염색체 취약부위

Chromosomal fragile site
Silencing of the FMR1 Gene in Fragile X Syndrome
FMR1 유전자가 Frency X 증후군에 음소거됨.FMR1은 X염색체의 긴 팔의 틈새로 보이는 흔치 않은 연약한 부위와 공동 국부화한다.

염색체 연약 부위는 염색체의 특정 유전적 지점으로, 틈새나 수축이 일어나며 세포가 부분 복제 스트레스에 노출되었을 때 부서지는 경향이 있다.[2]그 빈도에 따라 취약 부위는 "공통" 또는 "경락"[3]으로 분류된다.현재까지 인간의 게놈에서 120개 이상의 연약한 부위가 확인되었다.[3][4]

공통적으로 취약한 부위는 정상 염색체 구조의 일부로 간주되며 모집단의 모든(또는 거의 모든) 개인에 존재한다.정상적인 조건에서 대부분의 취약한 부위는 자발적인 휴식 시간을 가지지 않는다.흔하게 연약한 부위는 암에 자주 감염되고 건강한 개인에게서 발견될 수 있기 때문에 암 연구에 관심이 있다.사이트 FRA3B(FHIT 유전자의 항성)와 FRA16D(WWOX 유전자의 항성)는 잘 알려진 두 가지 사례로 연구의 주요 초점이 되어 왔다.

드물게 연약한 부위는 인구의 5% 미만에서 발견되며, 종종 두 개 또는 세 개 뉴클레오티드 반복으로 구성된다.그들은 종종 복제하는 동안 자발적인 파괴에 취약하며, 종종 이웃 유전자에 영향을 미친다.임상적으로 가장 중요한 희귀 취약 부위는 FMR1 유전자의 FRAXA인데, 이는 유전적 지적 장애의 가장 흔한 원인인 연약한 X 증후군과 관련이 있다.각각의 취약한 부지에 대한 자세한 내용은 BMC Genomics에 게재된 인간 염색체 내 취약한 부위의 데이터베이스인 HumCFS를 방문하십시오.

희귀 취약지

분류

희귀 취약부위(RFS)는 파괴를 유도하는 화합물인 엽산 민감군(예: 참조)과 비민성 민감군(BrdU) 또는 디스타마이신 A에 의해 유도되며, 이는 DNA의 AT-pares에 우선 결합하는 항생물질이다.[6][7]엽상감응군은 CGG 반복이 확대된 반면,[8] 비민감군은 AT가 풍부한 미니 위성 반복이 많이 포함된 것이 특징이다.[9]

불안정성 메커니즘

RFS의 CGG와 AT-rich 반복측정 특성은 복제 포크를 차단하는 헤어핀과[10] 기타 비 B DNA 구조를 형성할 수 있으며 파손을 초래할 수 있다.[11][12][13]DNA 중합효소는 CTG와 CGG 3중 반복 시퀀스에서 일시 정지하는 것으로 나타났으며, 이는 미끄러짐을 통한 지속적인 확장을 초래할 수 있다.[14]

흔하게 연약한 장소

분류

RFS와 달리 공통적으로 취약한 현장(CFS)은 뉴클레오티드 반복 팽창 돌연변이의 결과가 아니다.그것들은 정상적인 인간 게놈의 일부분이며, 일반적으로 반복적인 스트레스를 받지 않을 때 안정적이다.[15]CFS에서 대부분의 균열은 항생제 진피도실린(APH)의 저선량에 의해 유발된다.[16]Topoisomerase I 억제제인 캠토테신(CPT)을 저농도로 공동 치료하면 AF로 인한 파손을 줄일 수 있다.[17]CFS 지역은 영장류, 고양이, 개, 돼지, 말, 소, 인도 두더지 쥐, 효모를 포함한 쥐와[18][19] 다른 종에서 보존율이 높다.CFS는 고차 염색체 구조의 결과일 수 있지만, 종 전체를 보존하는 것은 그들이 생물학적 목적을 어느 정도 보존하고 있을지도 모른다는 것을 나타낼 수 있다.[20]

불안정성 메커니즘

The instability of CFSs is proposed to stem from late replication: CFSs are likely to initiate proper replication but slow to complete it, introducing breaks from unreplicated regions of DNA.[4] Late-replication may be a result of formation of non-B DNA structures like hairpins and toroids that stall the replication fork in AT rich regions, analogous드물게 취약한 부지 불안정성의 메커니즘에 적용해야 한다.[21]스트레스 및 정상 복제 조건 모두에서 CFS 안정성을 유지하기 위해 Ataxia-telengiectasia 및 Rad3 Related(ATR) 체크포인트 키나아제가 필요하다.[22]파손은 CPT(Camptothercin, AFR 미포함)로 치료한 후 감소하여 CPT도 CFS 안정화에 필요한 역할을 하고 있음을 나타낸다.[17]

임상 관련성

연약한 부위는 유전될 수도 있고 유전될 수도 없는 수많은 장애와 질병과 연관되어 있다.FRAXA 사이트는 아마도 Fragable X 증후군의 역할로 가장 유명하겠지만, 취약한 사이트들은 암과 같은 다른 많은 중요한 질병들과 임상적으로 관련되어 있다.FRA3B와 FRA16D는 각각 대형 종양 억제 유전자 FHITT와[23] WWOX 안에 있다.[24]이러한 연약한 부위 내 중단점에서 삭제 빈도가 높은 것은 유방암, 폐암, 위암 등 많은 암과 관련이 있다(검토를 위해 참조). 염색체 변형에 우선적으로 관여하는 마이크로RNA 유전자는 연약한 부위에 자주 위치한다.[25]염색체 변경으로 인해 마이크로RNA의 규제 완화가 발생할 수 있으며, 이는 암에 대한 진단 및 예측의 중요성이 될 수 있다.[26]또한 암 발생 가능성이 가장 높은 인간 유두종 바이러스의 변종인 B형 간염 바이러스(HBV)[27]와 HPV-16 바이러스는 취약한 부위나 주변에서 우선적으로 통합되는 것으로 보이며, 이것이 종양의 발달에 결정적인 역할을 할 것으로 제안되었다.[28][29]취약한 사이트도 다양한 신드롬에 연루되었다(검토를 위해서는 참조).예를 들어, FRA11b locus 또는 그 근처에서의 파손은 Jacobsen 증후군에 관련되어 있는데, 이것은 가벼운 정신지체를 동반한 11번 염색체의 긴 팔의 일부를 잃은 것이 특징이다.[31]FRAXE 사이트는 뚜렷한 표현형 특징 없이 일종의 정신지체 발달과 연관되어 있다.[30]ATR 수치가 낮은 유전질환인 세켈증후군은 연약한 부위에서 염색체의 불안정성을 증가시킨다.[32]

연약한 부위와 영향을 받는 유전자

  • 프레이1A
  • FRA1B(DAB1 유전자)
  • 프레이1C
  • 프레이1D
  • FRA1E(DPYD 유전자)
  • 프레이1F
  • 프레이1G
  • 프레이1H
  • 프레이1I
  • 프레이1J
  • 프레이1K
  • 프레이1L
  • 프레이1M
  • 프레이2A
  • 프레이2B
  • 프레이2C
  • 프레이2D
  • 프레이2E
  • FRA2F(LP1B 유전자)
  • 프레이2G
  • 프레이2H
  • 프레이2I
  • 프레이2J
  • 프레이2K
  • 프레이2L
  • 프레이3A
  • FRA3B(FHIT 유전자)
  • FRA3C(NAALADL2유전자[33][34])
  • 프레이3D
  • 프레이4A
  • 프레이4B
  • 프레이4C
  • 프레이4D
  • 프레이4E
  • FRA4F(GRID2 유전자)
  • FRA5A
  • FRA5B
  • 프레이5C
  • 프레이5D
  • 프레이5E
  • FRA5F
  • 프레이5G
  • FRA5H(PDE4D 유전자)
  • 프레이6A
  • 프레이6B
  • 프레이6C
  • 프레이6D
  • FRA6E(PARK2 유전자)
  • 프레이6F
  • 프레이6G
  • 프레이6H
  • 프레이7A
  • 프레이7B
  • 프레이7C
  • 프레이7D
  • 프레이7E
  • 프레이7F
  • 프레이7G
  • 프레이7H
  • FRA7I (CNTNAP2 유전자)
  • FRA7J
  • FRA7K(IMMP2L 유전자)
  • 프레이8A
  • 프레이8B
  • 프레이8C
  • 프레이8D
  • 프레이8E
  • 프레이8F
  • 프레이9A
  • 프레이9B
  • 프레이9C
  • 프레이9D
  • 프레이9E
  • 프레이9F
  • 프레이9G
  • FRA10A
  • FRA10B
  • 프레이10C
  • FRA10D(CTNNA3유전자)
  • 프레이10E
  • 프레이10F
  • FRA10G
  • FRA11A
  • 프레이11B
  • 프레이11C
  • 프레이11D
  • 프레이11E
  • FRA112F(DLG2 유전자)
  • FRA11G
  • FRA11H
  • FRA11I
  • 프레이12A
  • 프레이12B
  • 프레이12C
  • 프레이12D
  • 프레이12E
  • FRA13A(NBEA 유전자)
  • 프레이13B
  • 프레이13C
  • 프레이13D
  • 프레이13E
  • FRA14B(GPHN유전자[35])
  • 프레이14C
  • FRA15A(RORA 유전자)
  • 프레이16A
  • 프레이16B
  • 프레이16C
  • FRA16D(WOX 유전자)
  • 프레이16E
  • FRA17A
  • 프레이17B
  • 프레이18A
  • 프레이18B
  • 프레이18C
  • 프레이19A
  • 프레이19B
  • 프레이20A
  • 프레이20B
  • 프레이22A
  • 프레이22B
  • 프락엑스브
  • 프락시(IL1RAPL1/DMD 유전자)
  • 프레이드
  • 프락사
  • 프락시
  • 프락스프

참조

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