어시노필페록시다아제

Eosinophil peroxidase
EPX
식별자
별칭EPX, EPO, EPP, EPX-PEN, EPXD, eosinophil peroxidase
외부 IDOMIM: 131399 MGI: 107569 HomoloGene: 20144 GeneCard: EPX
직교체
종인간마우스
엔트레스

8288

13861

앙상블

ENSG00000121053

ENSMUSG00000052234

유니프로트

P11678

P49290

RefSeq(mRNA)

NM_000502

NM_007946

RefSeq(단백질)

NP_000493

NP_031972

위치(UCSC)Cr 17: 58.19 – 58.21MbCr 11: 87.75 – 87.77Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

Eosinophil peroxidase는 인간과 포유류의 선천적인 면역세포인 Eosinophil granulocophyes 내에서 발견되는 효소다.이 산화효소 단백질은 이 골수 세포 안에서 발현되는 유전자 EPX에 의해 암호화된다.EPO는 직교성 과산화효소, 미엘로페록시디아제(MPO), 락토페록시디아제(LPO), 갑상선 과산화효소(TPO)와 많은 유사점을 가지고 있다.단백질은 어시노필 내의 분비물 과립에 집중되어 있다.Eosinophil peroxidase는 헤메 과산화효소로서 할로겐화 이온을 박테리아 반응산소 종으로 산화시키는 것, 박테리아 세포벽의 양이온 파괴, 단백질 아미노산 잔류물의 변환 후 수정 등을 포함한다.

eosinophil peroxidase의 주요 기능은 과산화수소 및 할로겐 이온의 저열성 산 형성을 촉진하는 것이다.예를 들면 다음과 같다.

H2O2 + Br− → HOBr + H2O

할리드나 가성질로부터 형성된 저자극산은 강력한 산화제다.[a]그러나 이오시노필릭 과산화효소의 역할은 전자가 후자보다 훨씬 선호되기 때문에 주로 염화물이 아닌 브롬화물과 요오드화물로 열성산을 생성하는 것으로 보인다.미엘로페록시디아제 효소는 체내 차아염소산 대부분을 형성하고, 에우시노필페록시디아제는 브롬화, 요오드화물과 관련된 반응을 담당한다.

유전자

인간 eosinophil peroxidase의 열린 독서 프레임은 길이가 2,106 bp(bp)인 것으로 밝혀졌다.이것은 381-bp 서열, 333-bp 서열, 그리고 헤비 체인을 인코딩하는 1,392-bp 서열로 구성된다.이들 외에도 3' 끝에는 AATAAA Polyadenylation 신호가 포함된 452-bp의 비통산 영역이 있다.[5]

인간 eosinophil peroxidase의 프로모터 시퀀스는 유난히 강한 프로모터다.모든 주요 규제 요소는 유전자의 업스트림 100bp 이내에 위치한다.[6]

EPX 표현의 프로파일은 특성이 있으며, BioGPS를 통해 온라인에서 이용할 수 있다.이 데이터 집합은 인간과 생쥐 모두에서 EPX가 골수에서만 표현된다는 것을 나타낸다.이 정도 수준이면 체내 모든 조직에 비해 평균 발현 수준의 30배가 넘는다.

단백질

폴리펩타이드 체인은 성숙하는 동안 보호적으로 무겁고 가벼운 체인으로 처리된다.그러나 두 사슬은 여전히 공동연계 헤메 공동요인에 의해 밀접하게 연결되어 있다.단백질은 궁극적으로 과립에 국소화되어야 하기 때문에 종양막의 표면에 내장된 리보솜에서 생산된다.전구 단백질은 활성화되기 전에 다음과 같은 처리 단계를 거친다.

  • ER 신호 시퀀스 갈라짐
  • 쇄골을 촉진하다.
  • 헤미 공동 인자 수정
  • 헤메 공효자의 [9]공밸런스 연계

MPO와 달리 EPO의 헤미는 메티오닌을 통해 연결되지 않는다.이는 촉매 특성에 영향을 미친다(활성 현장 참조).[9]

이차구조

Eosinophil peroxidase는 주로 α-헬리컬 헤메 함유 효소다.활성 부지를 둘러싸고 있는 촉매 영역의 중심은 6 α-헬리크로 구성되며, 무거운 폴리펩타이드 사슬에서 5개, 빛에서 1개로 구성된다.[11]효소의 접히는 헤메 과산화효소 접종으로 알려져 있으며, 이 유전자 계열의 모든 구성원들 사이에 보존되어 있다.그러나 모든 회원들이 과산화지질소 활동을 하는 것은 아니다.[9]

칼슘 이온 결합 부위는 전형적인 오각형 두피라미드 형상을 가지고 있다.그것은 무거운 사슬의 8개의 잔여물의 루프 안에 묶여 있다.리간드는 세린과 트레오닌 하이드록실, 백본 카보닐, 카복실산 그룹에 의해 제공되며, 그 중 하나는 가벼운 폴리펩타이드 체인에서 나온다.칼슘 부지는 단백질 접기를 위한 비계일 뿐만 아니라 두 사슬의 적절한 연결을 위한 비계 역할을 한다.실제로 칼슘이온이 제거되면 단백질은 용액 밖으로 침전된다.[11]

3차 구조

그 단백질은 오직 하나의 모듈형 영역만을 포함하고 있다.이 점에서 그것은 주로 대사 효소 또는 말단 이펙터로서 세포 신호 전달 경로에 거의 역할을 하지 않는다.4개의 포유류 헤메 과산화효소(MPO, LPO, EPO, TPO)의 전체적인 구조는 거의 동일하다.[9]그러나 MPO는 불화 결합에 의해 브리징되는 촉매 조광기로서 현존하는 독특한 것이다.[10]eosinophil peroxidase에서 알려진 첫 번째 측면 중 하나는 높은 이소 전기 포인트에서 알 수 있듯이 높은 양이온성이라는 것이다(Protectrome 참조).Eosinophil peroxidase는 X선 결정학으로 특징지어지지 않았다.그러나 높은 시퀀스 유사성뿐만 아니라 EPO, TPO 및 LPO의 흡수 스펙트럼 사이의 직접적인 대응은 세 가지 특성을 비교할 수 있게 해준다.마이엘로페록시디아제는 복합화 상태와 대체 헤미 연계가 있어 특성이 다소 다르다.또한 X선 회절 구조를 기반으로 EPO용 호몰로지 모델이 만들어졌다.[10]

폴드는 보존력이 뛰어나 촉매 기능에 최적화되어 있는 것으로 보인다.단, 과산화지질 간의 기질 고유성의 차이를 설명하는 차이가 있다.이 격변은 단백질 진화에 관한 연구에서 흔히 볼 수 있다.기능상 필요한 구조적 특성은 강한 보존 압력을 받는 반면 활성 부위에서 멀리 떨어진 지역은 유전적 표류를 겪는다.이것은 효소성 코어 모이티의 수정에서 발생하는 기능의 전문화 또는 분화로 이어질 수 있다.예를 들어, 밀접하게 연관된 갑상선 과산화효소는 호르몬의 생합성에서 특정한 산화 반응을 촉진하는 반면, 다른 헤메 과산화효소는 면역 방어와 리독스 신호 전달의 역할을 수행한다.

2차 구조

인간 EPO는 수용성 단량체로 존재하는 것으로 알려져 있다.[9]

활성 사이트

Left: protoporphyrin IX; Right: modification for ester linkage.
왼쪽: 프로토폴피피린 9세.맞아: 과산화효소에서 방출되는 헤메 코팩터의 변형된 형태는 비감소 조건에서 단백질 분해효소 소화에 의해 제거된다.[9]

eosinophil peroxidase의 활성 부위는 프로토폴포피린 IX 공동 인자(protolpyrin IX coactor)와 함께 사방산염 복합화에 하나의 철 원자를 포함하고 있다.이 보형물 집단이 에스테르 결합을 통해 폴리펩타이드와 공동연계된다는 점에서 주목할 만하다.EPO의 Asp232와 Glu380은 단자 산소 원자를 통해 프로토폴피피린의 변형된 측면 사슬에 공동 연결되어 있다.[9]비교를 위해 myeloperoxidase에는 heme에 펜던트 비닐 그룹과 함께 sulfonium 이온 브리지를 형성하는 세 번째 부착점이 있다.이 기능은 EPO에 없고 해당 잔여물은 Threonine이다.

5번째 리간드는 보존된 히스티딘 잔여물로 아스파라긴 잔여물과 수소가 직접 결합된다.[9]이 두 가지 중요한 잔류물은 철이 카탈루션을 위한 적절한 Fe(III)/Fe(II) 감소 잠재력을 갖도록 보장한다.여섯 번째 쇳덩어리는 헤메 그룹의 원위 쪽에 있다고 한다.여기에는 히스티딘, 글루타민, 아르기닌 잔류물과의 수소 결합에 의해 안정화된 5개의 분자로 구성된 짧은 물 네트워크가 포함된다.[9]원위부 표면은 기질 결합과 촉매에 사용된다.

MPO의 결정 구조는 고유 상태와 억제제 결합으로 모두 해결되었으며 접근 번호 1CXP, 1D5L, 1D2V, 1D7W로 단백질 데이터 뱅크에 축적된다.

Active site of eosinophil peroxidase.
휴식(감소) 상태의 eosinophil peroxidase 활성 사이트.그림: 근위부 히스티딘-아스파라긴 상호작용(하단), 원위부 히스티딘 및 바운드 워터(상단)산화 형태에서 옥시페릴 라디칼은 결합 용제 분자를 대신하고 할로겐 기질은 그것과 함께 결합한다.사진 찍히지 않음: 다른 결합 용제 물 분자.PDB 결정 구조 또는 참조를 참조하십시오.[11][9]

메커니즘

헤메 과산화수소의 기본 메커니즘은 과산화수소를 사용하여 활성 형태의 헤메 코팩터를 생성하는 것으로, 철이 산화상태 +4를 가져간다.활성 산소는 활성 산소를 활성 산소로 전환하기 위해 기질에 전달될 수 있다.[9]EPO가 겪을 수 있는 세 가지 뚜렷한 주기가 있다.첫 번째는 할로겐화 사이클이다.

[Fe(III)...Por] + H2O2 → [Fe(IV)=O...Por•+] + H2O

여기서 Por는 헴 공동 인자 및 • 화학적 급진성을 나타낸다.헤메의 이 활성화 상태를 복합 I이라고 한다.이 상태에서 산소는 옥시페릴 종으로 묘사될 수 있다.파이-씨네이션 포르피린 급진주의자들은 네 개의 고리를 연결하는 메틴 브리지에서 반응성을 겪는 것으로 생각된다.할로겐화물의 존재에 대한 화합물 I 감소 X는− 다음과 같이 진행된다.

[Fe(IV)=O...Por•+] + X− → [Fe(III)...Por] + HOX

따라서 화합물 I는 효소의 휴식 상태로 다시 감소하고, 원위 캐비티에 묶인 할리드 이온은 산화되어 강력한 산화제로 바뀐다.

그러나, 화합물에서는 임의 기판을 급진적인 형태로 산화시키기 위해 두 번의 일렉트로닉 감소 단계를 통해 진행할 수 있는 두 번째 사이클이 있다.이 과정은 대부분의 비할리드 기질에서 작용한다.첫 번째 단계는 다음과 같다.

[Fe(IV)=O...Por•+] + RH → [Fe(IV)=O...Por] + R• + H+
[Fe(IV)=O...Por] + RH → [Fe(IV)=O...Por] + R• + H2O

이 두 번째 메커니즘의 생리학적 의미는 중요하다.Eosinophil peroxidase는 단백질의 타이로신 잔류물을 산화시키는 것으로 입증되었으며, 이것은 또한 반응성 산소 신호 전달 폭포와도 관련이 있다.[12]

세 번째 및 덜 목적적합한 메커니즘은 과산화지질의 카탈라아제 활성이다.이 메커니즘은 오직 일렉트로닉 기증자가 없을 때만 작동하는 것으로 보인다.[9]

[Fe(IV)=O...Por•+] + H2O2 → [Fe(III)...Por] + O2 + H2O

기판

Eosinophil peroxidase는 할로페록시디제 반응을 촉진한다.EPO는 염화물, 브로마이드, 요오드화물을 기판으로 섭취할 수 있으며, 유사염화 티오시아네이트(SCN−)도 섭취할 수 있다.[13][14][15]그러나 효소는 반응속도와 관련하여 염화물보다 브롬화, 브롬화보다는 요오드화, 요오드화보다는 티오시아네이트를 선호한다.사실 골수화효소만이 상당한 비율로 염화물을 산화시킬 수 있다.요오드화합물 투석률은 비교를 위해 염화물 투석율보다 5배 더 크다.[9]heme-linked Met243이 비보수적으로 변이된 MPO의 돌연변이는 염소 처리 능력이 부족하여 이 잔류물 또는 기질 특이성에 그 고유한 기능군을 포함시켰다.[9]

억제제

시안화는 포유류 헤메 과산화지질과 매우 단단하게 결합된다.헴 철에 직접 밀착시키면 단백질이 저돌연속 종으로 전환된다.[9]시안화합물을 결합하려면a pK가 4.0-4.3인 그룹의 감응형태를 필요로 한다.이것은 원위 히스티딘 잔류물로 보인다.MPO, 시안화, 브로마이드의 3차 복합체의 구조는 기하학(cf. 1D7W)이 비슷해 복합 I-할라이드 복합체에 좋은 모델이라고 생각된다.질산염 이온도 단단하게 결합되어 저스핀 헤메를 형성한다.[9]

돌연변이

EPX의 첫 번째 특징적인 돌연변이 중 하나는 단백질 수준에서 비보정적 돌연변이를 일으키는 G→A 전환이었다.[16]

세포학

큰 다세포 유기체는 박테리아를 감염시키거나 기생충을 침입하는 것에 대한 방어적인 노력으로서 여러 시스템을 관여한다.세포 면역의 영역에 속하는 한 가지 전략은 과산화수소 반응을 촉진하는 효소의 작용에 달려 있다.Eosinophil peroxidase는 인간과 포유류 백혈구의 1차(azurophilic) 과립에서 발견될 수 있다.백혈구 내 과산화수소효소 국산화 연구는 20세기 내내 벤지딘 염산염과 같은 염색제를 사용하여 연구되어 왔다.[17]특정 면역 활성 얼룩이 도입되기 전에는 효소 활성의 화학적 지표가 흔했다.전자현미경의 출현 이후, 많은 세포 유형의 초저구조를 적극적으로 조사하였다.그 후, oosinophil 과산화효소가 oosinophil의 1차 과립과 2차 과립에 국산화되는 것이 발견되었다.[18]

어시노필은 골수유래세포종(림프구와 함께)의 2대 부류 중 하나인 골수유래세포 혈통의 일부를 형성하며, 혈액과 림프구에 순환하며 면역 반응에 중요한 역할을 한다.Eosinophil peroxidase는 Eosinophil 세포에 의해 감염 현장의 조직으로 분비된다.감염에 직면하여 세포가 활성화되면 세포에서 과립 함량이 방출되고 단백질과 화학 물질이 외부화된다.

myeloperoxidase와 latoperoxidase에서 분리된 이 세 효소는 이제 뚜렷하지만 과대하지 않는 역할을 수행한다; latoperoxidase는 포유류 우유의 불임성을 유지하는데 도움을 준다; myeloperoxidase와 oosinophil peroxidase는 과립에 거주하고 숙주 방어에서 역할을 한다 – 하나의 화학적 기능의 개념이 어떻게 될 수 있는지를 보여주는 예.천성적으로 무수히 이용되는

결핍과 질병

미엘로페록시디제의 화합물 결핍이 없는 에우시노필페록시디제의 특정 결핍은 드물다.[19]임상 환경에서 백혈구 효소의 결핍은 광학 흐름 세포측정법으로 편리하게 연구된다.[19]골밀로페록시디아제의 구체적인 결핍은 1970년대부터 알려져 있다.미엘로페록시디아제 결핍으로 인해 중성미자에 과산화수소효소가 얼룩져 있지 않고, 어시노필은 없었다.[20]미엘로페록시디아제 결핍에 대한 초기 연구는 가장 흔한 질병 변형이 헤메와 연결된 메티오닌 잔류물을 포함한 오식 돌연변이였다는 것을 밝혀냈다.[21]이 결핍은 종종 단순한 자가 열성적 특성으로 유전되는 것이 아니라 복합 이질적 돌연변이로 유전되었다.[22]골수종양 결핍증을 앓고 있는 환자들은 악성 종양의 발생이 증가한다고 생각된다.그러나 과산화수소 매개 면역 메커니즘의 중복성 때문에 감염률이 현저히 증가하지는 않는다.[23]

참고 항목

메모들

  1. ^ 차아염소산의 나트륨 소금은 흔히 풀 표백제로 사용된다.

참조

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외부 링크