PSMD14

PSMD14
PSMD14
식별자
별칭PSMD14, PAD1, POH1, RPN11, proteasome 26S 서브 유닛, 비 ATPase 14
외부 IDOMIM: 607173 MGI: 1913284 호몰로진: 4240 GeneCard: PSMD14
직교체
종인간마우스
엔트레스

10213

59029

앙상블

ENSG00000115233

ENSMUSG00000026914

유니프로트

O00487

O35593

RefSeq(mRNA)

NM_005805

NM_021526

RefSeq(단백질)

NP_005796

NP_067501

위치(UCSC)Chr 2: 161.31 – 161.41MbChr 2: 61.54 – 61.63Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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26S 프로테아솜 비 ATPase 규제 하위 유닛 Rpn11로도 알려진 26S 프로테아솜 비 ATPase 규제 하위 유닛 14는 인간에서 PSMD14 유전자에 의해 인코딩되는 효소다.[5][6]이 단백질은 완전 조립된 19S 단백질 복합체의 19가지 필수 부속품 중 하나이다.[7]9개의 서브유닛 Rpn3, Rpn5, Rpn6, Rpn7, Rpn8, Rpn9, Rpn11, SEM1(인간단백질 DSS1에 대한 yeast 아날로그), Rpn12는 프로테아솜 복합체의 19S 규제 입자의 뚜껑 서브 콤플렉스를 형성한다.[7]

유전자

PSMD14 유전자는 26S 프로테아솜 비ATPase 서브 유닛 중 하나를 암호화한다.[6]인간 유전자 PSMD14는 12개의 Exon을 가지고 있으며 염색체 대역 2q24.2에 위치한다.

단백질

인간 단백질 26S 프로테아솜 비 ATPase 규제 하위 유닛 14는 크기가 34.6 kDa이고 아미노산 310개로 구성된다.이 단백질의 계산된 이론적 pI는 6.06이다.[8]

복합 조립체

26S 프로테아솜 콤플렉스는 보통 20S 코어 입자(CP 또는 20S 프로테아솜)와 배럴 모양의 20S 서브 유닛의 한쪽 또는 양쪽에 있는 19S 규제 입자(RP 또는 19S 프로테아솜) 1개 또는 2개로 구성된다.CP와 RP는 뚜렷한 구조적 특성과 생물학적 기능을 가지고 있다.간단히 말해서, 20S 서브 유닛은 카스파제 유사, 트립신 유사, 키모트립신 유사 활동 등 세 가지 유형의 단백질 활동을 가지고 있다.이러한 단백질 분해 활성 부위는 20S 서브유닛의 4개의 스택 링으로 형성된 챔버 내측에 위치하여 무작위 단백질-엔자임 조우 및 제어되지 않은 단백질 저하를 방지한다.19S 규제 입자는 유비퀴틴 라벨이 부착된 단백질을 분해의 기질로 인식하고, 단백질을 선형 분자로 펼쳐 20S 코어 입자의 '게이트'를 열고, 기질을 프로톨리틱 챔버로 유도할 수 있다.그러한 기능적 복잡성을 달성하기 위해 19S 규제 입자는 최소 18개의 구성 하위 단위를 포함한다.이러한 서브유닛은 ATP 의존성을 기반으로 두 등급으로 분류할 수 있으며, ATP 의존 서브유닛과 ATP 독립 서브유닛이 모두 있다.이 다단위 단지의 단백질 상호작용과 위상학적 특성에 따라 19S 규제 입자는 베이스와 리드 서브콤플렉스로 구성된다.베이스는 6개의 AAA ATPASes(Subunit Rpt1-6, 체계적 명명법)와 4개의 비 ATPase 서브유닛(Rpn1, Rpn2, Rpn10, Rpn13)으로 구성된 링으로 구성된다.19S 규제 입자의 뚜껑 서브콤플렉스는 9개의 서브유닛으로 구성된다.19S 뚜껑 조립은 19S기지의 조립과정과 무관하다.두 개의 조립 모듈인 Rpn5-Rpn6-Rpn8-Rpn9-Rpn11 모듈과 Rpn3-Rpn7-SEM1 모듈은 효모 프로테아솜을 모델 콤플렉스로 사용하여 19S 뚜껑 조립에서 역할을 하는 것으로 확인되었다.[9][10][11][12]19S 뚜껑과 베이스가 결합할 때 19S 규제 입자에 통합된 하위 장치 Rpn12.[13]이러한 뚜껑 서브유닛 중에서 단백질 Rpn11은 단백질 기판이 펼쳐지고 분해되기 전에 폴리유비퀴틴 체인의 유비퀴틴 분자를 가수분해하는 금속단백질 활동을 나타낸다.[14][15]기질 분해 중 19S 규제 입자는 균일한 서브유닛 인터페이스를 가진 ATPase 링을 재배열한 것이 특징인 컨포메이션 스위치를 거친다.특히 Rpn11은 폐쇄된 위치에서 중앙공 바로 위로 이동하므로 기질 디큐리티가 변환과 일치하도록 촉진한다.[16]

함수

세포내 단백질 분해의 약 70%를 담당하는 분해 기계로서 프로테아솜 콤플렉스(26S 프로테아솜)는 세포 프로테오메의 동태성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다.[17]잘못 접힌 단백질과 손상된 단백질은 새로운 합성을 위해 아미노산을 재활용하기 위해 지속적으로 제거될 필요가 있다. 게다가, 일부 핵심 규제 단백질은 선택적 저하를 통해 생물학적 기능을 수행한다. 더욱이 단백질은 MHC 등급 I 항원 발현을 위한 펩타이드로 소화된다.공간적 및 시간적 단백질분해를 통한 생물학적 과정의 복잡한 요구를 충족시키기 위해서는 단백질 기판을 인식하고, 모집하고, 결국에는 통제된 방식으로 가수분해해야 한다.따라서 19S 규제 입자는 이러한 기능적 과제를 해결하는 일련의 중요한 기능을 가지고 있다.단백질을 지정된 기판으로 인식하기 위해 19S 콤플렉스는 특수한 분해 태그, 편재성, 편재성으로 단백질을 인식할 수 있는 서브유닛을 가지고 있다.또한 19S와 20S 입자 사이의 연결을 용이하게 하기 위해 뉴클레오티드(예: ATP)에 결합할 수 있는 서브유닛(subunit)을 가지고 있으며, 20S 단지의 변위 입구를 형성하는 알파 서브유닛 C단자에 대한 순응적 변화를 유발한다.Rpn11은 단백질 기판이 펼쳐지고 분해되기[14] 전에 폴리유비퀴틴 체인의 유비퀴틴 분자를 가수 분해하는 메탈로프로테아제 활동을 촉진한다.

임상적 유의성

프로테아솜과 그 서브유닛은 적어도 두 가지 이유로 임상적으로 중요한데, (1) 손상된 복합체 결합 또는 기능장애 프로테아솜은 특정 질병의 근본적인 병태생리와 관련될 수 있으며, (2) 치료적 개입의 약물 대상으로 악용될 수 있다.좀 더 최근에, 프로테아솜은 새로운 진단 마커와 전략의 개발을 위해 고려되었다.프로테아좀의 병태생리학에 대한 개선되고 포괄적인 이해는 향후 임상적 응용으로 이어져야 한다.

프로테아솜은 유비퀴틴-프로테마솜 시스템(UPS)[18]과 해당 세포 단백질 품질 관리(PQC)의 중추적인 구성 요소를 형성한다.단백질 편재와 그에 따른 프로테아솜에 의한 단백질 분해와 분해는 세포 주기, 세포 성장과 분화, 유전자 전사, 신호 전달 및 세포 사멸의 조절에 있어 중요한 메커니즘이다.[19]그 후 단백질 복합체 조립 및 기능이 손상되면 단백질 분해 활동이 감소하고 단백질 종들이 손상되거나 잘못 접히는 현상이 발생한다.이러한 단백질이 축적되면 신경퇴행성질환,[20][21] 심혈관질환,[22][23][24] 염증반응 및 자가면역질환,[25] 전신 DNA손상반응에서 병생성과 표현특성에 기여하여 악성종양으로 이어질 수 있다.[26]

몇몇 임상 실험 연구 성격의 UPS수차와 규제 완화 등 몇몇이고myodegenerative 신경 퇴행성 질환의 발병에 기여하고의 disease,[29]근 위축성 측색 경화(근 위축성 측색 경화증)[29]헌팅턴 disease,[28]Creutz다 알츠하이머 disease,[27]파킨슨 병 disease[28]등을 표시했습니다.feldt–Jakob disease,[30]그리고 운동 뉴런 질환, 폴리글루타민(PolyQ) 질환, 근위축성[31] 및 치매와 관련된 몇 가지 희귀한 형태의 신경퇴행성 질환이 있다.[32]유비퀴틴-단백질계통(UPS)의 일부로서 프로테아솜은 심장단백질 항진증을 유지하여 심장 허혈성 부상,[33] 심실비대증[34], 심부전 등에 큰 역할을 한다.[35]게다가, UPS가 악성 변형에 필수적인 역할을 한다는 증거가 축적되고 있다.UPS 단백질 분해는 암의 발병에 중요한 자극 신호에 대한 암세포의 반응에 중요한 역할을 한다.따라서 p53, c-준, c-Fos, NF-bB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, 스테롤 조절 요소 결합 단백질 및 안드로겐 수용체와 같은 전사 인자의 저하로 인한 유전자 발현이 모두 UPS에 의해 제어되어 다양한 악성종양 개발에 관여한다.[36]Moreover, the UPS regulates the degradation of tumor suppressor gene products such as adenomatous polyposis coli (APC) in colorectal cancer, retinoblastoma (Rb). and von Hippel–Lindau tumor suppressor (VHL), as well as a number of proto-oncogenes (Raf, Myc, Myb, Rel, Src, Mos, Abl).UPS도 염증반응 규제에 관여하고 있다.이러한 활동은 대개 TNF-α, IL-β, IL-8, 접착분자(ICAM-1, VCAM-1, P-selectin)와 프로스타글란딘과 질산화물(NO)과 같은 프로테아그란딘의 발현을 더욱 조절하는 NF-164B의 활성화에 있어서 프로테아솜의 역할에 기인한다.[25]또한 UPS는 주로 사이클린의 단백질 분해와 CDK 억제제의 저하를 통해 백혈구 증식의 조절자로서 염증 반응에도 역할을 한다.[37]마지막으로, SLE, Sögren 증후군, 류마티스 관절염(RA)을 앓고 있는 자가면역질환자들은 임상 바이오마커로 응용할 수 있는 순환 프로테아솜을 주로 나타낸다.[38]

참조

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외부 링크