제1종 티파르보베크

Alipogene tiparvovec
제1종 티파르보베크
유전자 치료
표적유전자LPL
벡터아데노 관련 바이러스 1
임상자료
상명글리베라
AHFS/Drugs.com영국 마약 정보
라이센스 데이터
경로:
행정		근육 주사
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
식별자
CAS 번호
켐스파이더
  • 없는
유니
케그
AAV 벡터를 이용한 유전자 치료. 새로운 유전자가 AAV 단백질 껍질을 이용하여 세포에 삽입된다. 일단 핵 안에 들어가면, 이 새로운 유전자는 질병을 치료하기 위해 기능적인 단백질을 만든다.

글리베라라는 상표명으로 판매되는 알리페진 티파보벡은 LPL의 돌연변이로 인해 드물게 열성질환인 지포프로틴 지질효소 결핍증(LPLD)을 역전시키기 위해 고안된 유전자 치료제로, 췌장염이 심해질 수 있다.[1] 2012년 7월 유럽의약품청(European Medicine Agency)의 승인을 권고받았고 같은 해 11월 유럽위원회의 승인을 받았다. 그것은 유럽이나 미국에서 유전자 치료 치료를 위한 첫 번째 시장 허가였다.[2][3]

그 약은 다리 근육에 일련의 주사를 맞아서 한 번에 60개 정도 투여된다.[4] 적어도 10년은 지속되도록 의도된 일회성 치료다.

글리베라는 "백만 달러짜리 약"이라는 불명예를 얻었고 여러 가지 이유로 상업적으로 성공하지 못했다.[4][5] LPLD의 희귀성, 제조사 유니큐어 높은 유지비, 미국에서의 승인 미실패와 함께 환자와 지불자에게 지불하는 비용이 EU 시장에서 2년 만에 약품을 회수하게 되었다. 2018년 현재 전 세계적으로 글리베라를 투여한 사람은 31명에 불과하며, 미국이나 캐나다에서는 이 약을 판매할 계획이 없다.[4][5]

역사

글리베라는 브리티시 컬럼비아 대학교(UBC)의 연구자들에 의해 수십 년에 걸쳐 개발되었다.[4] 1986년 마이클 R. Hayden과 John Kastelin은 LPLD가 유전자 돌연변이에 의해 발생했다는 가설을 확인하면서 UBC에서 연구를 시작했다. 몇 년 후, 2002년에 헤이든과 콜린 로스는 LPLD를 치료하기 위해 실험용 쥐를 대상으로 유전자 치료를 성공적으로 수행했다; 그들의 발견은 2004년 9월 휴먼 유전자 치료의 표지에 실렸다. 다음으로 로스와 헤이든은 보이즈 존스의 도움으로 고양이를 같은 방식으로 치료하는 데 성공했다.[4]

시행 및 승인

한편 1998년까지 지질 장애의 국제적인 전문가가 된 Kastlein은 유럽에서 이 약을 출시할 목적으로 헤이든의 연구에 대한 권리를 획득한 암스테르담 분자치료학(AMT)을 공동 설립했다.

LPLD는 희귀한 조건(전 세계적으로 백만 명당 1–2의 예방)이기 때문에 관련 임상 시험과 시험에는 비정상적으로 작은 코호트 크기가 포함되었다. 1차 본심(CT-AMT-011-01)은 14개 과목만 참여했고 2015년까지 총 27명이 3단계 시험에 참여했다.[6][7] 2단계 테스트는 LPLD가 창업자 효과로 인해 세계에서 가장 높은 비율(최대 200만 명)의 사람들에게 영향을 미치는 퀘벡주 사게네이 강을 따라 사는 과목에 초점을 맞췄다.

가격

글리베라는 2년 이상의 실험 끝에 2012년 유럽연합(EU)[8]에서 승인을 받았다. 그러나 글리베라의 인가를 위해 수백만 유로를 쓴 후 AMT는 파산했고 그 자산은 유니큐어가 인수했다.[4]

제삼제 팁파르보벡은 2012년[9] 치료비당 약 160만 달러(2015년[10] 100만 달러로 개정)가 소요될 것으로 예상돼 당시 세계에서 가장 비싼 의약품으로 기록됐다.[11] 그러나 유사한 치료인 대체요법은 평생에 걸쳐 연간 30만 달러 이상의 비용이 들 수 있다.[4]

2015년 유니큐어는 미국에서의 승인 계획을 철회하고 유럽에서 치에시 파르마세우티치에게 3,100만 유로에 이 약품을 판매할 수 있는 독점권을 허가했다.[12][4]

2016년 기준 임상시험 외에서 이 약을 받은 사람은 단 1명뿐이다.[12]

치에시는 2017년 4월 글리베라 판매를 중단했고 유니퀘어는 수요 부족으로 오는 10월 만료 예정이던 유럽연합(EU) 내 마케팅 허가 갱신을 추진하지 않겠다고 밝혔다.[13] 그 후, 치에시 재고로 남아 있는 3회 선량은 각각 1유로씩 3명의 환자에게 투여되었다.[4]

메커니즘

아데노 관련 바이러스 세로타입 1(AAV1) 바이러스 벡터는 인간 지질단백질 지질효소(LPL) 유전자의 온전한 사본을 근육 세포에 전달한다. LPL 유전자는 세포의 염색체에 삽입되지 않고 핵에 자유 부유 DNA로 남아 있다. 주사에 이어 면역억제요법이 나와 바이러스에 대한 면역반응을 예방한다.[14]

임상 실험의 데이터를 보면 거의 모든 환자에게서 혈액 속의 지방 농도가 주사 후 3-12주 사이에 감소했다는 것을 알 수 있다. AAV의 장점은 명백한 병원성 부족, 분열되지 않는 세포로의 전달, 암의 위험과 함께 무작위 삽입을 보이는 레트로바이러스에 비해 삽입[15] 위험이 훨씬 작다는 것이다. 또한 AAV는 면역유전성이 매우 낮으며, 주로 중성화 항체를 생성하는 것으로 제한되며, 잘 정의된 세포독성 반응이 거의 없다.[16][17][18] 벡터의 복제 용량은 바이러스의 4.8킬로베이스 게놈을 대체하는 것으로 제한된다.

참고 항목

참조

  1. ^ 2012년 7월 20일 유전자 치료 승인을 받은 유럽 기관
  2. ^ 갤러거, 제임스 (2012-11-02) BBC 뉴스 – 유전자 치료: 글리베라는 유럽 위원회의 승인을 받았다. Bbc.co.uk. 2012-12-15년에 검색됨
  3. ^ Richards, Sabrina. "Gene Therapy Arrives in Europe". The Scientist. Retrieved 16 November 2012.
  4. ^ a b c d e f g h i Crowe, Kelly. "The million-dollar drug". CBC News. Retrieved 18 November 2018.
  5. ^ a b Warner, Evelyn. "Goodbye Glybera! The World's First Gene Therapy will be Withdrawn". Labiotech.eu. Retrieved 23 June 2019.
  6. ^ Stroes, E. S.; Nierman, M. C.; Meulenberg, J. J.; Franssen, R.; Twisk, J.; Henny, C. P.; Maas, M. M.; Zwinderman, A. H.; Ross, C.; Aronica, E.; High, K. A.; Levi, M. M.; Hayden, M. R.; Kastelein, J. J.; Kuivenhoven, J. A. (2008). "Intramuscular Administration of AAV1-Lipoprotein LipaseS447X Lowers Triglycerides in Lipoprotein Lipase-Deficient Patients". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 28 (12): 2303–2304. doi:10.1161/ATVBAHA.108.175620. ISSN 1079-5642. PMID 18802015.
  7. ^ Scott, Lesley J. (2015). "Alipogene Tiparvovec: A Review of Its Use in Adults with Familial Lipoprotein Lipase Deficiency". Drugs. 75 (2): 175–182. doi:10.1007/s40265-014-0339-9. ISSN 0012-6667. PMID 25559420. S2CID 31609061.
  8. ^ "The World's Most Expensive Medicine Is a Bust". MIT Technology Review. Retrieved 31 July 2020.
  9. ^ Jeanne Whalen (2 November 2012). "Gene-Therapy Approval Marks Major Milestone". Wall Street Journal.
  10. ^ Chris Morrison (3 March 2015). "$1-million price tag set for Glybera gene therapy". TradeSecrets.
  11. ^ 유전자 치료는 유럽에서 처음으로 승인
  12. ^ a b Regalado, Antonio (4 May 2016). "The World's Most Expensive Medicine Is a Bust". MIT Technology Review.
  13. ^ Sagonowsky, Eric (20 April 2017). "With its launch fizzling out, uniQure gives up on $1M+ gene therapy Glybera". FiercePharma. Archived from the original on 1 September 2017. Retrieved 7 August 2017.
  14. ^ "Gene Therapy Arrives in Europe". TheScientist. 6 November 2012.
  15. ^ Valdmanis PN, Lisowski L, Kay MA (November 2012). "rAAV-mediated tumorigenesis: still unresolved after an AAV assault". Molecular Therapy. 20 (11): 2014–17. doi:10.1038/mt.2012.220. PMC 3498811. PMID 23131853.
  16. ^ Chirmule N, Propert K, Magosin S, Qian Y, Qian R, Wilson J (September 1999). "Immune responses to adenovirus and adeno-associated virus in humans". Gene Therapy. 6 (9): 1574–83. doi:10.1038/sj.gt.3300994. PMID 10490767.
  17. ^ Hernandez YJ, Wang J, Kearns WG, Loiler S, Poirier A, Flotte TR (1 October 1999). "Latent Adeno-Associated Virus Infection Elicits Humoral but Not Cell-Mediated Immune Responses in a Nonhuman Primate Model". Journal of Virology. 73 (10): 8549–58. doi:10.1128/JVI.73.10.8549-8558.1999. PMC 112875. PMID 10482608.
  18. ^ Ponnazhagan S, Mukherjee P, Yoder MC, et al. (April 1997). "Adeno-associated virus 2-mediated gene transfer in vivo: organ-tropism and expression of transduced sequences in mice". Gene. 190 (1): 203–10. doi:10.1016/S0378-1119(96)00576-8. PMID 9185868.