GPX4
GPX4| GPX4 | |||||||||||||||||||||||||
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| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||
| 별칭 | GPX4, GPx-4, GSHPx-4, MCSP, PHGPx, snGPx, snGPx, snPHGPx, SMDS, 글루타티온 페록시다제 4 | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 138322 MGI: 104767 호몰로진: 134384 GeneCard: GPX4 | ||||||||||||||||||||||||
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| 직교체 | |||||||||||||||||||||||||
| 종 | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레스 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(단백질) | |||||||||||||||||||||||||
| 위치(UCSC) | Chr 19: 1.1 – 1.11Mb | Chr 10: 79.88 – 79.89Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| 위키다타 | |||||||||||||||||||||||||
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GPX4로도 알려진 글루타티온 페록시디아제 4는 인간에게서 GPX4 유전자에 의해 암호화된 효소다.[5]GPX4는 막 지질 과산화로부터 세포를 보호하는 인산염 수산화효소다.
함수
항산화 효소 글루타티온 페록시다제 4(GPX4)는 8개의 알려진 포유류 이소엔자임(GPX1–8)으로 구성된 글루타티온 페록시다제 계열에 속한다.GPX4는 글루타티온 감소와 산화스트레스에 대한 세포 보호 기능을 희생하여 과산화수소, 유기 수산화수소, 지질 과산화물의 감소를 촉진한다.GPX4에 의한 수산화물 환원 과정에서 발생하는 글루타티온(글루타티온느 이황화)의 산화 형태는 글루타티온 환원효소와 NADPH/H+. GPX4의 단층 구조, 환원기질으로서의 글루타티온에 대한 의존도가 적고 환원 능력이 다른 GPX 계열과 다르다.생물 막 내부의 지질-지질-지질-염색 과산화물
GPX4가 불활성화되면 지질 과산화물이 축적되어 강박세포가 사망하게 된다.[6][7]GPX4의 돌연변이는 척추측만증을 유발한다.[8]
구조
포유류 GPX1, GPX2, GPX3, GPX4(이 단백질)는 셀레늄 함유 효소인 반면, GPX6는 설치류에 시스테인이 함유된 호몰로그램을 가진 인간에게 셀레노프로테인이다.셀레노프로테인에서 아미노산 셀레노시스테인은 UGA 스톱 코돈의 번역적 재코딩 과정 중에 초기의 폴리펩타이드 체인에 삽입된다.GPX4는 셀레노시스테인, 글루타민, 트립토판(catalytic triad)의 아미노산 모티브를 다른 글루타티온 과록시디제와 공유한다.
반응 메커니즘
GPX4는 다음과 같은 반응을 촉진한다.
- 글루타티온 2개 + 지질-수소화물 → 글루타티온느 이황화물 + 지질-알코올 + HO2
이 반응은 GPX4의 촉매 중심 내에 있는 셀레노시스테인에서 발생한다.GPX4의 촉매 주기 동안 활성 셀레놀(-SeH)은 과산화물에 의해 셀레넨산(-SeOH)으로 산화되며, 글루타티온(GSH)과 함께 중간 셀레노디황화(-Se-SG)로 감소한다.GPX4는 결국 두 번째 글루타티온 분자에 의해 다시 활성화되어 글루타티온느 이황화(GS-SG)를 방출한다.
이소폼의 세포하분포
마우스와 랫드에서는 대체 스플라이싱과 전사 개시를 통해 세포하 국산화(subcellular localization)가 서로 다른 3개의 구별되는 GPX4 이소폼이 생산된다. 즉, 세포상 GPX4, 미토콘드리아 GPX4(mGPX4), 핵 GPX4(nGPX4)이다.세포독성 GPX4는 배아 발달과 세포 생존에 필수적인 유일한 GPX4 이소 형태로 확인되었다.GPX4 isoforms mGPX4와 nGPX4는 정자생성과 남성출산에 관련되어 있다.[9]인간에게는 대체적 스플라이싱에 대한 실험 증거가 존재한다. 대체 전사 개시 및 미토콘드리아 및 핵전달 펩타이드의 갈라진 부위가 실험적으로 검증되어야 한다.[10]
동물 모델
GPX4의 녹아웃 생쥐는 배아 8일에[11][12] 사망하고 성인 생쥐(네우론)에서 조건부 삭제를 하면 한 달도 안 돼 퇴화·사망한다.[13]미토콘드리아 GPX4 이소폼(mGPX4)의 표적 교란으로 수컷 생쥐의 불임이 발생하고, 핵 GPX4 이소폼(nGPX4)의 교란으로 정자 염색질의 구조적 안정성이 떨어졌지만, kockout 마우스 모델(mGPX4와 nGPX4)은 모두 충분히 가능했다.놀랍게도 마우스(GPX4+/−)에서 GPX4를 이질적으로 녹아웃하면 중위수 수명이 늘어난다.[14]GPX1, GPX2, GPX3 결핍 생쥐를 대상으로 한 녹아웃 연구는 지금까지 세포독성 GPX4가 배아 발달과 세포 생존에 없어서는 안 될 글루타티온느 과록시디아제 중 하나라는 것을 보여주었다.과산화수소와 지질 수산화물을 모두 처리하는 메커니즘이 생명체에 필수적이기 때문에 과산화수소를 처리하는 데 활용할 수 있는 다중의 대사경로와 달리 지질 수산화물 처리경로는 한계가 있음을 보여준다.
포유류는 GPX4 유전자의 복사본이 1개뿐이지만, 물고기는 GPX4a와 GPX4b라는 2개의 복사본을 가지고 있다.[15]GPX4는 포유류보다 어류 GPX 시스템에서 더 큰 역할을 하는 것으로 보인다.예를 들어 어류 GPX4 활동이 전체 GPX 활동에 더 큰 기여를 하는 경우 [16]GPX4a는 (GPX1 mRNA인 포유류와 대조적으로)[17] 가장 많이 표현된 셀레노프로테인 mRNA이며 GPX4a는 메틸머큐리, 셀레늄 상태 변화 등 세포 환경 내의 변화에 대한 유도가 높은 것으로 보인다.[18]
참조
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추가 읽기
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외부 링크
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