글루타치온S전달효소

Glutathione S-transferase
글루타치온S전달효소
GST-wiki.jpg
아노펠레스 [1]크라센스로부터의 글루타치온 S-전달효소 결정구조.
식별자
EC 번호2.5.1.18
CAS 번호50812-37-8
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
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케그KEGG 엔트리
메타사이크대사 경로
프라이머리프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBum
진 온톨로지AmiGO / QuickGO

이전에 리간딘으로 알려진 글루타치온 S-전달효소(GST)는 해독을 목적으로 글루타치온의 환원된 형태(GSH)의 이종 생물 기질에 대한 결합을 촉매하는 능력으로 가장 잘 알려진 진핵 및 원핵 II상 대사 이소자임 계열이다.GST 패밀리는 세 개의 슈퍼 패밀리, 즉 세포질, 미토콘드리아 및 마이크로솜([1][2][3]MAPEG라고도 함)으로 구성됩니다.GST 슈퍼패밀리의 구성원은 아미노산 배열이 매우 다양하며, 공공 데이터베이스에 축적된 배열의 많은 부분은 알려지지 않은 [4]기능이다.효소기능구상(EFI)은 GST를 새로운 GST 기능을 식별하기 위한 모델 슈퍼패밀리로 사용하고 있다.

GST는 일부 포유류의 [5][6]장기에서 세포질 단백질의 최대 10%를 구성할 수 있다.GST는 GSH의 결합을 술프하이드릴기를 통해 촉매 작용시켜 다양한 종류의 기질에 친전자성 중심을 두고 화합물을 수용성을 [7][8]증가시킨다.이 활동은 과산화지질과 같은 내인성 화합물을 해독하고 이생균제의 분해를 가능하게 한다.GST는 또한 독소와 결합할 수 있고 GST의 [9][10]초기 용어인 리간딘을 발생시킨 수송 단백질로 기능할 수 있다.

분류

글루타치온S전달효소, C말단 도메인
PDB 2gst EBI.jpg
페넌트렌-9,[11]10-옥시드의 GSH 부가물에 결합된 랫드글루타티온S전달효소뮤1의 이생생물 기질 결합부위 구조.
식별자
기호.GST_C
팜PF00043
인터프로IPR004046
SCOP22gst/SCOPe/SUPFAM
OPM 슈퍼 패밀리178
OPM단백질59,000
CDDcd00299

단백질 배열 및 구조는 GST의 3개 슈퍼 패밀리(세포, 미토콘드리아, MAPEG)에 대한 중요한 추가 분류 기준이다. GST의 세포질 슈퍼 패밀리 클래스는 40% 이상의 배열 호몰로지를 가지지만, 다른 클래스 클래스는 25% 미만을 가질 수 있다.세포질 GST는 그 구조에 따라 알파, 베타, 델타, 엡실론, 제타, 세타, 뮤, 누, 파이, 시그마, 타우, 파이, 오메가 등 13개 등급으로 나뉜다.미토콘드리아 GST는 등급 카파에 속한다.마이크로솜 GST의 MPEG 슈퍼패밀리는 I-IV로 지정된 서브그룹으로 구성되며, 이들 서브그룹 간 아미노산 배열은 20% 미만의 동일성을 공유한다.인간 세포질 GST는 알파, 제타, 세타, 뮤, 파이, 시그마 및 오메가 클래스에 속하며, MAPEG 슈퍼 패밀리의 클래스 I, II, IV에 속하는 6개의 동질효소는 [8][12][13]존재하는 것으로 알려져 있다.

명명법

1992년에 처음 제안된 표준화된 GST 명명법은 관심 동질효소가 속하는 종을 GST의 약어 앞에 있는 소문자 이니셜(예: 인간의 경우 "h")로 식별한다.아이소자임 클래스는 이후 대문자(예: 알파의 경우 "A")로 식별되며, 그 뒤에 클래스 하위 패밀리(또는 하위 단위)를 나타내는 아라비아 숫자가 이어진다.미토콘드리아 GST와 세포질 GST는 모두 이합체로서 존재하며, 같은 클래스의 멤버 사이에 헤테로디머만이 형성되기 때문에 효소 이합체의 두 번째 서브패밀리 성분은 하이픈으로 표시되고, 이어서 아랍어 숫자가 [12][13]추가된다.따라서 인간 글루타치온 S-전달효소가 pi-class subfamily 1의 호모디머일 경우 그 이름은 "hGSTP1-1"로 표기된다.

GST의 초기 명명법은 세파덱스 G75 크로마토그래피를 사용하여 [14]"Y" 분율("X 및 Z" 분율"과 대조적으로 "Y" 분율에서의 분리를 언급하며 이들을 "Y" 단백질이라고 불렀다.GST 서브유닛이 확인되었을 때 필요에 따라 단량체 아이소폼(예: Yb1)을 식별하는 수치와 함께 Ya, Yp 등으로 지칭되었다.리트왁 외 연구진은 이전에 "Y"[10] 단백질로 알려진 단백질을 커버하기 위해 "리간딘"이라는 용어를 제안했다.

임상 화학 및 독성학에서는 알파 GST, 뮤 GST 및 파이 GST라는 용어가 가장 일반적으로 사용됩니다.

구조.

식별자
기호.GST_N
팜PF02798
빠맘 클랜CL0172
인터프로IPR004045
프로 사이트PS50404
SCOP21g7o/SCOPe/SUPFAM

글루타치온 결합 부위 또는 "G-사이트"는 세포질 및 미토콘드리아 GST의 티오레독신 유사 도메인에 위치한다.여러 등급 사이에서 가장 큰 가변성을 갖는 영역은 세 가지 아미노산 잔기 중 하나가 글루타티온의 글리신 잔기와 상호작용하는 나선α2이다.글루타티온과의 상호작용에 기초하여 티로신 잔기를 사용하여 글루타티온을 활성화하는 Y-GST 그룹과 세린 또는 시스테인 [8][4]잔기를 사용하는 S/C-GST의 두 하위 그룹이 특징지어졌다.

"GST 단백질은 N-말단 나선 및 베타-스트랜드 도메인과 모든 나선형 C-말단 도메인을 가진 구상 단백질입니다."

돼지 pi-class 효소 pGTSP1-1은 구조가 결정된 최초의 GST이며, 알파 [8][15]헬리크로 구성된 C-말단 도메인과 티오레독신 유사 N-말단 도메인을 포함하는 세포질 GST 슈퍼패밀리의 다른 구성원을 대표한다.

포유류의 세포질 GST는 이합체이며, 두 개의 서브유닛은 반드시 동일하다고는 할 수 없지만 동일한 종류의 GST에서 왔다.단량체의 크기는 [12][16]약 25kDa입니다.이들은 상당히 [17]겹치는 다양한 기판에서 활성화됩니다.다음 표는 UniProtKB/Swiss-Prot 데이터베이스에서 발견된 것처럼 호모 사피엔스에 존재하는 것으로 알려진 각 클래스의 GST 효소를 나열합니다.

GST 클래스 호모 사피엔스 GST 클래스 멤버(22)
알파 GSTA1, GSTA2, GSTA3, GSTA4, GSTA5
델타
카파 GSTK1
뮤 GSTM1, GSTM1L(RNAi), GSTM2, GSTM3, GSTM4, GSTM5
오메가 GSTO1, GSTO2
파이 GSTP1
세타 GST1, GST2, GST4
제타 GSTZ1(일명 MAAI-말릴아세테이트 이성질화효소)
마이크로솜 MGST1, MGST2, MGST3

진화

천연 독소에 의한 환경 도전은 두 [Low et al 2007 1][18]가지 모두를 대사하는[Low et al 2007 2][Low et al 2007 3] Drosophila GST의 진화를 형성함으로써 DDT [Low et al 2007 1][Low et al 2007 2][Low et al 2007 3]도전에 대한 Drosophilae 준비에 도움을 주었다.

기능.

GST의 활성은 합성 효소 감마-글루타밀시스테인 합성효소 및 글루타티온 합성효소로부터 GSH의 꾸준한 공급과 세포에서 GSH의 결합체를 제거하기 위한 특정 전달체의 작용에 좌우된다.GST의 주된 역할은 GSH에 의한 친전자성 탄소, 황 또는 질소 원자에 대한 친핵성 공격을 촉매하여 중요한 세포단백질 및 [13][19]핵산과의 상호작용을 방지하는 것이다.구체적으로, 이 역할에서의 GST의 기능은 두 가지이다: 효소의 소수성 H-사이트와 인접한 친수성 G-사이트에서 기질을 결합하고, 이들은 함께 효소의 활성 부위를 형성하며, 이후 GSH의 티올기를 활성화하여 [12]기질에 대한 친핵 공격을 가능하게 한다.글루타티온 분자는 N-말단 도메인과 C-말단 도메인 사이의 틈에서 결합하며, 촉매적으로 중요한 잔류물은 N-말단 [20]도메인에 상주하도록 제안된다.GST 이합체의 두 서브유닛은 본질적으로 헤테로 또는 호모다이머를 불문하고 단일 비기질 결합 부위와 GSH 결합 부위를 포함한다.그러나 세포질 mu 및 α클래스에 의해 형성되는 것과 같은 헤테로다이머 GST 복합체에서는 두 서브유닛 사이의 균열은 헤테로다이머를 [19][21]형성하는 효소의 능력을 설명할 수 있는 추가적인 고친화성 비기질 이종생물 결합 부위의 홈이 될 수 있다.

그 화합물 이런 식으로 GSTs의 대상이 되어;사실, GSTs β1-8,9-epoxide, 무효 intermediate aflatox으로 구성되어의 결합에 대한 책임이 있거나 그렇지 않으면 외생 환경 독소의 화학적 요원과 다른 마약, 살충제, 제초제, 발암 물질, 그리고 variably-derived epoxides 등 다양한 아우른다.in1 B. 설치류에서 독소를 보호하는 중요한 수단이다.해독반응은 메르캅투르산 [19]합성의 첫 4단계로 구성되며 GSH에 대한 결합은 기질을 보다 용해성 있게 만들고 다제내성관련단백질 1([8]MRP1)과 같은 운반체에 의해 세포에서 제거되도록 한다.수출 후 결합생성물은 메르캅투르산으로 변환되어 소변 또는 [13]담즙을 통해 배설된다.

대부분의 포유류의 이소엔자임은 기질 1-클로로-2, 4-디니트로벤젠에 친화력을 가지며, 이 기질을 이용한 분광광도측정법은 GST 활성을 [22]보고하기 위해 일반적으로 사용된다.그러나 빌리루빈과 같은 일부 내인성 화합물은 GST의 활성을 억제할 수 있다.포유동물에서 GST 등소형은 세포 특이적 분포(예를 들어 간세포의 α-GST, 사람의 [23]간 담도의 δ-GST)를 가진다.

GST는 클로피도그렐 프로드러그의 [24]생체활성화 과정에서 역할을 한다.

셀 시그널링에서의 역할

포유동물에서 MAPK 경로의 간략화된 개요는 세 가지 주요 신호 모듈(ERK 1/2, JNK/p38 및 ERK5)로 구성된다.

GST는 GSH에 이종 생물 물질을 결합하여 세포 환경을 해독하는 능력으로 가장 잘 알려져 있지만, 중요한 세포 신호 전달과 함께 비기질 리간드와 결합할 수도 있다.다양한 등급의 몇몇 GST 동질효소는 세포 증식과 죽음을 조절하는 MAPK 경로에 관여하는 키나제의 기능을 억제하여 키나제가 신호 [25]캐스케이드를 촉진하는 역할을 수행하는 것을 막는 것으로 나타났다.

포유동물 GST 계열의 잘 특징지어진 동질효소인 세포질 GSTP1-1은 주로 심장, 폐 및 뇌 조직에서 발현된다. 사실, 그것은 [25][26]간 밖에서 발현되는 가장 흔한 GST이다.대부분의 인간 종양 세포주에서의 과발현과 내화학요법성 종양에서의 유병률에 기초하여 GSTP1-1은 암의 발생과 약물 치료에 대한 잠재적 내성에 역할을 하는 것으로 생각된다.이에 대한 추가적인 증거는 GSTP가 선택적으로 JNK에 의한 C-Jun 인산화를 억제하여 아포토시스를 [25]예방할 수 있다는 지식에서 나온다.낮은 세포 스트레스 기간 동안 복합체는 GSTP와 JNK의 C 말단 사이의 직접 단백질-단백질 상호작용을 통해 형성되어 JNK의 작용과 그에 따른 JNK 경로의 유도를 효과적으로 방지한다.세포산화 스트레스는 복합체의 해리, GSTP의 올리고머화, JNK 경로의 유도를 유발하여 아포토시스를 [27]일으킨다.프로아포토시스 JNK 경로의 GSTP 억제와 약물 내성 종양 세포에서의 아이소자임의 과잉 발현 사이의 연관성은 GSTP의 [25]기질이 아닌 약물에 의해 매개되는 아포토시스로부터 벗어나는 종양 세포의 능력을 설명할 수 있다.

GSTP와 마찬가지로 GSTM1은 JNK의 상류인 ASK1에 작용하지만 직접 단백질-단백질 상호작용을 통해 아포토시스 경로를 조절하는 데 관여한다.GSTM1은 복잡한 형성을 통해 ASK1을 시퀀싱하고 MAPK 시그널링 캐스케이드의 pro-apotic p38 및 JNK 부분을 유도하지 않는다는 점에서 메커니즘과 결과는 GSTP 및 JNK와 유사합니다.GSTP와 마찬가지로 GSTM1은 산화 응력이 없는 상태에서 파트너와 상호작용하지만 ASK1 역시 열충격 반응에 관여하며 ASK1 분리 시에도 마찬가지이다.GST의 높은 수치는 화학요법제를 포함한 다양한 물질에 의해 유도되는 아포토시스 저항성과 관련이 있다는 사실은 MAPK 시그널링 [27]예방에서의 GST의 추정적 역할을 뒷받침한다.

암 발생에 미치는 영향

암 발생과 화학요법 내성에서 GST, 특히 GSTP의 역할을 뒷받침하는 증거가 증가하고 있다.GSTP와 암 사이의 연관성은 많은 암에서 GSTP의 과잉 발현에서 가장 명백하지만, 종양 세포의 변형된 표현형이 비정상적으로 조절된 키나아제 신호 경로 및 과압된 단백질에 대한 세포 중독과 관련이 있다는 사실로도 뒷받침된다.대부분의 항암제가 GSTP에 대한 좋지 않은 기질이라는 것은 많은 종양 세포주에서의 GSTP 상승의 역할은 화합물을 해독하는 것이 아니라 다른 목적을 가지고 있어야 한다는 것을 나타낸다. 이 가설은 또한 약물 [28]내성이 없는 종양 세포주에서의 GSTP 과잉 발현에 대한 일반적인 발견에 의해 신빙성을 부여한다.

임상적 의의

GST는 암 발생 및 화학요법 약물 내성에 대한 역할 외에도 GSH에 관여함으로써 다양한 질환에 관련된다. 비록 GST 다형성이 다양한 유형의 암에 대한 민감성에 미치는 영향에 대한 증거는 미미하지만, 수많은 연구 ha.ve는 천식, 아테롬성 동맥경화증, 알레르기, 그리고 다른 염증 [19]질환의 유전자형 변이를 포함시켰다.

당뇨병은 산화적 손상을 수반하는 질병이고, 당뇨병 환자의 GSH 대사가 기능하지 않기 때문에, GST는 당뇨병 약물 치료의 잠재적 표적이 될 수 있다.또한 인슐린 투여는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 통해 GST 유전자 발현을 증가시키고 세포 내 산화 스트레스를 감소시키는 반면 글루카곤은 그러한 유전자 [29]발현을 감소시키는 것으로 알려져 있다.

특히 오메가급 GST(GST) 유전자는 알츠하이머, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증과 같은 신경학적 질병과 관련이 있다. 다시, 산화적 스트레스는 GST 유전자 발현 감소로 질병의 [30]발병 연령이 낮아지는 결과를 초래하는 것으로 여겨진다.

장기 손상을 나타내는 GST 방출

GST의 높은 세포 내 농도는 세포 특이적 세포 분포와 결합되어 정의된 세포 유형에 대한 손상 위치 파악 및 모니터링을 위한 바이오마커로서 기능할 수 있다.예를 들어, 간세포는 높은 수준의 알파 GST를 포함하고 혈청 알파 GST는 이식, 독성 및 바이러스 [31][32][33]감염에서 간세포 손상의 지표로 확인되었다.

마찬가지로 사람의 경우 신장 근위관 세포는 고농도의 알파 GST를 포함하고 원위관 세포는 pi GST를 [34]포함하고 있다.이 특정 분포는 이식, 신독성 및 허혈성 [35]손상에서 신장 관상 손상을 정량화하고 국소화하는 데 요로 GST의 측정을 가능하게 한다.

설치류 전임상연구에서 소변 및 혈청 알파 GST는 각각 [36][37]신장 근위관 및 간세포 괴사의 민감하고 특이적인 징후로 나타났다.

GST 태그 및 GST 풀다운 검사

GST는 풀다운 어세이(pull-down assay)로 알려진 프로세스에서 해당 단백질에 첨가되어 용액에서 정제될 수 있습니다.이는 관심 단백질을 코드하는 염기서열 옆에 GST DNA 코드서열을 삽입함으로써 달성됩니다.따라서 전사 및 번역 후 GST 단백질과 관심 단백질이 융합 단백질로 함께 발현된다.GST 단백질은 GSH에 대한 결합 친화력이 강하기 때문에 이 화합물로 코팅된 비즈를 단백질 혼합물에 첨가할 수 있습니다. 그 결과 GST에 부착된 관심 단백질이 비즈에 부착되어 나머지 GST 단백질로부터 분리됩니다.비즈를 회수하여 유리 GSH로 세척하여 해당 단백질을 비즈에서 분리하여 정제 단백질을 만듭니다.이 기술은 직접 단백질-단백질 상호작용을 설명하기 위해 사용될 수 있다.이 분석의 단점은 관심 단백질이 GST에 부착되어 원어민 [38][39]상태를 바꾼다는 것입니다.

GST-태그는 GST-퓨전 단백질을 포함하는 단백질을 분리 및 정제하는 데 종종 사용됩니다.태그의 크기는 220개의 아미노산([40]약 26kDa)으로, Myc-tag 또는 FLAG-tag와 같은 태그에 비해 상당히 큽니다.단백질의 N 말단 또는 C 말단에 융합될 수 있다.GST는 정제태그로서 기능할 뿐만 아니라 부착단백질의 샤페론으로서 기능하여 올바른 접힘을 촉진하고 세균에 발현되었을 때 봉입체에 응집되는 것을 방지한다.GST 태그는 GST 태그와 관심 단백질 사이에 적절한 절단 부위가 삽입된 경우(일반적으로 GST 태그 부착 [38][41]플라스미드의 많은 상용 공급원에 포함됨) 트롬빈 단백질 분해 효소를 추가하여 정제 후 쉽게 제거할 수 있다.

「 」를 참조해 주세요.

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Low et al 2007

  1. ^ a b "우리는 이 사이트에서 관찰된 병렬 진화는 환경 독소에 대한 적응 반응이며 역사적 대립 유전자의 배열은 이 독소가 합성 살충제가 아니었음을 암시합니다."
  2. ^ a b "카자흐스탄, 스웨덴, 우크라이나, 그리고 미국의 1개 라인은 1940년 이전에 수집되었기 때문에 DDT 이전의 라인을 나타냅니다."
  3. ^ a b "배열 데이터에서 모든 D. melanogaster는 GSTD1의 잔류물 171에 리신을 가지고 있으며, D. simulans 모든 라인은 글리신을 가지고 있습니다.이것은 D. melanogaster의 K171이 전 세계 인구에서 고정될 가능성이 있다는 것을 보여준다.이들 대립 유전자 중 4개는 DDT 사용 전 수집된 라인에서 얻어진 것이므로 DDT 선택에 따라 G171K 변화가 발생했을 가능성은 낮다.게다가 4개의 DDT 전 대립 유전자는 DDTase 활성을 가진 것으로 판명된 GstD1 대립 유전자와 동일한 아미노산 배열을 가지고 있어 DDTase 활성이 DDT보다 앞서 있음을 시사한다.

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