슈퍼엔핸서

유전학에서 초인공이란 세포 정체성에 관여하는 유전자의 전사를 촉진하기 위해 일련의 전사 인자 단백질에 의해 집합적으로 결합되는 여러 개의 진인공자로 구성된 포유류 게놈의 한 부분이다.^[1][2][3]슈퍼엔핸서는 세포 정체성을 제어하고 정의하는 데 중요한 유전자 근처에서 자주 확인되기 때문에 세포 정체성을 조절하는 핵심 노드를 신속하게 식별하는 데 사용될 수 있다.^[3][4]

Enhancer는 다양한 값의 범위를 갖는 수량화할 수 있는 몇 가지 특성을 가지고 있으며, 이러한 특성은 일반적으로 슈퍼 Enhancer에서 상승한다.슈퍼엔핸서들은 더 높은 수준의 전사를 조절하는 단백질에 구속되어 있고 더 고도로 표현되는 유전자와 연관되어 있다.^[1][5][6][7]슈퍼엔핸서와 관련된 유전자의 표현은 특히 섭동에 민감하며, 이는 세포 상태 전환을 촉진하거나 슈퍼엔핸서의 민감성을 설명할 수 있다.^{[1][5][6][8][9]}

역사

enhancer에 의한 전사 규제는 1980년대부터 연구되어 왔다.^{[10][11][12][13][14]}로커스 제어 영역, 군집화된 개방형 규제 요소 및 전사 개시 플랫폼을 포함한 다양한 기계론적 특성을 가진 대형 또는 다중 구성요소 전사 규제 기관이 그 직후 관찰되었다.^{[15][16][17][18]}보다 최근의 연구는 이러한 서로 다른 범주의 규제 요소들이 초인공제의 하위 유형을 나타낼 수 있다는 것을 시사했다.^[3][19]

2013년, 두 개의 실험실에서 세포 정체성을 확립하는 데 특히 중요한 몇몇 유전자 근처에서 큰 증류제를 확인했다.리차드 A가 있는 동안. 젊은 사람들과 동료들은 슈퍼 엔핸서를, 프랜시스 콜린스와 동료들은 스트레치 엔핸서를 확인했다.^[1][2]슈퍼엔핸서와 스트레치엔핸서 모두 세포 고유의 유전자를 조절하는 엔핸서 군집이며, 대부분 동의어일 수 있다.^[2][20]

현재 정의된 바와 같이 영의 연구소에서 쥐 배아줄기세포(ESCs)에서 확인된 부위를 설명하기 위해 '초강제'라는 용어가 도입되었다.^[1]이러한 특히 크고 강력한 강화제 부위는 10월 4일, 삭스2, 나노그, 클프4, 에스rb를 포함한 배아줄기세포 정체성을 확립하는 유전자를 제어하는 것으로 밝혀졌다.이러한 유전자와 연관된 초인공성자들의 섭동은 그들의 표적 유전자의 발현에 다양한 영향을 보여주었다.^[20]슈퍼엔핸서들은 그 이후 마우스와 인체 조직 범위에서 세포 정체성 조절기 근처에서 확인되었다.^{[2][3][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37]}

함수

슈퍼엔핸서(super-enhancer)로 구성된 엔핸서(enhancer)는 전사 인자 단백질의 결합, 표적 유전자에 대한 루프, 전사 활성화 등 엔핸서(enhancer)의 기능을 공유한다.^{[1][3][19][20]}슈퍼엔핸서들로 구성된 엔핸서들의 세 가지 주목할 만한 특성은 게놈 근접에서의 군집화, 전사 조절 단백질의 예외적인 신호, 그리고 상호간의 높은 물리적 상호작용이다.슈퍼엔핸서들로 구성된 엔핸서들의 DNA를 뒤엎는 것은 세포 정체성 유전자의 발현에 광범위한 영향을 보여주었고, 이는 성분 엔핸서들 사이의 복잡한 관계를 암시한다.^[20]생쥐 배아 줄기세포의 핵 안에 있는 3차원(3차원)의 수십 메가바이트 성단으로 분리된 초인공학자.^[38][39]

많은 전사 요소와 공동 인자 수준이 높은 것은 슈퍼엔핸서(예: CDK7, BRD4 및 중재자)에서 볼 수 있다.^{[1][3][5][6][8][9][19]}이처럼 전사를 조절하는 단백질의 고농축은 왜 그들의 표적 유전자가 다른 종류의 유전자에 비해 고도로 표현되는 경향이 있는지를 시사한다.그러나 하우스키핑 유전자는 초인공성 유전자에 비해 표현력이 높은 경향이 있다.^[1]

슈퍼엔핸서(super-enhancer)는 일련의 외부 신호에 반응하는 이들 유전자의 전사를 만들기 위해 핵심 세포 정체 유전자에서 진화했을 수 있다.^[20]초진화제로 구성된 엔핸서들은 각각 다른 신호에 반응할 수 있으며, 이것은 단일 유전자의 전사가 다중 신호 경로에 의해 조절될 수 있도록 한다.^[20]슈퍼엔핸서를 이용해 표적 유전자를 조절하는 것으로 보이는 경로로는 Wnt, TGFb, LIF, BDNF, NOGH 등이 있다.^{[20][40][41][42][43]}슈퍼엔핸서들의 구성성분들은 긴 범위에 걸쳐 서로 그리고 그들의 목표 유전자와 물리적으로 상호작용한다.^[7][22][44]주어진 세포 혈통의 기능에 결정적인 역할을 하여 주요 세포 표면 수용체의 발현을 조절하는 초인공도 규정되었다.이것은 특히 멤브레인 형태의 면역글로불린(Ig)의 발현에 의존하는 B-림프세포의 경우, 생존, 활성화 및 분화의 경우다.Ig 헤비 체인 로쿠스 슈퍼엔핸서는 여러 엔핸서를 포함하고 로쿠스의 몇 가지 주요한 수정(특히 체체 과부화, 클래스 스위치 재결합 및 로쿠스 자살 재결합)을 제어하는 매우 큰(25KB) 시스 규제 지역이다.

질병과의 관련성

초진동맥 내 돌연변이는 암, 제1형 당뇨병, 알츠하이머병, 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 경화증, 일차 담도경화증, 크론병, 그레이브스병, 바이틸리고, 심방세동 등 다양한 질환에서 두드러져 왔다.^{[2][3][6][25][32][35][45][46][47][48][49]}스트레치 증진제에서도 질병과 관련된 시퀀스 변동의 유사한 농축이 관찰되었다.^[2]

슈퍼엔핸서들은 암에서 유전자 발현을 잘못 조절하는 데 중요한 역할을 할 수 있다.종양 발달 동안, 종양 세포는 주요 종양 유전자에서 초진화기를 얻는데, 이것은 건강한 세포보다 더 높은 수준의 유전자의 전사를 촉진한다.^{[3][5][44][45][50][51][52][53][54][55][56][57][58][59]}변형된 초인공 함수는 또한 염색질 조절기의 돌연변이에 의해 유도된다.^[60]따라서 획득한 초엔하저는 진단과 치료 개입에 유용할 수 있는 바이오마커일 수 있다.^[20]

슈퍼엔핸서들에서 농축된 단백질은 전사를 조절하는 단백질을 목표로 하고 암에 대항하여 배치된 작은 분자의 표적을 포함한다.^{[5][6][25][61]}예를 들어, 슈퍼엔핸서들은 예외적인 양의 CDK7에 의존하고 있으며, 암에서는 세포가 CDK7 억제제 THZ1로 치료될 때 목표 유전자의 발현상실을 보고한다.^{[5][8][9][62]}마찬가지로, 초진화제는 JQ1 소분자인 BRD4의 표적에서 농축되므로, JQ1을 이용한 치료는 초진화제-관련 유전자의 발현에서 예외적인 손실을 초래한다.^[6]

식별

슈퍼 엔핸서는 Chip-Seq 신호에서 고농축 게놈 영역을 찾아 가장 일반적으로 식별되었다.마스터 전사 인자와 중재자 또는 BRD4와 같은 공동 인자를 대상으로 한 ChIP-Seq 실험이 사용되었지만 가장 많이 사용되는 것은 H3K27ac 표식 핵소체다.^{[1][3][6][63][64][65]}프로그램 "ROSE"(Super-Enhancer의 순위 순서)는 Chip-Seq 데이터에서 슈퍼엔핸서를 식별하는 데 흔히 사용된다.이 프로그램은 이전에 식별된 진통제 부위를 꿰매고 이 봉합된 진통제들의 순위를 Chip-Seq 신호로 매긴다.^[1]여러 개의 개별 Enhancer를 더 큰 영역으로 결합하기 위해 선택한 연결 거리는 다를 수 있다.진취제 활동의 일부 표지는 촉진제에서도 풍부하기 때문에, 유전자의 촉진제 내의 지역은 무시될 수 있다.ROSE는 진취제 활동의 표시에서 뛰어난 농축을 통해 일반 진취제와 슈퍼 엔핸서를 구분한다.호머는 초인공들을 식별할 수 있는 또 다른 도구다.^[66]

참조