세포 신호 전달 경로를 억제하므로 [14]면역 세포 내에서 대립하는 기능을 조정한다.

식세포증 및 유착

Sialoadhesin과 같은 트랜스 리간드를 결합할 수 있는 시그렉은 셀과 셀의 상호작용을 가능하게 합니다.이러한 글리칸-시글렉 상호작용은 세포들이 서로 결합할 수 있게 하여, 어떤 경우 또는 시알로아데신의 경우, 병원체 흡수를 가능하게 한다.Sialoadhesin의 기능은 원래 적혈구와의 결합에 중요하다고 생각되었다.Sialoadhesin은 ITAM을 포함한 어댑터에 결합하기 위한 세포질 ITIM 또는 양성 잔류물이 없으므로 시그널링에 영향을 주지 않는 것으로 생각된다.연구에 따르면 이 단백질은 Neisseria meningitidis의 [15]리포다당류와 같은 고도로 시알화된 글리칸 구조를 포함하는 박테리아의 식세포증과 관련이 있다.이러한 구조에 결합하는 것은 대식세포가 이러한 박테리아를 식세포화하도록 허용하고, 시스템에서 병원균을 제거한다.

시글렉-7은 Campylobacter jejuni와 같은 병원체와의 결합에도 사용된다.이것은 시알산 의존적인 방식으로 발생하며, Siglec-7이 발현되는 NK세포와 단구들을 이들 [16]박테리아와 접촉시킨다.그러면 NK세포는 이 외래 병원균들을 죽일 수 있다.

녹아웃 연구

녹아웃 연구는 종종 단백질이 세포 내에 가지고 있는 기능을 밝혀내기 위해 사용된다.쥐는 종종 우리의 직교 단백질이나 매우 유사한 상동성 단백질을 발현할 때 사용된다.

Knock-out Siglecs의 예는 다음과 같습니다.

  • CD22: Walker & Smith는 CD22의 기능을 [17]식별하기 위해 CD22의 녹아웃과 삭제 돌연변이를 이용한 실험을 실시했습니다.이들 돌연변이 B세포는 자가면역질환을 유추하지 않았지만, 보통 CD22에 의해 수행되는 BCR 시그널링 억제 부족 때문에 자가항체 생산이 증가했다.자가항체는 자가단백질에 특유하며 숙주에 해를 끼칠 수 있다.CD22는 보통 톨 유사 수용체에 결합하는 리포다당류에 의해 상향 조절된다.돌연변이 B세포는 돌연변이 단백질을 상향조절할 수 없기 때문에 리포다당류의 존재 하에서 매우 민감해진다.이것은 보통 항체가 만들어지지 않았을 때 B세포가 항체를 과잉 생산한다는 것을 의미한다.
  • MAG(Myelin-associated glycoprotein)는 뉴런 주위에 미엘린 칼집(schwann 세포 및 올리고덴드로사이트)을 형성하는 세포에서 발현된다.MAG는 뉴런의 시알릴화 리간드에 결합합니다.말초신경계에서 MAG의 녹아웃은 뉴런의 골수화를 감소시킨다.생쥐의 중추신경계에서 MAG의 녹아웃은 골수화에 영향을 미치는 것으로 보이지 않지만, 미엘린과 뉴런 사이의 상호작용은 나이가 들수록 악화된다.이것은 신경 자극 중에 활동 전위가 축삭의 길이로 빠르게 전달되지 못하기 때문에 신경학적 결함으로 이어집니다.리간드 형성에 필요한 GalNAc 전달효소 유전자를 제거함으로써 MAG의 리간드를 제거하는 것은 MAG 녹아웃[18] 생쥐와 유사한 효과를 가진다.

인간/프리메이트 시그렉스

이름. 셀룰러[6] 디스트리뷰션 시알산결합특이성[5] C2-Ig[6] 도메인 수 ITIM 또는 양성[6] 잔류물
시그렉-1(시아로아데신) 대식세포 α2,3>α2,6 16 없음.
Siglec-2 (CD22) B세포 α2,6 6 ITIM
Siglec-3 (CD33) 골수성 전구체, 단구 α2,6>α2,3[19] 1 ITIM
Siglec-4(MAG) 미엘린 α2,3>α2,6 4 없음.
Siglec-5 (CD170) 호중구, 단구 α2,3 3 ITIM
Siglec-6 (CD327) 영양아세포, 돛대세포 α2,6 2 ITIM
Siglec-7 (CD328) NK세포 α2,8>α2,6>α2,3 2 ITIM
시그렉-8 호산구, 마스트 세포 α2,3>α2,6 2 ITIM
Siglec-9 (CD329) 단구, 호중구, 수상세포 α2,3=α2,6(황산염 잔류물) 2 ITIM
시그렉-10 B세포 α2,3=α2,6 4 ITIM
시그렉-11 B세포 α2,8 4 ITIM
시그렉-12[20] 대식세포 바인딩 없음[5] 2 ITIM
시그렉-13[21] 침팬지 단구
시그렉-14 알 수 없는 α2,6[14] 2 아르기닌[14]
시그렉-15 골세포, 대식세포, DC α2,6[24] 1 리신[24]
시그렉-16[25] 조직 대식세포
시그렉-17 NK세포

이 표는 각 인간/프리메이트 시글렉의 세포 분포, 시알산 결합을 위한 연결 특이성, 시알산 결합을 위한 C2-Ig 도메인의 수, 그리고 ITIM 또는 ITAM 함유 어댑터 단백질 결합을 위한 양의 잔류물을 포함하고 있는지 간략히 요약한다.열 머리글의 참조는 다른 참조가 표시되지 않는 한 해당 열에 표시되는 모든 정보에 해당합니다.Siglec-12 정보는 링크의 특정성을 제외하고 에 의해서만 참조됩니다[20].

마이메틱스

많은 병리학은 암,[26] HIV-1[27] 및 그룹 B 스트렙 [28][29]감염과 같은 면역 세포에 대한 시알산과 면역 억제성 시알산 결합 면역 글로불린 유사 렉틴(Siglec) 수용체 사이의 자발적 상호작용과 관련이 있다.시알산 계열은 글리칸, 즉 모든 살아있는 세포의 막을 덮고 경이적인 구조적 다양성을 보이는 다양한 단당류로 구성된 당 사슬에서 파생됩니다.시알산은 단백질 접힘, 신경 발달, 세포 상호작용, 그리고 많은 다른 생리학적 과정들에서 기능합니다.시알산은 미생물이 아닌 척추동물에서 풍부하게 발현되기 때문에 호중구 및 B세포 [30]내성을 조절하여 유해한 면역계 활동을 억제하는 데 중요한 역할을 하는 자가항체 또는 자가구조로 간주된다.

면역계 내에서 시글렉스, 특히 CD33, 시알산 및 시글렉 결합 병원체와 관련된 것은 선천적인 자기인식 능력을 유지하고 자가면역질환의 [31][32]예방을 보장하는 선택압력에 의해 폭주하는 레드퀸 공진화 현상을 받는다.이러한 진화적 연쇄와 끊임없는 돌연변이는 Siglets를 종내와 종간 차이로 [32]증명된 가장 빠르게 진화하는 유전자 중 하나로 만들었다.인간 고유의 Siglec-12, -14 및 -16의 다형성은 선택 압력이 진행 [31]중임을 시사한다.

시알산 및 그 변형에 대한 시알산 결합 선호도가 뚜렷하기 때문에, 자연 시알산 리간드를 화학적으로 수정하려는 여러 시도가 이루어졌고, 결국 시알산에 [33]대한 결합 용량과 선택성이 향상된 시알산 마이메틱스(SAMs)를 생성하게 되었다.

합성

SAMs는 C-2에서 C-9까지 다양한 위치에서 [33][34][35]시알산 골격을 수정함으로써 Sigletc를 타겟팅하고 Siglet 발현 세포를 변조하는 데 사용할 수 있다.그러나 카르본산은 [33]그대로 두어야 한다.Siglec-2에 대한 고친화성 시알산 미메틱스를 개발하려는 첫 번째 시도가 이루어졌으며, 이로 인해 결합 친화성이 증가하여 SAMs와 Siglec-2 [33]간의 수소 결합 및 친유성 상호작용이 발생한다는 사실이 발견되었다.C-2, C-5 및 C-9 위치에서 여러 개의 개별적인 수정이 이루어져 메쉬 등이 세 위치 모두에서 동시 수정이 [36]결합의 최적화로 이어질 수 있다는 가설을 제시하게 되었다.

SIGLEC 2에 대한 SAMs의 결합이 대폭 강화되었다는 것은 유사한 접근법이 다른 패밀리 구성원에게도 적용될 수 있다는 것을 의미합니다.일부 변형은 시알산 골격의 [33]C-4 위치에서 추가 동시 변형을 포함했다.(구리) I-촉매 아지드 알킨 사이클로드디션(CuAAC) 클릭 화학의 개발은 새로운 SAM의 식별을 가속화하였고, Siglec-3, -5, -6, -7 및 [37]-10에 높은 결합을 가진 새로운 SAM을 생성할 수 있었다.2017년 현재 Siglec -6, -8, -11, -14, -15 및 [33]-16을 제외한 대부분의 Siglecs에 대한 SAM이 보고되었다.

집합적으로 다가 결합으로 알려진 수용체 군집화와 고유효성 결합은 인체에서 SAM의 효과를 높일 수 있다.현재 당공학의 발전은 SAM으로 장식된 나노입자, SAM으로 장식된 폴리머 및 SAM의 온셀 합성을 이용하여 [33]SIGLECS에 SAM을 제시하였다.SAMs와 교차하는 리포좀은 또한 Siglec-1 또는 -7 [38]경로를 통해 항원 제시 세포에 항원을 제시하는데 도움을 주는 것으로 나타났다.또한 시알로글리칸과 3-브로모-벤질 아지드에 통합된 AcNeuNPoc을5 운반하는 시알산으로 조작된 인간 세포는 시글렉-2에 [33][39]대해 과잉 활성을 보였다.

레퍼런스

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