PSMD1

PSMD1
PSMD1
식별자
별칭PSMD1, P112, Rpn2, S1, 프로테아솜 26S 서브 유닛, 비 ATPase 1
외부 IDOMIM: 617842 MGI: 1917497 호몰로진: 2100 GeneCard: PSMD1
직교체
종인간마우스
엔트레스

5707

70247

앙상블

ENSG00000173692

ENSMUSG00000026229

유니프로트

Q99460

Q3TXS7

RefSeq(mRNA)

NM_001191037
NM_002807

NM_027357

RefSeq(단백질)

NP_001177966
NP_002798

NP_081633

위치(UCSC)Chr 2: 231.06 – 231.17MbChr 1: 85.99 – 86.07Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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26S 프로테아솜 비 ATPase 규제 서브 유닛 1은 26S 프로테아솜 규제 서브 유닛 Rpn2(시스템 명명법)로도 알려져 있으며, 인간에서 PSMD1 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6]이 단백질은 19S 프로테아솜 콤플렉스의 완전한 조립에 기여하는 19가지 필수 서브유닛 중 하나이다.[7]

구조

유전자 발현상

유전자 PSMD1은 기질 인식과 결합을 담당하는 19S 레귤레이터 베이스 중 가장 큰 비 ATPase 서브 유닛을 인코딩한다.[6]인간 PSMD1 유전자는 25개의 exon을 가지고 있으며 염색체 대역 2q37.1에 위치한다.인간 단백질 26S 프로테아솜 비 ATPase 규제 서브 유닛 1은 크기가 106 kDa이고 953개의 아미노산으로 구성된다.이 단백질의 계산된 이론적 pI는 5.25이다.유전자 발현 중 대체 스플리싱은 797-827의 아미노산 염기서열이 없는 단백질의 등소 형태를 생성한다.

복합 조립체

26S 프로테아솜 콤플렉스는 보통 20S 코어 입자(CP 또는 20S 프로테아솜)와 배럴 모양의 20S 한쪽 또는 양쪽에 1개 또는 2개의 19S 규제 입자(RP 또는 19S 프로테아솜)로 구성된다.CP와 RP는 서로 다른 구조적 특성과 생물학적 기능을 가지고 있다.간단히 말해서, 20S 하위 단지는 카스파제 유사, 트립신 유사, 키모트립신 유사 활동을 포함한 세 가지 유형의 단백질 분해 활동을 제시한다.20S 서브유닛의 4개의 스택 링에 의해 형성된 챔버의 내측에 위치한 이러한 단백질 분해 활성 사이트는 무작위 단백질-엔자임 조우 및 제어되지 않은 단백질 저하를 방지한다.19S 규제 입자는 유비퀴틴 라벨이 부착된 단백질을 분해 기질로 인식하고, 단백질을 선형까지 펼치며, 20S 코어 입자의 문을 열고, 변전체를 프로톨리틱 챔버로 안내할 수 있다.그러한 기능적 복잡성을 충족시키기 위해 19S 규제 입자는 최소 18개의 구성 하위 단위를 포함한다.이러한 서브유닛은 서브유닛의 ATP 의존성, ATP 종속 서브유닛 및 ATP 독립 서브유닛에 근거한 두 가지 등급으로 분류할 수 있다.이 다단위 단지의 단백질 상호작용과 위상학적 특성에 따라 19S 규제 입자는 베이스와 리드 서브콤플렉스로 구성된다.베이스는 6개의 AAA ATPASes(Subunit Rpt1-6, 체계적 명명법)와 4개의 비 ATPase 서브유닛(Rpn1, Rpn2, Rpn10, Rpn13)으로 구성된 링으로 구성된다.단백질 26S 프로테아솜 비 ATPase 규제 서브 유닛 1(Rpn2)은 19S 규제 입자의 베이스 서브 콤플렉스를 형성하는 데 필수적인 성분이다.전통적으로, Rpn1과 Rpn2는 기지 서브 콤플렉스 중심에 거주하고 6개의 AAA ATPAS(Rpt 1-6)로 둘러싸인 것으로 간주되었다.그러나, 최근의 조사는 극저온 현미경, X선 결정학, 잔류물 특정 화학 교차 링크 및 몇 가지 단백질학 기법의 데이터를 결합한 통합 접근방식을 통해 19S 기반 대체 구조를 제공한다.Rpn2는 ATPase 링의 측면에 위치한 강체 단백질로 뚜껑과 베이스 사이의 연결부로 지지된다.Rpn1은 순응적으로 가변적이며, ATPase 링의 주변부에 위치한다.유비퀴틴 수용체 Rpn10과 Rpn13은 19S 콤플렉스 원위부 더 멀리 위치해 있어 조립 과정에서 늦게 콤플렉스에 포섭된 것을 알 수 있다.[8]

함수

세포내 단백질 분해의 약 70%를 담당하는 분해기계로서 프로테아솜 콤플렉스(26S 프로테아솜)는 세포 프로테오메의 동태성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다.[9]따라서 잘못 접힌 단백질과 손상된 단백질은 새로운 합성을 위해 아미노산을 재활용하기 위해 지속적으로 제거되어야 한다; 동시에, 일부 핵심 규제 단백질은 선택적 저하를 통해 생물학적 기능을 수행하며, 더욱이 단백질은 MHC 등급 I 항원 발현을 위해 펩타이드로 소화된다.공간적 및 시간적 단백질분해를 통해 생물학적 과정에서 이처럼 복잡한 요구를 충족시키기 위해서는 단백질 기판을 잘 통제된 방식으로 인식하고, 모집하고, 결국에는 가수분해해야 한다.따라서 19S 규제 입자는 이러한 기능적 과제를 해결하기 위한 일련의 중요한 기능을 포함한다.단백질을 지정된 기질로 인식하기 위해 19S 콤플렉스는 특수 분해 태그인 유비쿼터스비닐화(ubiquititial tag)로 단백질을 인식할 수 있는 서브유닛을 갖췄다.또한 19S와 20S 입자의 연계를 용이하게 하기 위해 뉴클레오티드(예: ATP)와 결합할 수 있는 서브유닛(subunit)을 가지고 있으며, 20S 단지의 하부 정문을 형성하는 알파 서브유닛 C-단자의 확인변경을 유발한다.Rpn2는 19S 규제 입자의 가장 큰 서브 유닛으로 19S 입자의 "베이스" 하위 복합체의 중심에 머무른다.

임상적 유의성

프로테아솜과 그 서브유닛은 적어도 두 가지 이유로 임상적으로 중요한데, (1) 손상된 복합체 결합 또는 기능장애 프로테아솜은 특정 질병의 근본적인 병태생리와 관련될 수 있으며, (2) 치료적 개입의 약물 대상으로 악용될 수 있다.보다 최근에는 새로운 진단 마커와 전략의 개발을 위한 프로테아솜을 고려하는 노력이 더 많이 이루어지고 있다.프로테아좀의 병태생리학에 대한 개선되고 포괄적인 이해는 향후 임상적 응용으로 이어져야 한다.

프로테아솜은 유비퀴틴-단백질 시스템(UPS)과 해당 세포 단백질 품질 관리(PQC)의 중추적 구성 요소를 형성한다.단백질 편재와 그에 따른 프로테아솜에 의한 단백질 분해와 분해는 세포 주기, 세포 성장과 분화, 유전자 전사, 신호 전달 및 세포 사멸의 조절에 있어 중요한 메커니즘이다.[11]그 후 단백질 복합체 조립 및 기능이 손상되면 단백질 분해 활동이 감소하고 단백질 종들이 손상되거나 잘못 접히는 현상이 발생한다.이러한 단백질이 축적되면 신경퇴행성질환,[12][13] 심혈관질환,[14][15][16] 염증반응 및 자가면역질환,[17] 전신 DNA손상반응에서 병생성과 표현특성에 기여하여 악성종양으로 이어질 수 있다.[18]

몇몇 임상 실험 연구 성격의 UPS수차와 규제 완화 등 몇몇이고myodegenerative 신경 퇴행성 질환의 발병에 기여하고의 disease,[21]근 위축성 측색 경화(근 위축성 측색 경화증)[21]헌팅턴 disease,[20]Creutz다 알츠하이머 disease,[19]파킨슨 병 disease[20]등을 표시했습니다.feldt–Jakob disease,[22]그리고 운동 뉴런 질환, 폴리글루타민(PolyQ) 질환, 근위축성[23] 및 치매와 관련된 몇 가지 희귀한 형태의 신경퇴행성 질환이 있다.[24]유비퀴틴-프로테마솜 시스템(UPS)의 일부로서 프로테아솜은 심장 단백질 동점선을 유지하여 심장 허혈성 부상,[25] 심실 비대증[26], 심부전 등에 큰 역할을 한다.[27]게다가, UPS가 악성 변형에 필수적인 역할을 한다는 증거가 축적되고 있다.UPS 단백질 분해는 암의 발병에 중요한 자극 신호에 대한 암세포의 반응에 중요한 역할을 한다.따라서 p53, c-준, c-Fos, NF-bB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, 스테롤 조절 요소 결합 단백질 및 안드로겐 수용체와 같은 전사 인자의 저하로 인한 유전자 발현이 모두 UPS에 의해 제어되어 다양한 악성종양 개발에 관여한다.[28]Moreover, the UPS regulates the degradation of tumor suppressor gene products such as adenomatous polyposis coli (APC) in colorectal cancer, retinoblastoma (Rb). and von Hippel–Lindau tumor suppressor (VHL), as well as a number of proto-oncogenes (Raf, Myc, Myb, Rel, Src, Mos, ABL).UPS도 염증반응 규제에 관여하고 있다.이 활동은 보통 proteasomes의 NF-κB의 더욱 TNF-α, IL-β, IL-8, 결합 분자(ICAM-1, VCAM-1, P-selectin)와 프로스타 그란 딘이나 일산화 질소(NO)[17]또한 UPS또한 레로 염증 반응에서 큰 역할을 한다 같은 프로인 생화학제의 표현을 규제하는 활성화의 역할에 대한 것에 기인한다.장미.주로 사이클린의 단백질 분해와 CDK 억제제의 저하를 통해 백혈구 증식의 아토르.[29]마지막으로, SLE, Sögren 증후군, 류마티스 관절염(RA)을 앓고 있는 자가면역질환자들은 임상 바이오마커로 응용할 수 있는 순환 프로테아솜을 주로 나타낸다.[30]

나이와 관련된 황반변성 환자에 대한 임상 연구에서 반정량적 단백질 프로파일링에 따르면 증가된 26S 프로테아솜 비 ATPase 규제 하위단위 1(Rpn2)을 포함하여 4개의 유의 단백질이 확인되었다.연구는 LC-MRM 검사 결과 15명의 황반 퇴화 환자에서 대조군 피험자에 비해 Rpn2가 유의하게 증가했다고 보고했으며, 이는 이 단백질이 이 상태에 대한 바이오마커가 될 수 있음을 시사했다.[31]나이와 관련된 황반변성은 세계 시각장애의 주요 원인이다.UPS의 억제가 황반변성의 개시자 및 주요 병리학으로 여겨지는 망막색소 상피층의 독성 단백질과 염증 증대에 기여하고 있다는 증거가 축적되고 있다.[32]황반변성의 치료에는 제한된 선택사항만 있을 뿐이므로 감수성의 조기 확인과 예방조치가 중요한 치료전략이다.Rpn2와 같은 환자에서 변형된 신근자 황반변성과 UPS 관련 단백질을 위한 잠재적 바이오마커는 황반변성에 대한 눈의 보호에 관여하는 표적 단백질을 결정하기 위한 향후 임상 연구의 기초가 될 수 있다.[31][32]

참조

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