PSMB6

PSMB6
PSMB6
Protein PSMB6 PDB 1iru.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭PSMB6, DETA, LMPY, proteasome subunit beta 6, Y, proteasome 20S subunit beta 6
외부 IDOMIM: 600307 MGI: 104880 호몰로진: 2092 GeneCard: PSMB6
직교체
종인간마우스
엔트레스

5694

19175

앙상블

ENSG00000142507

ENSMUSG00000018286

유니프로트

P28072

Q60692

RefSeq(mRNA)

NM_002798
NM_001270481

NM_008946

RefSeq(단백질)

NP_001257410
NP_002789

NP_032972

위치(UCSC)Cr 17: 4.8 – 4.8MbChr 11: 70.42 – 70.42Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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프로테아솜 서브유닛 베타 타입 6은 20S 프로테아솜 서브유닛 베타-1로도 알려져 있다(계통적 명칭에 근거함) 인간에서 PSMB6 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.[5][6][7]

이 단백질은 20S 프로테아솜 콤플렉스의 완전한 조립에 기여하는 17가지 필수 서브유닛(알파 서브유닛 1-7, 구성 베타 서브유닛 1-7, 유도성 서브유닛(베타1i, 베타2i, 베타5i 포함) 중 하나이다.특히 proteasome subunit type-6은 다른 beta subunit과 함께 두 개의 헵틱 링으로 조립되고 이후 기질 저하를 위한 proteolytic chamber로 조립된다.이 단백질은 "카스파제 유사성" 활동을 함유하고 있으며, 펩타이드의 산성 잔류물 후 분리가 가능하다.[8]진핵 단백질은 분해성 단백질을 인식했는데, 여기에는 단백질 품질 관리 목적을 위한 손상된 단백질이나 동적 생물학적 과정을 위한 주요 규제 단백질 성분이 포함된다.변형된 프로테아솜의 필수적인 기능인 면역단백제는 클래스 I MHC 펩타이드의 처리다.

구조

유전자

인간의 유전자는 6개의 exon을 포함하고 있으며 염색체 대역 17p13에 위치한다.

단백질

인간 단백질 프로테아솜 서브유닛 베타 타입-6은 크기가 22 kDa이며 205개의 아미노산으로 구성되어 있다.이 단백질의 계산된 이론적 pI는 4.91이다.

20S 프로테아솜 서브 유닛 베타-1(시스템 명명법)은 원래 239개의 아미노산을 가진 전구체로 표현된다.펩타이드 N-단자 내 34개 아미노산의 파편은 적절한 단백질 접힘과 그에 따른 복잡한 조립을 위해 필수적이다.복합조립의 말기에는 베타1 서브유닛의 N단자 파편이 갈라져 20S 콤플렉스의 성숙한 베타1 서브유닛을 형성한다.[9]

복합 조립체

프로테아솜은 20S 코어 구조의 다발성 단백질 분해효소 복합체다.이 배럴 모양의 중심 구조는 28개의 비식별 서브유닛의 축방향으로 쌓은 4개의 링으로 구성되어 있는데, 두 개의 엔드 링은 각각 7개의 알파 서브유닛으로 형성되어 있고, 두 개의 중앙 링은 각각 7개의 베타 서브유닛으로 형성되어 있다.3개의 베타 서브유닛(베타1, 베타2, 베타5)은 각각 단백질 분해 활성 사이트를 포함하고 있으며 기질 선호도가 뚜렷하다.프로테아솜은 높은 농도의 진핵 세포와 클레이브 펩타이드가 비 리소솜 경로에서 ATP/ubiquitin 의존적 공정으로 분산된다.[10][11]

함수

PSMB6 유전자는 T1B 계열로도 알려진 프로테아솜 B형 계열의 멤버로, 프로테아솜의 20S 핵심 베타 서브 유닛이다.이 촉매 하위 단위는 면역항암제에 존재하지 않으며 촉매 유도 하위 단위 베타1i(단백질 베타 9 하위 단위)로 대체된다.[7]

프로테아솜은 유비퀴틴-프로테마솜 시스템(UPS)[12]과 해당 세포 단백질 품질 관리(PQC)의 중추적인 구성 요소다.손상된 단백질 복합체 어셈블리는 단백질 분해 활동을 감소시키고 손상되거나 잘못 접힌 단백질 종의 축적을 초래한다.이러한 단백질 축적은 신경퇴행성 질환,[13][14] 심혈관 질환,[15][16][17] 전신 DNA 손상 반응의 표현형 특성이 되었다.[18]

이 단백질의 기능은 3차 구조와 파트너와의 상호작용으로 뒷받침된다.단백질 프로테아솜은 20S 프로테아솜 28개 서브유닛 중 하나로, 단백질 프로테아솜 서브유닛 베타-2형은 기질 저하를 위한 프로테아톨리틱 환경을 형성하는 데 기여한다.격리된 20S 프로테아솜 콤플렉스의 결정 구조의 증거는 베타 서브유닛의 두 링이 프로테롤리틱 챔버를 형성하고 챔버 내에서 모든 활성 프로테롤리시스 부위를 유지한다는 것을 보여준다.[11]이와 동시에 알파 서브유닛의 고리는 단백질의 방으로 들어가는 기판을 위한 입구를 형성한다.비활성화된 20S 프로테아솜 콤플렉스에서 내부 프로테아실로의 게이트는 특정 알파 서브 유닛의 N단자 꼬리로 보호된다.이 독특한 구조 설계는 단백질 분해 활성 부위와 단백질 기질 사이의 무작위적인 만남을 방지하여 단백질 저하를 잘 조절된 공정으로 만든다.[19][20]20S 프로테아솜 콤플렉스는 그 자체로 보통 기능적으로 비활성화된다.20S 코어 입자(CP)의 단백질 용량은 CP가 알파 링의 한쪽 또는 양쪽 모두에서 하나 또는 두 개의 규제 입자(RP)와 연결될 때 활성화될 수 있다.이러한 규제 입자에는 19S 프로테아솜 콤플렉스, 11S 프로테아솜 콤플렉스 등이 포함된다.CP-RP 협회에 따라 특정 알파 서브유닛의 확인이 변경되어 결과적으로 기판 출입문이 열리는 원인이 된다.RPs 외에도, 20S 프로테아솜은 낮은 수준의 도데실황산나트륨(SDS) 또는 NP-14에 노출되는 것과 같은 다른 가벼운 화학적 치료에도 의해 효과적으로 활성화될 수 있다.[20][21]

임상적 유의성

프로테아솜과 그 하위유닛은 적어도 두 가지 이유로 임상적으로 중요한데, (1) 손상된 복합체 조립물 또는 기능장애 프로테아솜은 특정 질병의 근본적인 병태생리와 관련될 수 있으며, (2) 치료적 개입의 약물 대상으로 악용될 수 있다.최근에는 새로운 진단 마커와 전략의 개발을 위한 프로테아솜을 고려하는 노력도 많아졌다.프로테아좀의 병태생리학에 대한 개선되고 포괄적인 이해는 미래에 중요한 임상적 응용으로 이어져야 한다.

프로테아솜은 유비퀴틴-프로테마솜 시스템(UPS)[12]과 해당 세포 단백질 품질 관리(PQC)의 중추적 구성 요소를 형성한다.단백질 편재와 그에 따른 프로테아솜에 의한 단백질 분해와 분해는 세포 주기, 세포 성장과 분화, 유전자 전사, 신호 전달 및 세포 사멸의 조절에 있어 중요한 메커니즘이다.[22]그 후 단백질 복합체 조립 및 기능이 손상되면 단백질 분해 활동이 감소하고 단백질 종들이 손상되거나 잘못 접히는 현상이 발생한다.이러한 단백질이 축적되면 신경퇴행성질환,[13][14] 심혈관질환,[15][16][17] 염증반응 및 자가면역질환,[23] 전신 DNA손상반응에서 병생성과 표현특성에 기여하여 악성종양으로 이어질 수 있다.[18]

몇몇 임상 실험 연구 성격의 UPS수차와 규제 완화 등 몇몇이고myodegenerative 신경 퇴행성 질환의 발병에 기여하고의 disease,[26]근 위축성 측색 경화(근 위축성 측색 경화증)[26]헌팅턴 disease,[25]Creutz다 알츠하이머 disease,[24]파킨슨 병 disease[25]등을 표시했습니다.feldt–Jakob disease,[27]그리고 운동 뉴런 질환, 폴리글루타민(PolyQ) 질환, 근위축성[28] 및 치매와 관련된 몇 가지 희귀한 형태의 신경퇴행성 질환이 있다.[29]유비퀴틴-단백질계통(UPS)의 일부로서 프로테아솜은 심장단백질 항진증을 유지하여 심장 허혈성 부상,[30] 심실비대증[31], 심부전 등에 큰 역할을 한다.[32]게다가, UPS가 악성 변형에 필수적인 역할을 한다는 증거가 축적되고 있다.UPS 단백질 분해는 암의 발병에 중요한 자극 신호에 대한 암세포의 반응에 중요한 역할을 한다.따라서 p53, c-준, c-Fos, NF-κB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, 스테롤 조절 요소 결합 단백질 및 안드로겐 수용체와 같은 전사 인자의 저하로 인한 유전자 발현이 모두 UPS에 의해 제어되어 다양한 악성종양 개발에 관여한다.[33]Moreover, the UPS regulates the degradation of tumor suppressor gene products such as adenomatous polyposis coli (APC) in colorectal cancer, retinoblastoma (Rb). and von Hippel-Lindau tumor suppressor (VHL), as well as a number of proto-oncogenes (Raf, Myc, Myb, Rel, Src, Mos, Abl).UPS도 염증반응 규제에 관여하고 있다.이러한 활동은 대개 TNF-α, IL-β, IL-8, 접착분자(ICAM-1, VCAM-1, P-selectin)와 프로스타글란딘과 질산화물(NO)과 같은 프로테아그란딘의 발현을 더욱 조절하는 NF-164B의 활성화에 있어서 프로테아솜의 역할에 기인한다.[23]또한 UPS는 주로 사이클린의 단백질 분해와 CDK 억제제의 저하를 통해 백혈구 증식의 조절자로서 염증 반응에도 역할을 한다.[34]마지막으로, SLE, Sögren 증후군, 류마티스 관절염(RA)을 앓고 있는 자가면역질환자들은 임상 바이오마커로 응용할 수 있는 순환 프로테아솜을 주로 나타낸다.[35]

전술한 바와 같이 20S 프로테아솜 서브유닛 베타-1로도 알려진 프로테아솜 서브유닛 베타-6 타입은 인간의 PSMB6 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.PSMB6 단백질의 임상적으로 중요한 역할은 주로 악성종양에서 발견되었다.예를 들어 류마티스 관절염 치료에서 페리플로신(Periplocin)을 이용한 약리학적 약물치료도 생체내 실험모델과 생체내 실험모델 모두에서 폐암을 억제하는 것으로 나타났다.이에 따라 페리플로신 치료에 대응한 인간 폐암 세포선 A549의 단백질 프로파일 변경은 웨스턴 블롯 분석과 연계하여 단백질학 접근법(2-DE와 MS/MS를 결합한 것)을 이용하여 연구하였다.[36]STRING 생물정보학 분석에 이은 면역블롯 분석을 통해 페리플로신이 ATP5A1, EIF5A, ALDH1, PSMB6 등 단백질을 하향 조절해 폐암의 성장을 억제할 수 있는 것으로 나타났다.따라서 프로테아솜 서브유닛 베타타입-6(PSMB6)은 폐암세포에 대한 페리플로신의 항암효과를 근간으로 하는 분자 메커니즘에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.[36]혈관 리모델링을 초래하는 폐혈관 저항성의 지속적인 상승이 특징인 만성 저독성 폐고혈압의 랫드 모델에서 차등 표현된 UPS 단백질을 분석한 단백질 연구는 PSMB6 단백질과 유의미한 연관성을 밝혀냈다.[37]만성 저산소증은 프로테아솜 활동을 상향 조절하고 폐동맥 평활근 세포의 증식을 억제했는데, 이는 PSMB6 발현 증가와 그에 따른 프로테아솜의 기능 촉매 부위와 관련이 있을 수 있다.따라서 만성 저산소 폐고혈압 때 프로테아솜의 필수적인 역할이 있을 수 있다.[38]

참조

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