PSMD3

PSMD3
PSMD3
식별자
별칭PSMD3, P58, RPN3, S3, TSTA2, 프로테아솜 26S 서브 유닛, 비 ATPase 3
외부 IDOMIM: 617676 MGI: 98858 HomoloGene: 2102 GeneCard: PSMD3
직교체
종인간마우스
엔트레스

5709

22123

앙상블

ENSG00000108344

ENSMUSG00000017221

유니프로트

O43242년

P14685

RefSeq(mRNA)

NM_002809

NM_009439

RefSeq(단백질)

NP_002800

NP_033465

위치(UCSC)Cr 17: 39.98 – 40MbChr 11: 98.57 – 98.59Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

26S 프로테아솜 비 ATPase 규제 하위 유닛 3은 인간에서 PSMD3 유전자에 의해 암호화된 효소다.[5][6]

함수

26S 프로테아솜은 20S 코어 및 19S 레귤레이터 2개 콤플렉스로 구성된 고순도 구조의 다분석성 단백질효소 복합체다.20S 코어는 28개의 비식별 서브유닛 중 4개의 링으로 구성되며, 2개의 링은 7개의 알파 서브유닛으로 구성되고 2개의 링은 7개의 베타 서브유닛으로 구성된다.19S 조절기는 6개의 ATPase 서브유닛과 2개의 비 ATPase 서브유닛을 포함하는 베이스와 최대 10개의 비 ATPase 서브유닛을 포함하는 뚜껑으로 구성된다.프로테아솜은 높은 농도의 진핵 세포와 클레이브 펩타이드가 비 리소솜 경로에서 ATP/ubiquitin 의존적 공정으로 분산된다.변형된 프로테아솜의 필수적인 기능인 면역단백제는 클래스 I MHC 펩타이드의 처리다.이 유전자는 19S 조절기 뚜껑의 비 ATPase 하위 결합 중 하나를 암호화한다.[6]

임상적 유의성

프로테아솜과 그 서브유닛은 적어도 두 가지 이유로 임상적으로 중요한데, (1) 손상된 복합체 결합 또는 기능장애 프로테아솜은 특정 질병의 근본적인 병태생리와 관련될 수 있으며, (2) 치료적 개입의 약물 대상으로 악용될 수 있다.보다 최근에는 새로운 진단 마커와 전략의 개발을 위한 프로테아솜을 고려하는 노력이 더 많이 이루어지고 있다.프로테아좀의 병태생리학에 대한 개선되고 포괄적인 이해는 향후 임상적 응용으로 이어져야 한다.

프로테아솜은 유비퀴틴-프로테마솜 시스템(UPS)[7]과 해당 세포 단백질 품질 관리(PQC)의 중추적 구성 요소를 형성한다.단백질 편재와 그에 따른 프로테아솜에 의한 단백질 분해와 분해는 세포 주기, 세포 성장과 분화, 유전자 전사, 신호 전달 및 세포 사멸의 조절에 있어 중요한 메커니즘이다.[8]그 후 단백질 복합체 조립 및 기능이 손상되면 단백질 분해 활동이 감소하고 단백질 종들이 손상되거나 잘못 접히는 현상이 발생한다.이러한 단백질이 축적되면 신경퇴행성질환,[9][10] 심혈관질환,[11][12][13] 염증반응 및 자가면역질환,[14] 전신 DNA손상반응에서 병생성과 표현특성에 기여하여 악성종양으로 이어질 수 있다.[15]

몇몇 임상 실험 연구 성격의 UPS수차와 규제 완화 등 몇몇이고myodegenerative 신경 퇴행성 질환의 발병에 기여하고의 disease,[18]근 위축성 측색 경화(근 위축성 측색 경화증)[18]헌팅턴 disease,[17]Creutz다 알츠하이머 disease,[16]파킨슨 병 disease[17]등을 표시했습니다.feldt–Jakob disease,[19]그리고 운동 뉴런 질환, 폴리글루타민(PolyQ) 질환, 근위축성[20] 및 치매와 관련된 몇 가지 희귀한 형태의 신경퇴행성 질환이 있다.[21]유비퀴틴-단백질계통(UPS)의 일부로서 프로테아솜은 심장단백질 항진증을 유지하여 심장 허혈성 부상,[22] 심실비대증[23], 심부전 등에 큰 역할을 한다.[24]게다가, UPS가 악성 변형에 필수적인 역할을 한다는 증거가 축적되고 있다.UPS 단백질 분해는 암의 발병에 중요한 자극 신호에 대한 암세포의 반응에 중요한 역할을 한다.따라서 p53, c-준, c-Fos, NF-bB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, 스테롤 조절 요소 결합 단백질 및 안드로겐 수용체와 같은 전사 인자의 저하로 인한 유전자 발현이 모두 UPS에 의해 제어되어 다양한 악성종양 개발에 관여한다.[25]Moreover, the UPS regulates the degradation of tumor suppressor gene products such as adenomatous polyposis coli (APC) in colorectal cancer, retinoblastoma (Rb). and von Hippel–Lindau tumor suppressor (VHL), as well as a number of proto-oncogenes (Raf, Myc, Myb, Rel, Src, Mos, Abl).UPS도 염증반응 규제에 관여하고 있다.이러한 활동은 대개 TNF-α, IL-β, IL-8, 접착분자(ICAM-1, VCAM-1, P-selectin)와 프로스타글란딘과 질산화물(NO)과 같은 프로테아그란딘의 발현을 더욱 조절하는 NF-164B의 활성화에 있어서 프로테아솜의 역할에 기인한다.[14]또한 UPS는 주로 사이클린의 단백질 분해와 CDK 억제제의 저하를 통해 백혈구 증식의 조절자로서 염증 반응에도 역할을 한다.[26]마지막으로, SLE, Sögren 증후군, 류마티스 관절염(RA)을 앓고 있는 자가면역질환자들은 임상 바이오마커로 응용할 수 있는 순환 프로테아솜을 주로 나타낸다.[27]

구체적으로 PSMD3의 유전자 변형 연구는 인슐린 신호 전달 규제에 관여하는 것이 식이 요인에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 보여주었다.따라서 PSMD3 변형은 다른 조상의 모집단에서 인슐린 저항과 관련이 있는 것으로 보이며 이러한 관계는 식습관에 의해 영향을 받을 수 있다.[28]나아가 게놈전역 연관 연구(GWAS)는 PSMD3의 변종이 만성 C형 간염 치료 중 중성미자 유도 인터페론과 연관되어 있음을 확인했다.[29]

주요 조직적합성 복합체(MHC) 등급 I에 대한 항원 처리 과정에서 프로테아솜은 항원을 분해하여 세포독성 T 림프구에 그 결과 펩타이드(펩타이드)를 나타내는 주요 분해 기계다.[30][31]면역항암제는 생성된 클래스 I 리간드의 질과 양을 향상시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 여겨져 왔다.

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000108344 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000017221 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Kominami K, Okura N, Kawamura M, DeMartino GN, Slaughter CA, Shimbara N, Chung CH, Fujimuro M, Yokosawa H, Shimizu Y, Tanahashi N, Tanaka K, Toh-e A (Jan 1997). "Yeast counterparts of subunits S5a and p58 (S3) of the human 26S proteasome are encoded by two multicopy suppressors of nin1-1". Molecular Biology of the Cell. 8 (1): 171–87. doi:10.1091/mbc.8.1.171. PMC 276068. PMID 9017604.
  6. ^ a b "Entrez Gene: PSMD3 proteasome (prosome, macropain) 26S subunit, non-ATPase, 3".
  7. ^ Kleiger G, Mayor T (Jun 2014). "Perilous journey: a tour of the ubiquitin-proteasome system". Trends in Cell Biology. 24 (6): 352–9. doi:10.1016/j.tcb.2013.12.003. PMC 4037451. PMID 24457024.
  8. ^ Goldberg AL, Stein R, Adams J (Aug 1995). "New insights into proteasome function: from archaebacteria to drug development". Chemistry & Biology. 2 (8): 503–8. doi:10.1016/1074-5521(95)90182-5. PMID 9383453.
  9. ^ Sulistio YA, Heese K (Jan 2015). "The Ubiquitin-Proteasome System and Molecular Chaperone Deregulation in Alzheimer's Disease". Molecular Neurobiology. 53 (2): 905–31. doi:10.1007/s12035-014-9063-4. PMID 25561438. S2CID 14103185.
  10. ^ Ortega Z, Lucas JJ (2014). "Ubiquitin-proteasome system involvement in Huntington's disease". Frontiers in Molecular Neuroscience. 7: 77. doi:10.3389/fnmol.2014.00077. PMC 4179678. PMID 25324717.
  11. ^ Sandri M, Robbins J (Jun 2014). "Proteotoxicity: an underappreciated pathology in cardiac disease". Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 71: 3–10. doi:10.1016/j.yjmcc.2013.12.015. PMC 4011959. PMID 24380730.
  12. ^ Drews O, Taegtmeyer H (Dec 2014). "Targeting the ubiquitin-proteasome system in heart disease: the basis for new therapeutic strategies". Antioxidants & Redox Signaling. 21 (17): 2322–43. doi:10.1089/ars.2013.5823. PMC 4241867. PMID 25133688.
  13. ^ Wang ZV, Hill JA (Feb 2015). "Protein quality control and metabolism: bidirectional control in the heart". Cell Metabolism. 21 (2): 215–26. doi:10.1016/j.cmet.2015.01.016. PMC 4317573. PMID 25651176.
  14. ^ a b Karin M, Delhase M (Feb 2000). "The I kappa B kinase (IKK) and NF-kappa B: key elements of proinflammatory signalling". Seminars in Immunology. 12 (1): 85–98. doi:10.1006/smim.2000.0210. PMID 10723801.
  15. ^ Ermolaeva MA, Dakhovnik A, Schumacher B (Jan 2015). "Quality control mechanisms in cellular and systemic DNA damage responses". Ageing Research Reviews. 23 (Pt A): 3–11. doi:10.1016/j.arr.2014.12.009. PMC 4886828. PMID 25560147.
  16. ^ Checler F, da Costa CA, Ancolio K, Chevallier N, Lopez-Perez E, Marambaud P (Jul 2000). "Role of the proteasome in Alzheimer's disease". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1502 (1): 133–8. doi:10.1016/s0925-4439(00)00039-9. PMID 10899438.
  17. ^ a b Chung KK, Dawson VL, Dawson TM (Nov 2001). "The role of the ubiquitin-proteasomal pathway in Parkinson's disease and other neurodegenerative disorders". Trends in Neurosciences. 24 (11 Suppl): S7–14. doi:10.1016/s0166-2236(00)01998-6. PMID 11881748. S2CID 2211658.
  18. ^ a b Ikeda K, Akiyama H, Arai T, Ueno H, Tsuchiya K, Kosaka K (Jul 2002). "Morphometrical reappraisal of motor neuron system of Pick's disease and amyotrophic lateral sclerosis with dementia". Acta Neuropathologica. 104 (1): 21–8. doi:10.1007/s00401-001-0513-5. PMID 12070660. S2CID 22396490.
  19. ^ Manaka H, Kato T, Kurita K, Katagiri T, Shikama Y, Kujirai K, Kawanami T, Suzuki Y, Nihei K, Sasaki H (May 1992). "Marked increase in cerebrospinal fluid ubiquitin in Creutzfeldt–Jakob disease". Neuroscience Letters. 139 (1): 47–9. doi:10.1016/0304-3940(92)90854-z. PMID 1328965. S2CID 28190967.
  20. ^ Mathews KD, Moore SA (Jan 2003). "Limb-girdle muscular dystrophy". Current Neurology and Neuroscience Reports. 3 (1): 78–85. doi:10.1007/s11910-003-0042-9. PMID 12507416. S2CID 5780576.
  21. ^ Mayer RJ (Mar 2003). "From neurodegeneration to neurohomeostasis: the role of ubiquitin". Drug News & Perspectives. 16 (2): 103–8. doi:10.1358/dnp.2003.16.2.829327. PMID 12792671.
  22. ^ Calise J, Powell SR (Feb 2013). "The ubiquitin proteasome system and myocardial ischemia". American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 304 (3): H337–49. doi:10.1152/ajpheart.00604.2012. PMC 3774499. PMID 23220331.
  23. ^ Predmore JM, Wang P, Davis F, Bartolone S, Westfall MV, Dyke DB, Pagani F, Powell SR, Day SM (Mar 2010). "Ubiquitin proteasome dysfunction in human hypertrophic and dilated cardiomyopathies". Circulation. 121 (8): 997–1004. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.904557. PMC 2857348. PMID 20159828.
  24. ^ Powell SR (Jul 2006). "The ubiquitin-proteasome system in cardiac physiology and pathology". American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 291 (1): H1–H19. doi:10.1152/ajpheart.00062.2006. PMID 16501026.
  25. ^ Adams J (Apr 2003). "Potential for proteasome inhibition in the treatment of cancer". Drug Discovery Today. 8 (7): 307–15. doi:10.1016/s1359-6446(03)02647-3. PMID 12654543.
  26. ^ Ben-Neriah Y (Jan 2002). "Regulatory functions of ubiquitination in the immune system". Nature Immunology. 3 (1): 20–6. doi:10.1038/ni0102-20. PMID 11753406. S2CID 26973319.
  27. ^ Egerer K, Kuckelkorn U, Rudolph PE, Rückert JC, Dörner T, Burmester GR, Kloetzel PM, Feist E (Oct 2002). "Circulating proteasomes are markers of cell damage and immunologic activity in autoimmune diseases". The Journal of Rheumatology. 29 (10): 2045–52. PMID 12375310.
  28. ^ Zheng JS, Arnett DK, Parnell LD, Lee YC, Ma Y, Smith CE, Richardson K, Li D, Borecki IB, Ordovas JM, Tucker KL, Lai CQ (Mar 2013). "Genetic variants at PSMD3 interact with dietary fat and carbohydrate to modulate insulin resistance". The Journal of Nutrition. 143 (3): 354–61. doi:10.3945/jn.112.168401. PMC 3713024. PMID 23303871.
  29. ^ Iio E, Matsuura K, Nishida N, Maekawa S, Enomoto N, Nakagawa M, Sakamoto N, Yatsuhashi H, Kurosaki M, Izumi N, Hiasa Y, Masaki N, Ide T, Hino K, Tamori A, Honda M, Kaneko S, Mochida S, Nomura H, Nishiguchi S, Okuse C, Itoh Y, Yoshiji H, Sakaida I, Yamamoto K, Watanabe H, Hige S, Matsumoto A, Tanaka E, Tokunaga K, Tanaka Y (Mar 2015). "Genome-wide association study identifies a PSMD3 variant associated with neutropenia in interferon-based therapy for chronic hepatitis C". Human Genetics. 134 (3): 279–89. doi:10.1007/s00439-014-1520-7. PMID 25515861. S2CID 18891859.
  30. ^ Basler M, Lauer C, Beck U, Groettrup M (Nov 2009). "The proteasome inhibitor bortezomib enhances the susceptibility to viral infection". Journal of Immunology. 183 (10): 6145–50. doi:10.4049/jimmunol.0901596. PMID 19841190.
  31. ^ Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, Dick L, Hwang D, Goldberg AL (Sep 1994). "Inhibitors of the proteasome block the degradation of most cell proteins and the generation of peptides presented on MHC class I molecules". Cell. 78 (5): 761–71. doi:10.1016/s0092-8674(94)90462-6. PMID 8087844. S2CID 22262916.

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