APOA5
APOA5| APOA5 | |||||||||||||||||||||||||
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| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||
| 별칭 | APOA5, APOAV, RAP3, A5 아폴리포프로테이트 | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 606368 MGI: 1913363 호몰로진: 14197 GeneCard: APOA5 | ||||||||||||||||||||||||
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| 직교체 | |||||||||||||||||||||||||
| 종 | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레스 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(단백질) | |||||||||||||||||||||||||
| 위치(UCSC) | Chr 11: 116.79 – 116.79Mb | Cr 9: 46.27 – 46.27Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| 위키다타 | |||||||||||||||||||||||||
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아폴리포프로테인 A-V는 인간에서 11번 염색체에 있는 APOA5 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.[5][6][7] 그것은 간으로 현저하게 표현된다.[8] 이 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 아폴리포프로틴이며 관상동맥질환의 주요 위험인자인 혈장트리글리세라이드 수치의 중요한 결정인자다. 그것은 VLDL, HDL, 실로미크론을 포함한 몇몇 지단백질의 성분이다. apoA-V는 LDL-R 유전자 계열 수용체와 상호작용하여 지단백질 신진대사에 영향을 미치는 것으로 생각된다.[9] 지단백질 수준과의 연관성을 고려할 때, APOA5는 대사 증후군에 연루되어 있다.[10] 또한 APOA5 유전자는 관상동맥 질환의 위험 증가와 관련된 27개의 SNP 중 하나를 포함하고 있다.[11]
디스커버리
The gene for apolipoprotein A5 (APOA5, gene ID 116519, OMIM accession number – 606368) was originally found by comparative sequencing of human and mice DNA as a last member of the gene cluster of apolipoproteins APOA1/APOC3/APOA4/APOA5, located on human chromosome 11 at position 11q23.[5] 두 개의 마우스 모델(APOA5 transgenic 및 APOA5 knock-out)의 창조는 플라즈마 트리글리세리드 결정에서 이 유전자의 중요한 역할을 확인했다. 유전자이전 생쥐는 혈장 중성지방이 낮고 녹아웃 생쥐는 혈장 중성지방 수치가 높았으며, 두 동물 모델 모두 혈장 콜레스테롤 수치는 변하지 않았다. 네덜란드의 한 집단은 동일한 유전자를 간 재생의 초기 단계와 연관된 아폴리포프로테인이라고 동시에 설명했지만, 혈장 중성지방 수치를 결정하는 데 중요한 역할을 인식하지 못했다.[6]
구조
유전자
APOA5 유전자는 11q23 대역의 11번 염색체에 존재하며 4개의 엑손과 3개의 인트론을 포함하고 있다.[7][12] 이 유전자는 대체 폴리아데닐화 부지를 사용하며 11q23 염색체의 아폴리포프로테인 유전자 군집과 가장 가까운 곳에 위치한다.[7]
단백질
이 단백질은 아폴리포프로테인 A1/A4/E 계열에 속하며 2개의 코일 도메인을 함유하고 있다.[7] 전체적으로 APOA5는 약 60%의 a-헬리컬 콘텐츠를 가질 것으로 예상된다.[13] 숙성된 APOA5 단백질은 366개의 아미노산 잔류물에 걸쳐 있으며, 그 중 23개의 아미노산 코드(신호 펩타이드)가 있다.[14] 전구체의 분자 질량은 41 kDa로 계산되었고, 성숙한 APOA5 단백질은 39 kDa로 계산되었다.[13]
조직 분포
인간에게 있어서, APOA5는 거의 전적으로 간 조직에서 표현된다;[5] 일부 사소한 표현은 소장에서도 감지되었다.[15] 이 유전자의 잠재적인 대체 스플리싱 변종의 존재에 대해서는 알려진 바가 없다. 다른 아폴리포프로테이트와 비교했을 때, APOA5의 혈장 농도는 매우 낮다(1μg/mL 미만).[16] 이는 1개의 지단백질 입자당 1개의 APOA5 분자가 적기 때문에 구조적 기능보다 촉매효과가 더 크다는 것을 시사한다. APOA5는 주로 TG가 풍부한 지단백질(Chylomicrons, VLDL)과 연관되며 HDL 입자에서도 검출됐다.
함수
APOA5는 주로 플라즈마 트리글리세리드 수준에 영향을 미치는 기능을 한다.[17] 첫 번째 제안된 메커니즘은 APOA5가 지단백질 리파아제(트리글리세리드 카타볼리즘의 핵심 효소)의 활성제 역할을 하며, 이 과정을 통해 TG가 풍부한 입자의 신진대사를 강화한다고 가정한다. 두 번째는 APOA5가 VLDL 입자 분비에 미치는 가능한 효과인데, 이는 APOA5가 세포막과 지질에 결합하여 VLD-입자 생산과 조립을 억제함으로써 간생산을 억제하기 때문이다.[18] 마지막으로 세 번째 가능성은 지단백질 잔류물의 간흡수 가속화와 관련이 있으며, APOA5는 저밀도 지단백질 수용체 계열의 다른 구성원에 결합하는 것으로 나타났다.[19] APOA5는 TG 저하 효과 외에도 HDL 성숙과 콜레스테롤 대사 조절에도 큰 역할을 한다. 증가한 APOA5 수치는 VLDL에서 큰 HDL 입자로 치우친 콜레스테롤 분포와 관련이 있었다.[20][21] 간 재생 중에는 APOA5 mRNA가 상향 조절되며 이는 APOA5가 간세포 증식 기능을 제공함을 시사한다.[13] 또한 APOA5는 베타세포의 인슐린 분비를 증진시킬 수 있고 세포 표면 미딘은 APOA5 내분증에 관여할 수 있다고 보고되었다.[22]
유전자 변동성
APOA5 유전자 내에서는 희귀 돌연변이뿐만 아니라 혈장 TG 수치에 광범위하게 확인된 몇 개의 중요한 SNP가 설명되어 왔다. 백인에서 공통된 이형들은 대부분 두개의 SNPs를 포함 세 haplotypes, 즉rs662799(T-1131>에서 상속됩니다.C;거의 완전한 LD에 A-3>, G, 그 사소한 유전자 약 50%더 낮은 유전자 발현과 관련된 것이다.)과 rs3135506(Ser19>을 말한다.Trp, C56>, G;신호 펩티드와 plas의 것으로 APOA5 분비를 변화시킨다.ma. 또한 happlotype 특성화에 필요하지 않은 세 가지 일반적인 변형(A-3>G, IVS+476 G>A 및 T1259>C)이 있다. 공통의 APOA5 단위의 모집단 주파수는 큰 정수 차이를 보인다. 예를 들어 백인 중에는 rs66299(C) 분쟁의 통신사가 15% 정도 있지만, 아시아인 중에서는 40~50%까지 주파수가 갈 수 있다. 이와는 대조적으로, Trp19 알레르기는 아시아 인구(운송업체의 1% 미만)에서는 매우 드물지만 백인(운송업체의 약 15%)에서는 흔하다. 반대로 아시아인들 사이에서 인구빈도가 약 5%인 중요 SNP(rs2075291, G553T, 글리185>Cys)가 검출되었지만 백인들 사이에서는 극히 드물다. 산발적인 간행물은 Val153>Met (rs3135507, G457A)와 같은 몇 가지 일반적인 다형성을 의미하며 또한 플라즈마 지질과의 성 의존적 연관성을 시사한다[23]. APOA5 유전자 내의 희귀한 변이들은 몇몇 다른 집단에서 설명되어 왔다. "공통 돌연변이/레이어 SNP" 중에서 인구 수준에서 가장 특징적인 것 중 하나는 Ala315>Val[24] 교환이다. 원래 TG 수치가 10 mmo/L 이상인 환자에게서 검출되었으며, 일반 모집단의 약 0.7%(대부분 TG 값이 정상인 개인에게서)에서도 검출되었으며, 이는 이 변종의 침투가 낮음을 시사한다. 인간 APOA5 유전자 내에서 20개 이상의 다른 희귀 변형(교화)이 설명되었다. 그것들은 예비 정지 코돈, 아미노산 변화, 삽입과 삭제를 포함하는 광범위한 스펙트럼을 포함한다. 이러한 돌연변이는 일반적으로 고증기성혈증과 연관되지만 침투는 대개 100%가 아니다. 개별적인 돌연변이는 대부분 한 혈통에서만 발견되었다.[25]
그러나 모든 SNP가 TG 수준에 해로운 영향을 미치는 것은 아니다. 최근 한 보고서는 사르디니아 인구의 경우, APOA5 유전자의 오감 변이 아르그282Ser가 TG 수치 감소와 관련이 있다는 것을 보여주었다. 저자들은 이 지점 돌연변이가 이 인구에서 TG 값을 조절하는 시장이라고 믿는다.[26]
임상적 유의성
인간에게, 트라이아실글리세롤과 같은[27] 혈장 트리글리세리드는 심혈관 질환뿐만 아니라 암, 신장 질환, 자살, 모든 원인 사망률과 같은 다른 관련 질병의 중요한 위험 요인으로 오랫동안 논의되어 왔다.[28] APOA5 유전자는 11q23에서 인간 11번 염색체에 위치한 아폴리포프로테인 유전자 군집의 마지막 구성원으로 인간과 생쥐 DNA의 약 200kbp를 비교 염기서열로 찾아냈다. 두 개의 마우스 유전자변형 마우스 모델(APOA5 transgenic 및 APOA5 kockout)은 혈장 중성지방의 혈장 중성지방 수치에서 이 유전자의 중요한 역할을 확인했다. 비만과 대사증후군은 둘 다 혈장 중성지방 수치와 APOA5와 밀접한 관련이 있다. 최근의 메타 분석은 대사증후군 발달에 미치는 영향이 아시아 인구의 rs662799와 유럽인의 rs3135506에 더 심오하다는 것을 시사한다.[10][29][30] 더욱이 rs662799에 초점을 맞춘 메타 분석과 제2형 당뇨병의 감수성에 초점을 맞춘 메타 분석은 아시아 인구에서는 유의미한 연관성을 시사했지만 유럽 인구에서는 그렇지 않았다.[31][32]
위험요인으로서
APOA5의 혈장 농도는 매우 낮지만, 일부 연구는 이 생화학적 파라미터와 심혈관 질환(CVD)의 잠재적 연관성을 분석하는 데 초점을 맞추었다. 이러한 관계는 CVD 질환이 있는 개인에서 높은 혈장 수치인 APOA5가 일부에서 발견되었지만 모든 연구에서 발견되지는 않았기 때문에 여전히 논란이 되고 있다.[33][34]
혈장 지질 및 심혈관 질환
아폴리포프로테인 A5 유전자(및 그 변형)의 주요 효과는 플라즈마 트리글리세리드 수준에 있다. 경미한 알레글(C1131 및 Trp19)은 주로 플라즈마 트리글리세리드 레벨의 상승과 관련이 있다. 이용 가능한 가장 광범위한 정보는 특히 rs662799 SNP와 관련하여 백인 모집단에서 도출되었다. 여기서 하나의 사소한 알레르기는 혈장 TG 수준의 약 0.25 mmol/L 증가와 관련이 있다.[35] 엄청난 수의 연구에 의해 확인되지 않았음에도 불구하고 비슷한 효과가 Trp19 알레르기와 연관되어 있다. 원래의 연구들은 아프리카인들 사이에서 단지 사소한 영향만 감지되는 가운데 혈장 TG 수준에 대한 APOA5 다형성의 가장 강력한 영향이 히스패닉인들 사이에서 관찰된다는 것을 더 자세히 설명하였다. 아시아인들 사이에서는 혈장 TG 수치에 미치는 영향이 백인 사이에서도 비슷한 것으로 나타났다. 일반적으로, 연구는 상당한 정관계적 차이와 어떤 경우에는 성에 의존하는 연관성도 시사했다.[23][36][37]
산발적인 간행물들 또한 APOA5 변종이 혈장 HDL-콜레스테롤 수치와 비HDL 콜레스테롤 수치에 미치는 약하지만 그럼에도 불구하고 유의미한 영향을 언급했다.
심근경색
101개 연구의[35] 대규모 메타 분석 결과 경미한 APOA5 alle -1131C 및 관상동맥 심장질환의 존재와 관련된 위험이 확인되었다. 모든 C 에일마다 승산비는 1.18이었다. 이용 가능한 연구들이 플라즈마 트리글리세리드에 대한 효과가 C-1131>T와 유사하다는 것을 발견했음에도 불구하고 두 번째 흔한 APOA5 다형성인 Ser19>Trp에 대한 연구는 훨씬 적다. 그럼에도 불구하고 사소한 Trp 알레르기는 CVD 위험 증가와도 관련이 있으며, 특히 보다 사소한 알레르기가 있는 동질고 및 운송업체( -1131C와 19Trp 모두)가 CVD 위험성이 더 높은 것으로 보인다.[38]
임상 마커
APOA5 유전자를 포함한 27 loci의 조합을 기반으로 한 다중 로커스 유전적 위험 점수 연구는 사고 및 재발 관상동맥 질환 사건 모두에 대해 증가된 위험과 스타틴 치료의 임상적 유익성을 확인했다. 연구는 지역사회 코호트 연구(말모 다이어트 및 암 연구)와 1차 예방 코호트(JUPitter 및 ASCOT)와 2차 예방 코호트(CARE 및 PROPIT-TIMI 22)의 4개의 추가 무작위 제어 시험(Randomized controlled trial)을 기반으로 했다.[11]
BMI, 대사증후군
비만과 대사증후군은 둘 다 혈장 중성지방 수치와 밀접한 관련이 있다. 따라서, APOA5와 BMI 사이의 연관성이나 대사증후군에 초점을 맞추는 것은 이해할 수 있다. 이용 가능한 연구는 사소한 APOA5 알레르기가 비만이나 신진대사 증후군 발병 위험의 증가와 연관될 수 있다는 것을 보여준다. 그러나 게놈의 광범위한 연구는 APOA5가 BMI 값 및/또는 비만과 관련된 유전자라는 것을 증명하지 못했기 때문에 그 효과는 임상적으로 유의하거나 적어도 문맥에 의존하는 것과는 거리가 멀 수 있다.
뉴트리-, 액티- 및 약리학적 연관성
여러 연구는 일반적인 APOA5 변종과 식습관(다불포화 지방산 섭취, n-3 및 n-6 지방산 섭취, 총 지방과 총 에너지 섭취, 알코올 섭취), 식이요법(대부분의 혈장 지질 수준) 사이의 상호작용에 따른 인체측정학(체중, BMI, WHR,…) 또는 생화학적 파라미터의 변화에 초점을 맞추었다.에너지 섭취량 감소) 및/또는 신체활동 개입 또는 이상지질혈증(스타틴 또는 페노피브레이트 사용) 치료. 조사된 모집단의 높은 이질성, 사용된 프로토콜 및/또는 개입의 차이 때문에, 연구는 직접 비교하고 결정적인 결론을 도출하기 어렵다.[39][40][41][42][43][44] 그러나, 주의하여, 경미한 C-1131, Trp19 또는 T553 알레르기의 운반자는 경우에 따라 환경 및/또는 약리학적 개입의 긍정적인 영향을 덜 받는다고 결론 내릴 수 있다. 일부 논문에서는 특히 공통 APOE(OMIM accus)와 함께 APOA5와 다른 유전자 간의 상호작용의 중요성을 제시한다. No. 107741) 혈장 지질의 변조에서 세 개의 알레르블(E2, E3, E4) 다형성. 이러한 경우, 두 유전자의 사소한 대립 사이의 상호작용이 중요해 보인다. 일반 인구에서, APOE4는 특히 여성들에게 있어서 사소한 APOA5 rs662799와 rs3135506의 효과를 감소시킬 가능성이 있는 것으로 보인다. APOE와 APOA5 Ser19˃Trp 사이의 상호작용은 타입 III 고지혈증 발병에 어느 정도 역할을 하는 것으로 제안되었다.[45] 예를 들어, APOA5와의 상호작용이 기술된 추가 연구에는 FTO 내의 변종, 지질단백질 리파아제, USF-1 및 FEN-1이 포함되었다. 그들은 또한 혈장 지질뿐만 아니라 BMI 값이나 고혈압에도 초점을 맞추었다.
기타 역할
APOA5 변종에서 가능한 다른 역할도 논의되었지만, 일반적으로 이러한 보고서는 한 두 개의 논문으로만 구성되며, 긍정적인 결과를 가진 최초의 원본 논문은 보통 두 번째 간행물에서 확인되지 않는다. 이 논문들은 다양한 APOA5 변종이 산모의 키, 더 긴 태아 출생 길이, C-반응 단백질 혈장 수준과의 결합, LDL 입자 크기 및 지혈 표지에 미칠 수 있는 영향에 초점을 맞추고 있다. 혈장 농도가 매우 낮음에도 불구하고 아폴리포프로테인 A5 내 변형은 혈장 중성지방 수준의 강력한 결정 요인이다. 3개의 SNP(rs662799, rs3135506, rs3135507)에 대한 경미한 주장은 심혈관 질환의 위험성이 더 높은 것과 관련이 있다.
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메모들
 | 이 글의 2016년 버전은 외부 전문가가 이중 출판 모델로 업데이트했다. 해당 학술적 동료 검토 기사는 진에 게재되었으며, 다음과 같이 인용할 수 있다. Jaroslav A Hubacek (2 August 2016). "Apolipoprotein A5 fifteen years anniversary: Lessons from genetic epidemiology". Gene. Gene Wiki Review Series. 592 (1): 193–199. doi:10.1016/J.GENE.2016.07.070. ISSN 0378-1119. PMID 27496343. Wikidata Q28277677. |
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외부 링크
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추가 읽기
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