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Selectin
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당에 결합된 P-셀렉틴 렉틴의 결정학적 구조([1]스틱으로 표시).
식별자
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인터프로IPR002396
막질12

셀렉틴(분화 클러스터 62 또는 CD62)은 세포 접착 분자(또는 CAM) 패밀리입니다.모든 셀렉틴은 관련된 아미노 말단 및 칼슘 의존성 [2]결합으로 인해 C형 렉틴과 유사한 특성을 공유하는 단일 사슬 트랜스막 당단백질이다.셀렉틴은 설탕 부분에 결합하기 때문에 렉틴의 한 종류로 간주되며, 이는 설탕 [3]중합체와 결합하는 세포 접착 단백질이다.

구조.

셀렉틴 패밀리(L-, E- 및 P-셀렉틴)의 알려진 3개의 멤버는 모두 동일한 카세트 구조를 공유한다.N 말단, 칼슘의존성 렉틴 도메인, 표피성장인자(EGF) 유사 도메인, L-, E- 및 P-셀렉틴 도메인에 대해 각각 가변수의 컨센서스 반복 유닛(2, 6, 및 9).세포질 꼬리(세포)트랜스막 및 세포질 부분은 셀렉틴 전체에 걸쳐 보존되지 않으며, 셀렉틴은 서로 다른 [4]구획을 대상으로 합니다.그들은 공통적인 요소를 공유하지만, 조직 분포와 결합 속도론은 매우 다르며, 다양한 병태 생리학적 [5]과정에서 그들의 서로 다른 역할을 반영한다.

종류들

셀렉틴에는 다음 3개의 서브셋이 있습니다.

L-셀렉틴은 모든 과립구와 단구 그리고 대부분의 림프구에서 발현되는 혈관 셀렉틴 중 가장 작은 것으로, 대부분의 백혈구에서 발견될 수 있다.가장 큰 셀렉틴인 P-셀렉틴은 혈소판의 α-과립 및 내피세포의 바이벨-팔라드체에 저장되며 활성화된 내피세포 및 혈소판의 세포표면에 전이된다.E-셀렉틴은 피부 미세 혈관을 제외하고 기준선 조건에서는 발현되지 않지만 염증성 사이토카인에 의해 빠르게 유도된다.

이 세 가지 유형은 그들 사이에서 그리고 종들 사이에서 상당한 수준의 배열 상동성을 공유한다.이 호몰로지의 분석은 설탕을 결합하는 렉틴 도메인이 가장 보존된다는 것을 밝혀내 세 가지 셀렉틴이 유사한 설탕 구조를 결합한다는 것을 암시한다.세포질 도메인과 막 통과 도메인은 종 간에 고도로 보존되지만 셀렉틴에 걸쳐 보존되지는 않습니다.셀렉틴 분자의 이러한 부분들은 다른 구획을 목표로 하는 것에 책임이 있습니다: P-셀렉틴에서 분비 과립, E-셀렉틴에서 혈장막, 그리고 L-셀렉틴에서 백혈구 [4]마이크로폴드의 끝에.

어원학

셀렉틴이라는 이름은 탄수화물을 인식하는 [6]단백질의 일종인 "selected"와 "Lectins"에서 유래했다.

기능.

셀렉틴은 구성 림프구 호밍 및 근육, 신장 및 심장의 허혈 후 염증, 피부염, 아테롬성 동맥경화증, 사구체신염 및 낭창 홍반[4] 및 암 전이를 포함한 만성 및 급성 염증 과정에 관여한다.

염증반응 중에 P-셀렉틴은 먼저 내피세포에서 발현되고, 그 후 E-셀렉틴이 발현된다.히스타민 및 트롬빈과 같은 자극은 내피세포가 세포 내부의 Weible-Palade 체내에서 사전 형성된 P-셀렉틴의 즉각적인 방출을 동원하도록 한다.TNF-alpha와 같은 사이토카인은 [7]몇 시간 지연을 설명하는 E-셀렉틴과 추가 P-셀렉틴의 전사와 번역을 자극합니다.

백혈구가 혈관벽을 따라 굴러갈 때 셀렉틴의 원위 렉틴 유사 도메인은 백혈구 단백질에 나타나는 특정 탄수화물 그룹(예: PSGL-1)에 결합하고, 이는 세포를 느리게 하고 혈관을 떠나 감염 부위로 들어갈 수 있게 한다.셀렉틴의 낮은 선호도 특성은 백혈구 접착 [2]캐스케이드 동안 백혈구에 기인하는 특징적인 "롤링" 작용을 가능하게 한다.

각 셀렉틴은 해당 세포에서 특정 글리칸에 대한 결합을 매개하는 탄수화물 인식 도메인을 가진다.그들은 놀라울 정도로 유사한 단백질 접힘과 탄수화물 결합 [1]잔류물을 가지고 있어, 그들이 결합하는 글리칸에서 겹치게 한다.

셀렉틴은 시알릴 루이스 X(SLEx) 결정인자 "NeuAcα2-3Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc"에 결합한다.단x, SLe 자체는 효과적인 셀렉틴 수용체를 구성하지 않는다.대신x, SLe 및 관련 시알릴화 푸코실화 글리칸은 보다 광범위한 결합 결정 [8]인자의 성분이다.

3가지 셀렉틴의 가장 특징적인 배위자는 모든 백혈구에서 발현되는 뮤신형 당단백질인 P-셀렉틴 당단백질 리간드-1(PSGL-1)이다.

호중구와 호산구는 E-셀렉틴과 결합한다.보고된 E-셀렉틴 리간드 중 하나는 시알릴화 루이스 X 항원(SLEx)이다.호산구는 호중구와 마찬가지로 E-셀렉틴과 결합하기 위해 시알릴화된 프로테아제 내성 구조를 사용하지만,[9] 호산구는 표면에 이러한 구조의 훨씬 낮은 수준을 표현합니다.

호산구 및 호중구에 대한 P-셀렉틴 리간드는 유사한 시알릴화, 단백질분해효소 감수성, 엔도-베타-갈락토시다아제 내성 구조이며, E-셀렉틴에 대해 보고된 것과는 분명히 다르며, 염증 [10]반응 중 모집 시 P-셀렉틴 및 E-셀렉틴에 대해 이질적인 역할을 시사한다.

본딩 메커니즘

셀렉틴에는 힌지 도메인이 있어 '개방' 및 '폐쇄' 구성 사이의 나노초 범위에서 빠른 구조 변화를 경험할 수 있습니다.셀렉틴 분자에 대한 전단 응력은 셀렉틴 분자가 '개방'[11] 형태를 선호하도록 합니다.

백혈구 굴림에서 셀렉틴의 '개방' 배치는 PSGL-1 사슬을 따라 더 위쪽으로 시알릴 루이스 분자와 결합할 수 있게 하여 전반적인 결합 친화력을 증가시킨다. 만약 셀렉틴-시알릴 루이스 결합이 끊어지면, 다른 시알릴 루이스 분자와 사슬 아래로 미끄러져 새로운 결합을 형성할 수 있다.그러나 '닫힌' 형태에서 셀렉틴은 하나의 시알릴 루이스 분자와만 결합할 수 있으므로 결합 친화성이 크게 감소하였다.

그 결과 셀렉틴은 캐치 및 슬립 결합 거동을 보입니다. 즉, 낮은 전단 응력 하에서는 '열린' 형태를 선호하는 셀렉틴이 더 많기 때문에 결합에 적용되는 인장력의 증가에 의해 결합 친화도가 실제로 증가합니다.높은 응력에서는 셀렉틴-리간드 결합이 여전히 정상적인 슬립 결합이기 때문에 결합 친화력은 여전히 감소한다.이 전단응력 임계값은 백혈구 확장을 시작하기 위한 혈관의 올바른 직경을 선택하는 데 도움이 되며 혈관 정지 [12]시 부적절한 백혈구 집적을 방지하는 데 도움이 될 수 있다고 생각된다.

암에서의 역할

셀렉틴이 암의 [4]염증과 진행에 역할을 할 수 있다는 것이 명백해지고 있다.종양 세포는 세포에서 탄수화물 배위자의 인식을 통해 세포 테더링과 롤링 상호작용을 매개하는 셀렉틴 의존 메커니즘을 이용하여 '백혈구 모방'[15]을 보여줌으로써 원격 장기 [13][14]전이를 강화한다.

전이종양에 [16]대한 탄수화물 리간드의 발현 증가, 종양 [17]전이 부위의 내피혈관 표면에서의 E-셀렉틴 발현 증가, 전이종양세포가 [18]내피세포에 롤링 및 부착하는 능력을 나타내는 다수의 연구가 있다.E-셀렉틴 외에 암 전파에서 P-셀렉틴(혈소판에 발현)과 L-셀렉틴(백혈구에 발현)의 역할은 전이 [19][20]초기 단계에서 순환하는 암세포와 상호작용하는 방식으로 제안되었다.

기관 선택성

셀렉틴과 셀렉틴 배위자는 전이의 장기 선택성을 결정한다.몇 가지 요인이 전이의 씨앗과 토양 이론 또는 호밍을 설명할 수 있다.특히 유전자 조절과 특정 케모카인, 사이토카인 및 단백질 분해효소의 활성화는 바람직한 장기로 직접 전이될 수 있다.사실, 숙주 장기에서 순환하는 종양 세포의 유출은 내피 세포와 암 세포에 존재하는 그들의 배위자 또는 반대 수용체 사이의 연속적인 접착 상호작용을 필요로 한다.특정 장기로의 전이 경향이 높은 전이 세포는 대상 부위에서 분리된 정맥 내피 세포에 더 높은 비율로 부착된다.게다가 그들은 표적 조직을 더 높은 속도로 침범하고 표적 부위에서 방출되는 파라크린 성장 인자에 더 잘 반응한다.

전형적으로 암세포/내피세포 상호작용은 우선 내피에서 순환하는 암세포의 선택 매개 초기 부착과 굴림을 의미한다.그리고 나서 롤링 암세포는 내피세포 표면에 존재하는 국소적으로 방출되는 화학 물질에 의해 활성화된다.이는 암세포에서 인테그린의 활성화를 유발하여 ICAM과 같은 Ig-CAM 계열에 대한 밀착력을 강화하여 경피 이동 및 유출 과정을 개시한다.[72]

적절한 내피 수용체 집합은 때때로 구성적으로 발현되지 않으며 암세포는 그들의 발현을 촉발해야 한다.이러한 맥락에서 암세포의 배양 상등물은 암세포가 직접 E-selectin, P-selectin, ICAM2 VCAM2로 내피세포를 활성화하는 TNF-α, IL-1β 또는 INF-γ와 같은 사이토카인을 스스로 방출할 수 있음을 시사하는 내피세포에 의한 E-selectin의 발현을 촉발할 수 있다.반면에, 몇몇 연구는 암세포가 보다 간접적인 방법으로 내피 접착 분자의 발현을 시작할 수 있다는 것을 보여준다.

여러 암세포의 내피 접착은 내피 셀렉틴과 시알릴 루이스 탄수화물이 암세포에 존재해야 하기 때문에 혈관벽에 있는 셀렉틴의 발현 정도와 암세포에 있는 적절한 배위자의 존재는 특정 조직으로의 부착과 침투를 결정하는 요인이 된다.an. 내피에서의 차이 셀렉틴 발현 프로파일과 잠재적 표적 장기의 내피 세포와 암세포에서 발현되는 리간드에 의해 발현되는 셀렉틴의 특이적 상호작용은 전이의 장기 특이적 분포의 기초가 되는 주요 결정 요인이다.

조사.

셀렉틴은 골아세포라고 불리는 뼈를 만드는 세포가 너무 부족해질 때 발생하는 질병인 골다공증을 치료하기 위한 프로젝트에 관여하고 있다.골아세포는 줄기세포에서 발달하며, 과학자들은 환자의 골수에 줄기세포를 추가함으로써 결국 골다공증을 치료할 수 있기를 희망한다.연구자들은 혈관 시스템에 도입된 줄기세포를 골수로 [21]유도하기 위해 셀렉틴을 사용하는 방법을 개발했다.E-셀렉틴은 골수에서 구성적으로 발현되며, 연구자들은 줄기세포에 특정 당단백질을 붙이면 이러한 세포가 골수로 이동한다는 것을 보여 주었다.따라서, 셀렉틴은 언젠가 [22]골다공증에 대한 재생 치료에 필수적일 수 있다.

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레퍼런스

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외부 링크