cGMP특이포스포디에스테라아제5형
cGMP-specific phosphodiesterase type 5 |
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| 에일리어스 | PDE5A, CGB-PDE, CN5A, PDE5, 포스포디에스테라아제5A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 603310 MGI: 2651499 HomoloGene: 842 GeneCard: PDE5A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EC 번호 | 3.1.4.35 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 위키데이터 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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고리형 구아노신 1인산 특이 포스포디에스테라아제 타입 5는 포스포디에스테라아제 클래스의 효소(EC3.1.4.17)이다.그것은 다양한 조직에서 발견되는데, 가장 두드러지게 동굴과 망막에서 발견됩니다.그것은 또한 최근 심혈관계에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
망막의 막대 및 원추형 광수용체 세포를 포함한 여러 조직에서 발견되는 포스포디에스테라아제(PDE) 동질효소는 cAMP 및 cGMP 가수분해를 [5][6]촉매하는 대규모 순환 뉴클레오티드 PDE 계열에 속합니다.
약물 작용의 분자 표적으로 PDE에 대한 관심은 테오필린과 [7][8]같은 비선택적 억제제에 기인하는 부작용 없이 선택된 이소자임의 강력한 억제를 제공하는 이소자임 선택 PDE 억제제의 개발과 함께 커졌다.
실데나필, 바데나필, 타달라필 및 아바나필은 자프리나스트 및 기타 초기 PDE5 억제제보다 현저하게 강력하고 선택적인 PDE5 억제제이다.
PDE5의 액션
PDE5는 cGMP를 받아들여 분해하는 효소입니다.실데나필, 바데나필 및 타달라필은 PDE5의 촉매 부위에 결합하는 이 효소의 억제제이다.두 억제제는 모두 높은 친화성과 특이성으로 결합하며, 알로스테릭 부위에 대한 cGMP 결합은 촉매 부위에서 PDE5 억제제의 결합을 자극한다.억제제 결합 및 촉매 작용 억제의 역학은 두 개의 PDE5 컨포머의 존재를 의미하며, 네이티브 겔 전기영동의 결과는 PDE5가 두 개의 뚜렷한 형태, 즉 확장된 컨포머와 보다 콤팩트한 컨포머로 존재한다는 것을 보여준다.
PDE5 의 액티비티는, 고속으로 되돌릴 수 있는 redox 스위치에 의해서 변조됩니다.PDE5의 화학적 감소는 효소 기능의 자동 억제를 완화하며, 알로스테릭 cGMP 결합 활성은 10배, 촉매 활성은 최대 3배 증가시킨다.알로스테릭 cGMP 결합에 대한 redox 효과는 분리된 규제 영역에서 발생합니다.PDE5의 환원 상태 또는 분리된 조절 영역의 변화는 인산화에 의해 야기된 것과 유사한 명백한 구조 변화와 관련이 있다.
PDE5의 조직 분포
PDE5는 인간의 대장세포 및 장조직에서 발현되며, 그 활성은 GCC 활성화에 따라 증가하는 이들 세포의 세포 내 cGMP 수준에 의해 조절된다.이는 PDE5의 N 말단에서 gAF 도메인에 대한 cGMP의 결합을 통해 발생하며, 결과적으로 효소의 알로스테릭 활성화를 초래한다.
두 상태 모두 PDE5 선택 억제제가 광수용체 세포에서 신호 전달 경로를 변경할 수 있는 방법을 이해하는 데 관련이 있기 때문에 로드 PDE6의 비활성화 및 활성화 형태 모두에 대한 E4021의 작용 메커니즘.PDE5 선택 억제제는 대부분의 다른 PDE 동질 형태와 PDE5를 잘 구별할 수 있다.
PDE5는 인간 말뭉치 평활근 외에 혈소판, 혈관 및 내장 평활근 및 골격근을 포함한 다른 조직의 저농도에서도 발견된다.실데나필에 의한 이러한 조직에서의 PDE5 억제는 체외에서 관찰된 일산화질소의 혈소판 항응집 활성의 강화, 체내 혈소판 혈전 형성 억제 및 말초 동맥-유독 확장의 기초가 될 수 있다.
면역 조직학에서는 PDE5가 sarcomere z-disk의 심장 세포에 위치하지만 세포에서 [9]확산량으로도 발견될 수 있는 것으로 나타났다.PDE5의 발현 증가는 비후성 질환에서도 측정되었으며 산화 스트레스와 관련이 있으며 PDE5 억제는 기능 상실 심장에 [10]유익한 효과를 보였다.실험에서 PDE5 과잉발현은 마우스 심근세포가 [11]심근경색을 겪은 후 병리학적 리모델링 악화에 기여하는 것으로 밝혀졌다.PDE5 억제제를 포함한 심부전 및 심장 치료에서 PDE5의 역할은 실험실 및 임상 [12]연구 모두에서 주요 관심 분야였습니다.
PDE5 억제제
현재 4가지 구강 발기부전(ED) 약이 있습니다.화이자의 비아그라(실데나필), 바이어제약의 레비트라(바데나필), 보조제약의 글락소-스미스-클라인-비캄/셰링 플라우, 시알리스(타달라필) 및 스텐드라(바닐라필).
비아그라, 레비트라, 시알리스 등 모든 실용적인 목적으로, 이러한 약물은 발기부전 남성들을 위한 구강 치료의 첫 번째 라인이다.남성이 젊고, 동병상련이 인정되지 않으며, 실험실 테스트가 정상인 특정 환경에서는 질병 과정이 ED 자체보다 더 심각할 수 있으므로 치료를 시작하기 전에 발기부전의 근본 원인을 찾아야 한다.경우에 따라서는 근본적인 원인을 치료함으로써 성기능 장애를 해결할 수 있다.
Reyataz를 포함한 단백질 분해효소 억제제를 투여받는 환자에 대해 발기부전 PDE5 억제제를 처방할 때 특히 주의해야 합니다.단백질분해효소 억제제와 PDE5 억제제의 동시 투여는 PDE5 억제제의 농도를 크게 증가시키고 저혈압,[citation needed] 시각 변화 및 프리아피즘을 포함한 PDE5 억제제 관련 부작용의 증가를 초래할 수 있다.
PDE5 억제제는 매우 [peacock prose]효과적이다.PDE5 억제제는 혈관 질환, 신경 문제, 그리고 심지어 심리적 [citation needed]원인을 포함한 발기부전이 있는 이유와 상관없이 남성들에게 효과가 있는 것으로 보인다.PDE5 억제제는 두통, 현기증, 현기증, 홍조, 코막힘, [citation needed]시력 변화를 포함한 많은 작은 부작용을 일으킬 수 있습니다.2011년 미국 식품의약국(FDA)은 cGMP 제조 및 [13]포장과 관련된 규제에 대한 추가 지침을 발표했다.
실데나필
실데나필(비아그라로 판매)은 시판된 최초의 PDE5 억제제였다.1989년 고혈압 치료제로 개발된 이 약은 효과적인 PDE5 억제제로서 2차적으로 사용되어 각성 후 강한 발기를 할 수 있는 것으로 밝혀졌다.FDA는 1998년 [14]3월 27일 비아그라를 승인했다.는 cGMP의 타락에 대한 성기의 해면체의 주범cGMP-specific 포스 포디 에스테라 아제 5형식(PDE5)의 화이자가 밝혀, sildenafil고 선택적 강력한 억제제이다.이 때 sildenafil는 유기체에 존재한다, 정상적인 성적 자극 cGMP의 어떤 것이 더 낫발기로 이어지는 해면체에 수치 증가로 이어진다는 것을 의미한다.성적 자극과 NO/cGMP 시스템이 없활성화 없이, sildenafil 가설을 일으키지 않아야 한다.
시험관내 연구에 따르면 실데나필은 PDE5에 [15]대해 선택적인 것으로 나타났다.그 효과는 다른 알려진 포스포디에스테라아제보다 PDE5에서 더 강력하다(PDE6의 10배, PDE1의 80배, PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10, PDE11의 700배).PDE3는 심장 수축 조절에 관여하기 때문에 PDE5 대 PDE3의 약 4,000배 선택성이 중요하다.실데나필은 망막의 광전송 경로에 관여하는 망막에서 발견되는 효소인 PDE6에 비해 PDE5의 약 10배 정도만 강력하다.이러한 낮은 선택성은 높은 선량이나 혈장 [16]수준에서 관찰된 색각과 관련된 이상에 대한 기초가 될 것으로 생각된다.
바르데나필
바르데나필(Levitra, Staxyn 및 Vivanza로 판매)은 2003년 [citation needed]8월 FDA 승인을 받은 두 번째 경구 PDE-5 억제제였다.
타달라필
타달라필(Cialis로 판매)은 일반적으로 발기부전 외에도 폐동맥 [18]고혈압 치료에 사용되는 PDE5 억제제이다.실데나필(17.5시간)보다 반감기가 길어서 하루에 [18]한 번 복용할 수 있다.Tadalafil은 양성 전립선 과형성 [19]치료에도 매일(5mg) 사용된다.
폐동맥 고혈압 환자의 경우, 타달라필은 증상을 개선하고 또한 이 상태에서 [18]보이는 호흡 곤란의 진행적 악화를 늦춘다.연구결과에 따르면 타달라필은 실데나필이나 [20]바르데나필보다 PDE5가 PDE6보다 더 선택적인 것으로 나타났다.
「 」를 참조해 주세요.
레퍼런스
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000138735 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000053965 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Uzunov P, Weiss B (September 1972). "Separation of multiple molecular forms of cyclic adenosine-3′,5′-monophosphate phosphodiesterase in rat cerebellum by polyacrylamide gel electrophoresis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Enzymology. 284 (1): 220–6. doi:10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID 4342220.
- ^ Weiss B (1975). "Differential activation and inhibition of the multiple forms of cyclic nucleotide phosphodiesterase". Advances in Cyclic Nucleotide Research. 5: 195–211. PMID 165666.
- ^ Fertel R, Weiss B (July 1976). "Properties and drug responsiveness of cyclic nucleotide phosphodiesterases of rat lung" (abstract). Molecular Pharmacology. 12 (4): 678–87. PMID 183099.
- ^ Weiss B, Hait WN (1977). "Selective cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors as potential therapeutic agents". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 17: 441–77. doi:10.1146/annurev.pa.17.040177.002301. PMID 17360.
- ^ Nagayama T, Zhang M, Hsu S, Takimoto E, Kass DA (August 2008). "Sustained soluble guanylate cyclase stimulation offsets nitric-oxide synthase inhibition to restore acute cardiac modulation by sildenafil". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 326 (2): 380–7. doi:10.1124/jpet.108.137422. PMID 18456872. S2CID 10202683.
- ^ Lu Z, Xu X, Hu X, Lee S, Traverse JH, Zhu G, Fassett J, Tao Y, Zhang P, dos Remedios C, Pritzker M, Hall JL, Garry DJ, Chen Y (April 2010). "Oxidative stress regulates left ventricular PDE5 expression in the failing heart". Circulation. 121 (13): 1474–83. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.906818. PMC 3110701. PMID 20308615.
- ^ Pokreisz P, Vandenwijngaert S, Bito V, Van den Bergh A, Lenaerts I, Busch C, Marsboom G, Gheysens O, Vermeersch P, Biesmans L, Liu X, Gillijns H, Pellens M, Van Lommel A, Buys E, Schoonjans L, Vanhaecke J, Verbeken E, Sipido K, Herijgers P, Bloch KD, Janssens SP (January 2009). "Ventricular phosphodiesterase-5 expression is increased in patients with advanced heart failure and contributes to adverse ventricular remodeling after myocardial infarction in mice". Circulation. 119 (3): 408–16. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.822072. PMC 3791110. PMID 19139381.
- ^ Hutchings DC, Anderson SG, Caldwell JL, Trafford AW (March 2018). "Phosphodiesterase-5 inhibitors and the heart: compound cardioprotection?". Heart. 104 (15): 1244–1250. doi:10.1136/heartjnl-2017-312865. PMC 6204975. PMID 29519873.
- ^ "FDA Issues Guidance on Dietary Supplement cGMP Regulations". The National Law Review. Duane Morris LLP. 2011-02-07. Retrieved 2012-01-19.
- ^ "Viagra". Drug Approval Package. United States Food and Drug Administration. March 27, 1998.
- ^ "Sildenafil 50 mg film-coated tablets". Medicines.org.uk. Retrieved November 4, 2015.
- ^ "Viagra -sildenafil citrate tablet". Daily Med- U.S National Library of Medicine. Retrieved November 5, 2015.
- ^ Khera M, Goldstein I (June 2011). "Erectile dysfunction". BMJ Clinical Evidence. 2011. PMC 3217797. PMID 21711956.
- ^ a b c Henrie AM, Nawarskas JJ, Anderson JR (2015). "Clinical utility of tadalafil in the treatment of pulmonary arterial hypertension: an evidence-based review". Core Evidence. 10: 99–109. doi:10.2147/CE.S58457. PMC 4636095. PMID 26587013.
- ^ Hatzimouratidis K (August 2014). "A review of the use of tadalafil in the treatment of benign prostatic hyperplasia in men with and without erectile dysfunction". Therapeutic Advances in Urology. 6 (4): 135–47. doi:10.1177/1756287214531639. PMC 4054509. PMID 25083163.
- ^ Bischoff E (June 2004). "Potency, selectivity, and consequences of nonselectivity of PDE inhibition". International Journal of Impotence Research. 16 Suppl 1: S11-4. doi:10.1038/sj.ijir.3901208. PMID 15224129.
외부 링크
- cGMP 특이 포스포디에스테라아제 Type 5 효소
- 화이자 제약
- Wayback Machine에 2008-10-06년 보관된 비아그라와 여성 'G 스팟'에 대한 새로운 과학자 기사
- UCSC Genome Browser의 인간 PDE5A 게놈 위치 및 PDE5A 유전자 세부 정보 페이지.
