중재자(공동활성화자)

Mediator (coactivator)
사이클린 의존형 키나제 모듈을 사용한 중재자 다이어그램

중재자는 모든 eukaryotes에서 전사적 공동 활성제 역할을 하는 다단어 콤플렉스다.1990년 로저 D의 연구실에서 발견되었다. 2006년 노벨 화학상 수상자 콘버그.[1][2]중재자[a] 콤플렉스는 전사 인자 및 RNA 중합효소 II와 상호작용한다.중재자 콤플렉스의 주요 기능은 전사 인자의 신호를 중합효소로 전달하는 것이다.[3]

중재자 단지는 진화적, 구성적, 순응적 차원에서 가변적이다.[3]첫 번째 이미지는 특정 중재자 콤플렉스가 무엇으로 구성될 수 있는지에 대한 단 하나의 "스냅샷"만 보여주지만,[b] 확실히 콤플렉스의 체내 순응을 정확하게 묘사하지는 않는다.진화 과정에서 중재자는 더욱 복잡해졌다.효모 사카로마이오스 세레비시아(간단한 진핵생물)는 핵심 중재자(CDK 모듈 제외)에 최대 21개의 서브유닛이 있는 것으로 생각되며 포유류는 최대 26개까지 있다.

개별 서브유닛은 다른 조건에서 부재하거나 다른 서브유닛으로 대체될 수 있다.또한 중재자 단백질에는 본질적으로 질서 정연한 부분이 많으며, 이는 다른 결합 단백질이나 단백질 복합체가 있는 경우와 없는 경우 모두 보이는 순응적 유연성에 기여할 수 있다.CDK 모듈이 없는 중재자 단지의 보다 현실적인 모델이 두 번째 그림에 나타나 있다.[4]

RNA 중합효소 II에 의한 성공적인 전사에는 중재자 콤플렉스가 필요하다.중재자가 전사 사전 개시 콤플렉스에서 중합효소와 접촉하는 것으로 나타났다.[3]DNA가 없는 상태에서 중합효소와 중재자의 연관성을 보여주는 최근 모델이 왼쪽 그림에 나와 있다.[4]RNA 중합효소 II 외에도 중재자는 전사 인자 및 DNA와 연관되어야 한다.그러한 상호작용의 모형은 오른쪽 그림에 나타나 있다.[5]중재자의 다른 형태들이 반드시 모델들 중 하나가 옳다는 것을 의미하지는 않는다. 오히려 그러한 차이는 다른 분자와 상호작용할 때 중재자의 유연성을 반영할 수 있다.[c]예를 들어, 중재자 콤플렉스는 엔핸서 및 코어 프로모터를 결합한 후 RNA 중합효소 II와의 연관성 및 전사 활성화를 위해 키나제 모듈이 콤플렉스와 분리되는 구성 변화를 겪는다.[6]

중재자 콤플렉스는 세포핵 내에 위치한다.거의 모든 등급 II 유전자 촉진제를 효모에 성공적으로 표기하기 위해 요구된다.[7]그것은 포유류에서도 같은 방식으로 작용한다.중재자는 공동활성제로 기능하며 RNA 중합효소 II 홀로엔자임(Holoenozyme)의 C-단자영역에 결합하여 이 효소와 전사인자 사이의 가교 역할을 한다.[8]

구조

Med 14의[9] 혼란스러운 "분할"에 초점을 맞춘 중재자 복합 아키텍처

효모 중재자 콤플렉스는 진핵 리보솜의 작은 서브 유닛만큼 크다.효모 중재자는 25개의 하위 유니트로 구성되어 있고, 포유류 중재자 단지는 약간 더 크다.[3]중재자는 크게 4가지 부분으로 나눌 수 있다.헤드, 중간, 테일 및 일시적으로 연결된 CDK8 키나아제 모듈.[10]

중재자 서브유닛은 '분할'이라는 본질적으로 질서 정연한 지역이 많아 단지 기능을 바꾸는 중재자의 구조적 변화를 허용하는 것이 중요할 수 있다.[3][d]그림은 Med 14 서브유닛의 스플라인들이 어떻게 단지의 많은 부분을 함께 연결하면서도 유연성을 허용하는지를 보여준다.[4][e]

부단위가 부족한 중재단지를 발굴하거나 생산했다.이 작은 중재자들은 어떤 활동에서는 여전히 정상적으로 기능할 수 있지만, 다른 능력들은 부족하다.[3]이것은 더 큰 단지의 일부인 동시에 일부 서브유닛의 다소 독립적인 기능을 나타낸다.

구조 변동성의 또 다른 예는 척추동물에서 볼 수 있는데, 이 경우 사이클린 의존성 키나아제 모듈의 서브유닛에 대한 3개의 파라로그가 3개의 독립 유전자 복제 사건에 의해 진화되었고, 그 후에 시퀀스 분리가 뒤따른다.[3]

중재자 구조 모형[9]

중재자가 특정 유형의 비코딩 RNA, ncRNA-a와 안정적인 연관성을 형성한다는 보고가 있다.[11][f]이러한 안정적 연관성은 생체내 유전자 발현을 조절하는 것으로 나타나며, 인간병 FG 증후군을 생성하는 MED12의 돌연변이에 의해 예방된다.[11]따라서 단백질의 전사 인자는 물론 RNA에 의해 중재자 복합체의 구조가 증강될 수 있다.[3]

함수

RNA 중합효소 II에[9] 바인딩된 꼬리와 중간중간 구조모델

중재자는 원래 RNA 중합효소 II 기능에 중요했기 때문에 발견되었지만, 전사 시작 현장에서의 단순한 상호작용 이상의 기능을 가지고 있다.[3]

RNA 중합효소 II-메디에이터 코어 개시 복합체

중재자는 전사 개시를 위한 중요한 요소다.중재자는 RNA 고분자효소 II와 일반전사계수 TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF, TFIIH로 구성된 사전초기화 복합체와 상호 작용하여 전사를 안정화하고 개시한다.[12]효모 싹을 틔우는 중재자-RNA Pol II 접촉에 대한 연구는 단지 형성에 있어 TFIIB-메디제이터 접촉의 중요성을 강조해왔다.개시 단지의 TFIID와 중재자의 상호작용이 제시되었다.[10]

핵심 사전 개시 복합체와 연관된 핵심 중재자 구조(cMed)가 설명되었다.[12]

RNA합성

중합체, 전사 인자, 뉴클레오솜[13][14][g], RNA 중합효소 II를 포함하는 프리 이니셔티브 콤플렉스는 전사의 시작을 위해 중합효소를 위치시키는 것이 중요하다.RNA 합성이 일어나기 전에 중합효소는 중재자와 분리되어야 한다.이것은 중합효소의 일부를 키나아제에 의해 인산화함으로써 이루어지는 것으로 보인다.중요한 것은 중합효소가 전사를 시작할 때 중재자와 전사 인자가 DNA와 분리되지 않는다는 점이다.오히려 이 콤플렉스는 또 다른 RNA 중합효소를 모집하여 다시 한번 전사를 시작하기 위해 프로모터에 남아 있다.[3][h]

효모 속의 중재자가 tRNA의 RNA 중합효소 III (Pol III) 성적증명서를 규제하는 데 관여하고 있다는 몇 가지 증거가 있다 그 증거를 뒷받침하기 위해, 독립된 보고서에서 사카로미 세레비시아이에 있는 Pol III와 중재자의 구체적인 연관성을 보여주었다.[16]이 저자들은 또한 RNA 중합효소 I 및 전사 연장과 RNA 처리에 관여하는 단백질과의 구체적인 연관성을 보고하고, 연장 및 처리에 중재자가 개입했다는 다른 증거를 뒷받침했다.[16]

크로마틴 조직

중재자는 염색체의 먼 부위를 물리적으로 더 가깝게 만드는 염색질의 "루핑"에 관여한다.[3]위에서[11] 언급한 ncRNA-a는 그러한 루프에 관여한다.[i]엔한서 RNA(eRNA)는 유사하게 기능할 수 있다.[3]

유로마틴의 루프 외에도, 중재자는 중앙 및 텔로미어에서의 이질색화질의 형성이나 유지에 관여하는 것으로 보인다.[3]

신호전달

세포막에서의 TGFβ 신호는 2개의 다른 세포내 경로를 초래한다.그 중 하나는 MED15에 의존하는 반면,[j] 다른 하나는 MED15에 의존하지 않는다.[17]둘 다의 인간 세포와 예쁜 꼬마 선충에서 MED15 지질 항상성의 경로는 동안 MED25jasmonate의 전사 활성화에 필요하다 애기 장대 thaliana MED15의 ortholog은 식물 호르몬 Salicylic acid,[19]에 의해 신호에 필요한 모델소에서는 SREBPs[18]을 통해 명암 r. 신호 관련된esponses.[20][21][22] Wnt 신호 경로[3] MED12와 MED13의 두 가지 구성 요소(MED12와 MED13)가 RAS/MAPK/ERK[3] 경로에 관련됨 이 축약된 검토는 개별 중재자 서브유닛의 다용성을 보여주며, 중재자가 신호 경로의 끝점이라는 생각으로 이어진다.[3]

인간병

다양한 인간 질병에 대한 중재자의 개입이 검토되었다.[23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33]질병 유발 신호 경로의 한 가지 상호작용을 중재자의 하위 단위와의 상호작용을 억제하는 것은 정상적인 기능에 필요한 일반 전사를 억제하지 못할 수 있으므로 중재자의 하위 단위는 치료 약물의 매력적인 후보들이다.[3]

상호작용

사카로마이오스 세레비시아에[16] 있는 중재자 상호작용

효모에 매우 순한 세포 용해법을 채택한 후 중재자 서브유닛에 대한 항체를 가진 공동 면역소모술을 채택한 방법(Med 17)은 이전에 보고되었거나 예측된 거의 모든 상호작용을 확인했으며 중재자와 다양한 단백질의 이전에 관찰되지 않았던 많은 특정한 상호작용을 밝혀냈다.[16]

MED 1

BioPlex 2.0의 MED1 단백질 상호작용 네트워크

모든 중재자 서브유닛에 대한 논의는 이 기사의 범위를 벗어나지만, 서브유닛 중 하나의 세부사항은 다른 서브유닛을 위해 수집될 수 있는 정보의 유형을 예시하고 있다.

마이크로 RNA에 의한 규제

마이크로 RNA는 많은 단백질의 발현을 조절하는데 관여한다.Med1은 암의 유전자 조절에 중요한 miR-1의 표적이다.[34]종양 억제기 miR-137도 MED1을 조절한다.[35]

쥐 배아 발달

null 돌연변이는 이른 임신 기간(음유일 11.5일)에 사망한다.[36][37](2일 더 오래 생존할 수 있는) 고형질 돌연변이를 조사한 결과 태반결손은 주로 치명적이며 심장과 간발달에도 결함이 있는 것으로 나타났으나 그 외 여러 장기는 정상이었다[37].

마우스 세포 및 조직

중재자 돌연변이는 쥐에게 털이 많은 이빨을 일으킨다.

조건부 돌연변이는 특정 시기에 특정 세포나 조직에만 영향을 주는 생쥐에서 생성될 수 있어 생쥐가 성인으로 발전할 수 있고 성인의 표현형도 연구할 수 있다.한 사례에서 MED1은 수컷 생쥐의 감수분열 발생 시기 조절에 참여하는 것으로 밝혀졌다.[38]각질세포의 조건부 돌연변이는 피부 상처 치유에 차이를 보인다.[39]생쥐에서 조건부 돌연변이가 발견돼 치아 상피를 표피 상피로 바꾸는 바람에 모발이 근막과 연관돼 자라는 현상이 나타났다.[40]

서브유닛구성

The Mediator complex is composed at least 31 subunits in all eukaryotes studied: MED1, MED4, MED6, MED7, MED8, MED9, MED10, MED11, MED12, MED13, MED13L, MED14, MED15, MED16, MED17, MED18, MED19, MED20, MED21, MED22, MED23, MED24, MED25, MED26, MED27, MED28, MED29, MED30, MED31, CCNC, and CDK8.Med2, Med3, Med5로 불리는 세 가지 곰팡이 특이 성분이 있다.[41]

서브유닛은 구조적으로 구분되는 최소 3개의 서브모듈을 형성한다.머리와 중간 모듈은 RNA 중합효소 II와 직접 상호작용하는 반면, 긴 꼬리 모듈은 유전자 고유의 규제 단백질과 상호작용한다.CDK8 모듈을 포함하는 중재자는 전사 활성화를 지원하는 데 있어 중재자보다 이 모듈이 부족한 경우보다 활동성이 떨어진다.

  • 헤드 모듈은 MED6, MED8, MED11, SRB4/MED17, SRB5/MED18, ROX3/MED19, SRB2/MED20 및 SRB6/MED22를 포함한다.
  • 중간 모듈은 MED1, MED4, NUT1/MED5, MED7, CSE2/MED9, NUT2/MED10, SRB7/MED21 및 SOH1/MED31을 포함한다. CSE2/MED9는 MED4와 직접 상호작용한다.
  • 테일 모듈은 MED2, PGD1/MED3, RGR1/MED14, GAL11/MED15 및 SIN4/MED16을 포함한다.
  • CDK8 모듈은 MED12, MED13, CCNC 및 CDK8을 포함한다.하나 이상의 뚜렷한 하위 단위가 결여된 중재자 단지의 개별 준비는 ARC, CRSP, DRIP, PC2, SMCC, TRAP 등으로 다양하게 표현되어 왔다.

다른 종에서는

다음은 중재자 콤플렉스 서브유닛의 이종 간 비교다.[41][42]

서브 유닛 번호 인간유전자 엘레건 유전자 D. 멜라노가스터 유전자 S. 세레비시아유전자 슈퐁베유전자
MED 1 MED 1 Sop3/mdt-1.1, 1.2 MED 1 MED 1 메드1
메드2 MED2
메드3 PGD1
MED4 MED4 MED4 MED4 메드4
메드5 너트1
MED6 MED6 MDT-6 MED6 MED6 메드6
MED7 MED7 MDT-7/let-49 MED7 MED7 메드7
MED8 MED8 MDT-8 MED8 MED8 메드8
MED9 MED9 MED9 CSE2
MED10 MED10 MDT-10 너트2 메드10
MED11 MED11 MDT-11 MED11 MED11 메드11
MED12 MED12 MDT-12/dpy-22 MED12 SRB8 srb8
MED12L MED12L
MED13 MED13 MDT-13/let-19 MED13 SSN2 srb9
MED14 MED14 MDT-14/rgr-1 MED14 RGR1 메드14
MED15 MED15 mdt-15 MED15 GAL11 YN91_SHPO
MED16 MED16 MED16 SIN4
MED17 MED17 MDT-17 MED17 SRB4 메드17
MED18 MED18 MDT-18 MED18 SRB5 메드18
MED19 MED19 MDT-19 MED19 ROX3[41] 메드19
MED20 MED20 MDT-20 MED20 SRB2 메드20
MED21 MED21 MDT-21 MED21 SRB7 메드21
MED22 MED22 MDT-22 MED22 SRB6 메드22
MED23 MED23 MDT-23/sur-2 MED23
MED24 MED24 MED24
MED25 MED25 MED25
MED26 MED26 MED26
MED27 MED27 MED27 메드27
MED28 MED28 MED28
MED29 MED29 MDT-19 MED29
MED30 MED30 MED30
MED31 MED31 MDT-31 MED31 SOH1 메드31
CCNC CCNC cic-1 CycC SSN8 pch1
CDK8 CDK8 cdk-8 Cdk8 SSN3 srb10

메모들

  1. ^ 중재자는 과학 문헌에서도 비타민D 수용체 상호작용 단백질(DRIP) 공동활성제 복합체와 갑상선 호르몬 수용체 관련 단백질(TRAP)으로 언급된다.
  2. ^ 그러나 최근에는 CDK 모듈과 MED26이 복합체에서 동시에 존재할 수 없다는 것이 밝혀졌다.[3]
  3. ^ 전사 거품과 관련된 DNA의 급격한 굴곡은 본 연구 논문의 그래픽 추상화 및 첫 번째 그림에 나타나 있다.
  4. ^ 이러한 변경사항 중 일부는 검토 기사의 그림 1에 도표로 표시되며, 이는 해당 사이트에서 클릭하면 약간 더 큰 형태로 볼 수 있다.
  5. ^ Med 17(파란색으로 표시됨)도 그러한 종류의 스플라인을 가지고 있다는 점에 유의하십시오.
  6. ^ 이러한 비코딩 활성화 RNA는 2017년 2월 16일 현재 ncRNA 기사에서 아직 언급되지 않았다.
  7. ^ 이것은 +1 뉴클레오솜으로, 초기 단계에서 전사 시작 부지를 "동사"한다.
  8. ^ 이것은 검토 기사의 그림 2에 도표로 표시되어 있으며, 해당 사이트에서 클릭하면 조금 더 큰 형태로 볼 수 있다.
  9. ^ 이것은 검토 기사의 그림 3에 도표로 표시되어 있으며, 해당 사이트에서 클릭하면 조금 더 큰 형태로 볼 수 있다.그 수치는 또한 폴 2세가 DNA에 남아 있는 중재자 등으로부터 분리되어 있음을 보여준다.
  10. ^ Xenopus laevis에서는 ARC105로도 알려져 있으며, 작업이 완료된 모델종이다.
  11. ^ a b c 풍계별
  12. ^ 슈 폼베의 단백질 이름

참조

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