RAD51C

RAD51C
RAD51C
식별자
별칭RAD51C, BroVCA3, FANCO, R51H3, RAD51L2, RAD51 파라로그 C
외부 IDOMIM: 602774 MGI: 2150020 HomoloGene: 14238 GeneCard: RAD51C
직교체
종인간마우스
엔트레스

5889

114714

앙상블

ENSG00000108384

ENSMUSG00000007646

유니프로트

O43502

Q924H5

RefSeq(mRNA)

NM_002876
NM_058216

NM_001291440
NM_053269

RefSeq(단백질)

NP_002867
NP_478123

NP_001278369
NP_444499

위치(UCSC)Cr 17: 58.69 – 58.74MbCr 11: 87.27 – 87.3Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

RAD51C라고도 알려진 RAD51 호몰로로그 C(S. cerebisiae)는 인간에서 RAD51C 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.[5][6]

함수

RAD51C 단백질은 RAD51B(RAD51L1) RAD51C(RAD51L2) RAD51D(RAD51L3) XRCC2 XRC3 등 RAD51의 5개 파라로그 중 하나이다.그들은 각각 RAD51과 서로 약 25% 아미노산 염기서열 정체성을 공유한다.[7]

RAD51 파라로그는 모두 균질 재조합에 의한 효율적인 DNA 이중 스트랜드 파괴 수리를 위해 필요하며, 그 결과 균질 재조합 빈도가 유의하게 감소한다.[8]

RAD51C는 BCDX2(RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2)와 CX3(RAD51C-XRC3)의 다른 관련 파라로그를 가진 두 개의 구별되는 콤플렉스를 형성한다.이 두 콤플렉스는 동음이의 재조합 DNA 수리의 서로 다른 두 단계에서 작용한다.BCDX2 단지는 RAD51 채용이나 피해 현장의 안정화를 담당한다.[8]BCDX2 복합체는 RAD51 뉴클레오프로틴 필라멘트의 조립이나 안정성을 촉진하여 작용하는 것으로 보인다.

CX3 단지는 RAD51 채용의 하류에 작용하여 현장 피해를 입힌다.[8]CX3 단지는 아마도 유전자 변환 작용의 안정화 역할을 하는 홀리데이 접속 분해효소 활동과 연관되어 있는 것으로 나타났다.[8]

RAD51C 유전자는 유방종양에서 자주 증폭되는 염색체 17q23 부위에 국부적으로 4개 유전자의 하나이다.[9]증폭 중 4개 유전자의 과도한 억압이 관찰되었으며 종양 진행에 가능한 역할을 시사한다.이 유전자에 대한 대체 스플라이싱이 관찰되었으며 서로 다른 ISO 형태를 인코딩하는 두 가지 변종이 확인되었다.[5]

임상적 유의성

많은 암세포의 특징은 이들 세포 안에 포함된 일부 유전자의 일부가 다른 유전자와 재결합되었다는 것이다.MCF-7 유방암 세포 라인에서 확인된 그러한 유전자 융합 중 하나는 RAD51C와 ATXN7 유전자 사이의 키메라다.[10][11]RAD51C 단백질이 이중 가닥 염색체 파손을 수리하는 데 관여하기 때문에, 이 염색체 재배열은 다른 재배열을 담당할 수 있다.[11]

암의 돌연변이, 스플리싱, 후생유전적 결핍증

RAD51C 돌연변이는 유방암과 난소암의 위험을 증가시키며, 2010년 인간암 감수성 유전자로 처음 확립되었다.[12][13][14]RAD51C 돌연변이의 매개체는 난소암 발생 위험이 5.2배 증가했으며, 이는 RAD51C가 중간 난소암 감수성 유전자임을 나타낸다.[15]RAD51C의 병원성 돌연변이가 미선택 난소암의 약 1%~3%에서 나타났으며, 돌연변이 매개체 중 난소암의 평생위험도는 약 10~15%[16][17][18][19]에 달했다.

게다가, RAD51C 결핍의 다른 세 가지 원인이 있는데, 이것은 또한 암 위험을 증가시키는 것으로 보인다.이것들은 대체적인 스플리싱, 촉진자 메틸레이션, EZH2의 과대 표현에 의한 억압이다.

대안으로 분할된 3개의 RAD51C 대본이 대장암에서 확인되었다.변종 1은 exon-6의 3 끝에서 exon-8의 5 끝까지, 변종 2는 exon-5의 3 끝에서 exon-8의 5 끝까지, 변종 3은 exon-6의 3 끝에서 exon-9의 5 끝까지 결합된다.[20]변형 1 RAD51C의 존재와 mRNA 발현이 대장암의 47%에서 발견되었다.변종 1mRNA는 비투석 조직보다 대장종양에서 약 5배 더 자주 표현되었고, 존재했을 때 야생형 RAD51C mRNA보다 8배 더 자주 표현되었다.저자들은 변종 1mRNA가 대장암의[20] 악성 표현형과 관련이 있다고 결론지었다.

위암의 경우 종양의 약 40%~50%에서 RAD51C의 발현저하가 발견되었으며, RAD51C 발현저하가 있는 거의 모든 종양에는 RAD51C 발현자의 메틸화가 있었다.[21]반면 RAD51C 프로모터의 메틸레이션은 난소암 환자 중 약 1.5%에서만 발견됐다.[17]

EZH2 단백질은 수많은 암에서 상향 조절된다.[22][23]EZH2 mRNA는 유방암에서 평균 7.5배 상향 조절되며, 유방암의 40%~75%가 EZH2 단백질을 과다하게 발현하였다.[24]EZH2는 리신 27(H3K27me)에서 히스톤 H3의 메틸화를 촉진하고 국소 염색질 재구성을 통해 표적 유전자의 후생유전 유전자 음소화를 매개하는 PRC2(Polycomb Repressor Complex 2)의 촉매 소단위다.[23]EZH2는 RAD51C를 대상으로 RAD51C mRNA 및 단백질 발현을 감소시킨다(그리고 다른 RAD51B, RAD51D, XRCC2 및 XRCC3도 억제한다).[25]EZH2의 발현 증가가 RAD51 파라로그의 억제로 이어지고 그 결과 동음이의 재조합 수리가 감소하는 것이 유방암의 원인으로 제시되었다.[26]

상호작용

RAD51C는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000108384 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG00000007646 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b "Entrez Gene: RAD51C RAD51 homolog C (S. cerevisiae)".
  6. ^ Dosanjh MK, Collins DW, Fan W, Lennon GG, Albala JS, Shen Z, Schild D (March 1998). "Isolation and characterization of RAD51C, a new human member of the RAD51 family of related genes". Nucleic Acids Research. 26 (5): 1179–84. doi:10.1093/nar/26.5.1179. PMC 147393. PMID 9469824.
  7. ^ Miller KA, Sawicka D, Barsky D, Albala JS (2004). "Domain mapping of the Rad51 paralog protein complexes". Nucleic Acids Research. 32 (1): 169–78. doi:10.1093/nar/gkg925. PMC 373258. PMID 14704354.
  8. ^ a b c d Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (January 2013). "Rad51 paralog complexes BCDX2 and CX3 act at different stages in the BRCA1-BRCA2-dependent homologous recombination pathway". Molecular and Cellular Biology. 33 (2): 387–95. doi:10.1128/MCB.00465-12. PMC 3554112. PMID 23149936.
  9. ^ Wu GJ, Sinclair CS, Paape J, Ingle JN, Roche PC, James CD, Couch FJ (October 2000). "17q23 amplifications in breast cancer involve the PAT1, RAD51C, PS6K, and SIGma1B genes". Cancer Research. 60 (19): 5371–5. PMID 11034073.
  10. ^ Wade N (2008-12-25). "The Chaos Inside a Cancer Cell". Science Visuals. NYTimes.com. Retrieved 2008-12-29.
  11. ^ a b Hampton OA, Den Hollander P, Miller CA, Delgado DA, Li J, Coarfa C, Harris RA, Richards S, Scherer SE, Muzny DM, Gibbs RA, Lee AV, Milosavljevic A (February 2009). "A sequence-level map of chromosomal breakpoints in the MCF-7 breast cancer cell line yields insights into the evolution of a cancer genome". Genome Research. 19 (2): 167–77. doi:10.1101/gr.080259.108. PMC 2652200. PMID 19056696.
  12. ^ Meindl A, Hellebrand H, Wiek C, Erven V, Wappenschmidt B, Niederacher D, Freund M, Lichtner P, Hartmann L, Schaal H, Ramser J, Honisch E, Kubisch C, Wichmann HE, Kast K, Deissler H, Engel C, Müller-Myhsok B, Neveling K, Kiechle M, Mathew CG, Schindler D, Schmutzler RK, Hanenberg H (May 2010). "Germline mutations in breast and ovarian cancer pedigrees establish RAD51C as a human cancer susceptibility gene". Nature Genetics. 42 (5): 410–4. doi:10.1038/ng.569. PMID 20400964. S2CID 23842635.
  13. ^ Clague J, Wilhoite G, Adamson A, Bailis A, Weitzel JN, Neuhausen SL (2011). "RAD51C germline mutations in breast and ovarian cancer cases from high-risk families". PLOS ONE. 6 (9): e25632. doi:10.1371/journal.pone.0025632. PMC 3182241. PMID 21980511.
  14. ^ Jønson L, Ahlborn LB, Steffensen AY, Djursby M, Ejlertsen B, Timshel S, Nielsen FC, Gerdes AM, Hansen TV (January 2016). "Identification of six pathogenic RAD51C mutations via mutational screening of 1228 Danish individuals with increased risk of hereditary breast and/or ovarian cancer". Breast Cancer Research and Treatment. 155 (2): 215–22. doi:10.1007/s10549-015-3674-y. PMID 26740214. S2CID 2889495.
  15. ^ Song H, Dicks E, Ramus SJ, Tyrer JP, Intermaggio MP, Hayward J, Edlund CK, Conti D, Harrington P, Fraser L, Philpott S, Anderson C, Rosenthal A, Gentry-Maharaj A, Bowtell DD, Alsop K, Cicek MS, Cunningham JM, Fridley BL, Alsop J, Jimenez-Linan M, Høgdall E, Høgdall CK, Jensen A, Kjaer SK, Lubiński J, Huzarski T, Jakubowska A, Gronwald J, Poblete S, Lele S, Sucheston-Campbell L, Moysich KB, Odunsi K, Goode EL, Menon U, Jacobs IJ, Gayther SA, Pharoah PD (September 2015). "Contribution of Germline Mutations in the RAD51B, RAD51C, and RAD51D Genes to Ovarian Cancer in the Population". Journal of Clinical Oncology. 33 (26): 2901–7. doi:10.1200/JCO.2015.61.2408. PMC 4554751. PMID 26261251.
  16. ^ Sopik V, Akbari MR, Narod SA (October 2015). "Genetic testing for RAD51C mutations: in the clinic and community". Clinical Genetics. 88 (4): 303–12. doi:10.1111/cge.12548. PMID 25470109. S2CID 44829446.
  17. ^ a b Cunningham JM, Cicek MS, Larson NB, Davila J, Wang C, Larson MC, Song H, Dicks EM, Harrington P, Wick M, Winterhoff BJ, Hamidi H, Konecny GE, Chien J, Bibikova M, Fan JB, Kalli KR, Lindor NM, Fridley BL, Pharoah PP, Goode EL (February 2014). "Clinical characteristics of ovarian cancer classified by BRCA1, BRCA2, and RAD51C status". Scientific Reports. 4: 4026. doi:10.1038/srep04026. PMC 4168524. PMID 24504028.
  18. ^ Pennington KP, Walsh T, Harrell MI, Lee MK, Pennil CC, Rendi MH, Thornton A, Norquist BM, Casadei S, Nord AS, Agnew KJ, Pritchard CC, Scroggins S, Garcia RL, King MC, Swisher EM (February 2014). "Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas". Clinical Cancer Research. 20 (3): 764–75. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-2287. PMC 3944197. PMID 24240112.
  19. ^ Ring KL, Garcia C, Thomas MH, Modesitt SC (November 2017). "Current and future role of genetic screening in gynecologic malignancies". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 217 (5): 512–521. doi:10.1016/j.ajog.2017.04.011. PMID 28411145. S2CID 29024566.
  20. ^ a b Kalvala A, Gao L, Aguila B, Reese T, Otterson GA, Villalona-Calero MA, Duan W (April 2015). "Overexpression of Rad51C splice variants in colorectal tumors". Oncotarget. 6 (11): 8777–87. doi:10.18632/oncotarget.3209. PMC 4496183. PMID 25669972.
  21. ^ Min A, Im SA, Yoon YK, Song SH, Nam HJ, Hur HS, Kim HP, Lee KH, Han SW, Oh DY, Kim TY, O'Connor MJ, Kim WH, Bang YJ (June 2013). "RAD51C-deficient cancer cells are highly sensitive to the PARP inhibitor olaparib". Molecular Cancer Therapeutics. 12 (6): 865–77. doi:10.1158/1535-7163.MCT-12-0950. PMID 23512992.
  22. ^ Chang CJ, Hung MC (January 2012). "The role of EZH2 in tumour progression". British Journal of Cancer. 106 (2): 243–7. doi:10.1038/bjc.2011.551. PMC 3261672. PMID 22187039.
  23. ^ a b Völkel P, Dupret B, Le Bourhis X, Angrand PO (2015). "Diverse involvement of EZH2 in cancer epigenetics". American Journal of Translational Research. 7 (2): 175–93. PMC 4399085. PMID 25901190.
  24. ^ Kleer CG, Cao Q, Varambally S, Shen R, Ota I, Tomlins SA, Ghosh D, Sewalt RG, Otte AP, Hayes DF, Sabel MS, Livant D, Weiss SJ, Rubin MA, Chinnaiyan AM (September 2003). "EZH2 is a marker of aggressive breast cancer and promotes neoplastic transformation of breast epithelial cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (20): 11606–11. doi:10.1073/pnas.1933744100. PMC 208805. PMID 14500907.
  25. ^ Zeidler M, Varambally S, Cao Q, Chinnaiyan AM, Ferguson DO, Merajver SD, Kleer CG (November 2005). "The Polycomb group protein EZH2 impairs DNA repair in breast epithelial cells". Neoplasia. 7 (11): 1011–9. doi:10.1593/neo.05472. PMC 1502020. PMID 16331887.
  26. ^ Zeidler M, Kleer CG (September 2006). "The Polycomb group protein Enhancer of Zeste 2: its links to DNA repair and breast cancer". Journal of Molecular Histology. 37 (5–7): 219–23. doi:10.1007/s10735-006-9042-9. PMID 16855786. S2CID 2332105.
  27. ^ a b Hussain S, Wilson JB, Medhurst AL, Hejna J, Witt E, Ananth S, Davies A, Masson JY, Moses R, West SC, de Winter JP, Ashworth A, Jones NJ, Mathew CG (June 2004). "Direct interaction of FANCD2 with BRCA2 in DNA damage response pathways". Human Molecular Genetics. 13 (12): 1241–8. doi:10.1093/hmg/ddh135. PMID 15115758.
  28. ^ a b c d Miller KA, Yoshikawa DM, McConnell IR, Clark R, Schild D, Albala JS (March 2002). "RAD51C interacts with RAD51B and is central to a larger protein complex in vivo exclusive of RAD51". The Journal of Biological Chemistry. 277 (10): 8406–11. doi:10.1074/jbc.M108306200. PMID 11744692.
  29. ^ Sigurdsson S, Van Komen S, Bussen W, Schild D, Albala JS, Sung P (December 2001). "Mediator function of the human Rad51B-Rad51C complex in Rad51/RPA-catalyzed DNA strand exchange". Genes & Development. 15 (24): 3308–18. doi:10.1101/gad.935501. PMC 312844. PMID 11751636.
  30. ^ a b c Liu N, Schild D, Thelen MP, Thompson LH (February 2002). "Involvement of Rad51C in two distinct protein complexes of Rad51 paralogs in human cells". Nucleic Acids Research. 30 (4): 1009–15. doi:10.1093/nar/30.4.1009. PMC 100342. PMID 11842113.
  31. ^ Kurumizaka H, Ikawa S, Nakada M, Eda K, Kagawa W, Takata M, Takeda S, Yokoyama S, Shibata T (May 2001). "Homologous-pairing activity of the human DNA-repair proteins Xrcc3.Rad51C". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (10): 5538–43. doi:10.1073/pnas.091603098. PMC 33248. PMID 11331762.

추가 읽기