DNA 수리 단백질 XRCC4

DNA repair protein XRCC4
XRCC4
Protein XRCC4 PDB 1fu1.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭중국 햄스터 셀의 결함 수리를 보완하는 XRC4, SSMED, X선 수리 4, HXRC4를 보완하는 X선 수리 크로스
외부 IDOMIM: 194363 MGI: 1333799 호몰로진: 2555 GeneCard: XRCC4
직교체
종인간마우스
엔트레스

7518

108138

앙상블

ENSG00000152422

ENSMUSG000021615

유니프로트

Q13426

Q924T3

RefSeq(mRNA)

NM_003401
NM_02246
NM_022550
NM_001318012
NM_001318013

NM_028012

RefSeq(단백질)

NP_082288

위치(UCSC)Cr 5: 83.08 – 83.35MbChr 13: 89.92 – 90.24Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

DNA 수리 단백질 XRCC4 또는 XRCC4는 인간에게 XRCC4 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.인간 외에도 XRCC4 단백질은 많은 다른 메타조아, 곰팡이, 식물에서도 발현된다.[5]X선 수리 교차 보완 단백질 4는 DNA 이중 가닥 파손(DSB)을 수리하기 위한 비호몰성 엔드 결합(NHEJ) 경로에 포함된 몇 가지 핵심 단백질 중 하나이다.[6][7][8]

NHEJ는 성공적인 완성을 위해 두 가지 주요 구성요소를 요구한다.첫 번째 성분은 DNA에 의존하는 단백질 키나아제(DNA-PKCS)의 촉매 서브유닛에 의한 아르테미스의 협동 결합과 인산화다.아르테미스는 손상된 DNA의 끝을 잘라내어 결찰에 대비한다.두 번째 구성 요소는 Cernnos-XLF의 도움으로 XRCC4에 의해 DNA 리가세 IV(LigIV)에 DNA를 브리징하는 것을 포함한다. DNA-PKCS와 XRCC4는 DNA 끝단에 묶인 Ku70 / Ku80 헤테로디머에 고정되어 있다.[9]

XRCC4는 손상된 DNA에 대한 LigIV의 상호작용을 가능하게 하는 핵심 단백질이기 때문에 XRCC4 유전자의 돌연변이는 생쥐의 배아적 치사성과 인간의 발달억제 및 면역결핍을 유발하는 것으로 밝혀졌다.[9]게다가, XRCC4 유전자의 특정 돌연변이는 암의 위험 증가와 관련이 있다.[10]

이중 가닥 깨짐

주요 기사: 이중 가닥 깨짐

DSB는 주로 환경의 전리방사선에서 생성된 활성산소와 세포대사 중에 지속적으로 방출되는 부산물에 의해 발생한다.효율적으로 수리되지 않은 DSB는 세포 수명에 필요한 유전자 발현에 필요한 중요한 단백질 코딩 유전자와 규제 시퀀스를 상실할 수 있다.[8][11]DNA 복제에 의해 생성되는 새로 복사된 자매 염색체에 의존하여 그 틈을 메울 수 없는 DSB는 NHEJ 경로로 들어갈 것이다.염색체가 길게 늘어지는 것을 막기 위한 최후의 수단인 만큼 이 보수 방법은 필수적이다.[8][12]또한 NHEJ는 유전자 영역이 재배열될 때 V(D)J 재조합 과정에서 생성된 DSB를 복구하여 항체와 T세포 수용체의 고유한 항원 결합 부위를 만드는 데도 사용된다.[8]

DNA손상의 원인

DNA 손상은 매우 빈번하게 발생하며 다양한 외생성 및 내생성 유전독성 선원에 노출되어 발생한다.[11]그 중 하나는 γ방사선, X선과 같은 전리방사선을 포함하는데, 이 방사선은 DNA 백본의 디옥시리보오스 그룹을 이온화하여 DSB를 유도할 수 있다.[8]반응성 산소종인 과산화수소(O2– • ), 과산화수소(HO22), 히드록시산소(HO•), 싱클레트산소(1O2)도 이온화 방사선과 더불어 자연적으로 발생하는 세포대사 작용의 결과로 DSB를 생산할 수 있다.[13]또한 DSB는 DNA 손상의 결과로 유입된 구멍에 DNA를 복제하려고 시도하는 동안 DNA 중합효소의 작용에 의해 발생할 수 있다.[8][11]

DSB의 결과

DNA 손상에는 여러 종류가 있지만 특히 DSB는 양쪽 가닥이 완전히 다른 염색체로부터 분리되어 있어 가장 해로운 것이다.효율적인 수리 메커니즘이 존재하지 않을 경우, DNA의 끝부분이 결국 저하되어 영구적인 시퀀스 상실로 이어질 수 있다.[8]DNA의 이중 가닥 간격은 또한 복제가 진행되는 것을 방해할 것이고, 그 결과 특정 염색체의 불완전한 복사를 초래하여 세포 사멸을 목표로 삼을 것이다.모든 DNA 손상과 마찬가지로, DSB는 궁극적으로 암을 유발할 수 있는 새로운 돌연변이를 도입할 수 있다.[8][11]

DSB 수리 방법

유사시 손상 발생 시기에 따라 DSB를 수리하는 방법에는 두 가지가 있다.[6]DNA 복제가 세포 주기의 S단계를 완료한 후 DSB가 발생하는 경우, DSB 수리 경로에서는 새로 합성된 딸 Strand와 페어링하여 균열을 수리하는 방식으로 균일 재조합을 사용한다.단, 자매 염색체 합성에 앞서 DSB가 생성되면 필요한 템플릿 순서가 누락된다.[8]이러한 상황을 위해 NHEJ 경로에서는 휴식 수리를 위한 솔루션을 제공하며 인간과 다세포 진핵생물에서 DSB를 수리하는 데 사용되는 주요 시스템이다.[6][8][9][13]NHEJ 동안, 한 번에 1 bp 또는 그 이상의 보완 DNA의 매우 짧은 스트레칭이 함께 혼합되고 돌출부가 제거된다.그 결과, 게놈의 이 특정 부위는 영구적으로 상실되고 삭제는 암과 조기 노화를 초래할 수 있다.[8][12]

특성.

유전자와 단백질

인간 XRCC4 유전자는 특히 5Q14.2 염색체에 위치한다.이 유전자는 8개의 엑손과 3개의 mRNA 성적변형을 포함하고 있는데, 이것은 두 개의 서로 다른 단백질 이소 형태를 인코딩한다.대본변형 1, mRNA, RefSeq NM_003401.3은 길이가 1688bp이며 세 변종 중 가장 짧다.변종 2에 비해 3' 코딩 영역에서 짧은 시퀀스가 누락되어 있다.이소폼 1은 334개의 아미노산을 함유하고 있다.대본변종 2, mRNA, RefSeq NM_022406은 길이가 1694bp이며 336개의 아미노산을 함유한 가장 긴 이소폼 2를 인코딩한다.대본변종 3인 RefSeq NM_022550.2는 1735 bp로 가장 길지만, 또한 변종 1과 동일한 등소형 1을 위해 인코딩한다.5'의 추가 시퀀스를 포함하고 있다.mRNA 대본의 UTR이며 변종 2에 비해 3'코딩 영역에서는 짧은 시퀀스가 없다.[14]

구조

XRCC4
식별자
기호XRCC4
PfamPF06632
인터프로IPR010585
SCOP21fu1 / SCOPe / SUPFAM

XRCC4 단백질은 길고 얇은 줄기에 의해 분리된 두 개의 구상 끝이 들어 있는 아령 모양을 닮은 테트라머다.테트라머는 두 개의 디머로 구성되며, 각 디머는 두 개의 유사한 서브유닛으로 구성된다.1차 소단위(L)는 아미노산 잔류물 1~203을 함유하고 있으며, 잔류물 1~178을 함유한 2차 소단위(S)보다 줄기가 길다.

각 서브 유닛의 구상 N-단자 영역은 동일하다.그것들은 베타 샌드위치 같은 구조(즉, "평탄한" 베타 배럴)로 서로 마주보고 있는 두 개의 대타렐 베타 시트로 이루어져 있으며, 한 면에 두 개의 알파 나선형으로 분리되어 있다.N-terminus는 Strand 1, 2, 3, 4로 구성된 하나의 베타 시트로 시작하여, 이어 두 개의 알파 나선형인 αA와 αB의 나선형 턴-헬릭스 모티브가 나타나며, 이 모티브는 5, 6, 7번 Strand로 이어져 C-terminus에서 하나의 알파-헬리컬 줄기로 끝난다.αA와 αB는 서로 수직이며, αB의 한쪽 끝이 두 베타 시트 사이에 부분적으로 삽입되기 때문에 서로로부터 불꽃이 튀게 된다.베타 샌드위치 구조는 대타렐 4~7번 가닥 사이에 3개의 수소 결합, 1번과 5번 가닥 사이에 1개의 수소 결합을 통해 함께 잡는다.

서브유닛 L과 S 사이의 나선형 두 줄기는 손바닥 나무 구성을 이루는 구상 영역 근처에 있는 맨 위에 있는 코일 코일로 왼손 크로스오버 한 번으로 뒤얽힌다.이 부위는 두 번째 다이머의 알파 나선형 두 개와 반대 방향으로 상호작용하여 4헥스 다발과 아령 모양의 테트라머를 형성한다.[15]

변환 후 수정

XRCC4가 세포질에서 핵으로 분리되어 NHEJ 동안 DSB를 수리하거나 V(D)J 재조합을 완료하기 위해서는 리신 210에서 작은 유비퀴틴 관련 수식어(SUMO) 또는 SUMoylation으로 변환 후 수정이 필요하다.다양한 유형의 DNA 수리 단백질의 스모 개조는 토포아세메라제, 베이스 절연 글리코실라제 TDG, Ku70/80, BLM 헬리코아제 등에서 확인할 수 있다.보존된 공통 모티브는 일반적으로 SMO 수정 대상인 ψKXE(여기서 ψ은 부피가 큰 소수성 아미노산이다)로 확인된다.XRCC4 단백질의 경우 리신 210을 둘러싼 합의 순서는 IKQE이다.K210에서 XRCC4의 돌연변이를 표현한 중국 햄스터 난소 세포 CHO는 SOMO로 수정할 수 없고 핵으로의 모집에 실패해 세포질에 축적된다.또한 이러한 셀은 방사선에 민감하며 V(D)J 재조합을 성공적으로 완료하지 못한다.[7]

상호작용

NHEJ 복합체의 다른 구성요소와 XRCC4의 상호작용

DSB가 생성되면, 쿠 단백질은 세포질 사이를 통과하여 그들이 균열의 장소를 찾아 그것에 결합할 때까지 움직일 것이다.[16]쿠는 XRCC4와 Cer-XLF를 모집하고 이 두 단백질 모두 특정 잔류물을 통해 서로 협력적으로 상호작용하여 DNA를 감싸는 뉴클레오프로틴 모공 복합체를 형성한다. Cer-XLF는 N-terminal 및 C-terminal 도메인의 구조와 크기에서 XRCC4와 매우 유사한 호모디머다.Cer-XLF의 잔류물 아르기닌 64, 리우신 65 및 리우신 115는 N-단자 영역 내에서 XRCC4의 리신 65 및 99와 상호작용한다.그들은 함께 DNA를 교대로 감싸는 필라멘트 묶음을 형성한다.DNA-PKCS에 의한 XRCC4의 C-단자 알파 헬리컬 영역의 초인산화는 이러한 상호작용을 촉진한다.XRCC4 조광기는 NHEJ에서 초기에 DNA 브리징을 위한 테트라머를 만들기 위해 인접한 DNA 가닥의 두 번째 조광기에 결합한다.Lig IV는 레깅에 앞서 브레이크 부위에서 XRCC4의 C-단자 줄기에 결합하고 두 번째 XRCC4 조광기를 대체한다.[9]다중 잔류물을 통해 이 영역에서 XRCC4가 있는 Lig IV 수소 결합의 BRCT2 도메인이며 두 개의 알파 나선 꼬리에 꼬임 현상이 나타난다.BRCT-링커에 연결된 나선형 루프-헬릭스 클램프도 광범위한 접촉을 한다.[17]

메커니즘

NHEJ

NHEJ의 과정은 XRCC4와 DSB를 수리하기 위해 함께 작용하는 여러 개의 밀접 결합 단백질을 포함한다.이 시스템은 DSB의 각 끝에 Ku70/80이라는 이질성 단백질을 결합하여 결함에 대비하여 서로 가깝게 유지하고 분해되지 않도록 하는 것으로 시작한다.[8][18]그런 다음 Ku70/80은 각 DNA-PKCS의 한 쪽 끝에 Artemis 단백질을 결합할 수 있도록 하나의 DNA 종속 단백질 키나아제 촉매 서브 유닛(DNA-PKCS)을 DNA 끝단에 분리한다.[8][9][17]DNA-PKCS의 한쪽 끝은 DSB의 근접성을 안정시키고 DNA 보완성의 매우 짧은 영역이 혼합되도록 하기 위해 결합된다.[8][9]그리고 나서 DNA-PKCS는 아르테미스를 세린/트레오닌에서 분해하여 엑소누실제 활성을 활성화하고 5에서 3의 방향으로 교배되지 않는 단일 가닥 꼬리에서 뉴클레오티드를 분리한다.[8][17]2개의 XRCC4 단백질을 Ku70/80(5)에 인식 및 국산화하기 위해 번역 후 수정한다.두 개의 XRCC4 단백질은 함께 약화되고 DNA 가닥의 끝에 있는 Ku70/80에 결합되어 교합을 촉진한다.이어 XRCC4는 Cernnos XRCC4 유사 인자 Cer-XLF에 의해 강화된 DNA 리가아제 IV, LigIV로 강력한 콤플렉스를 형성한다.[9][17]Cer-XLF는 LigIV와 직접 상호작용하지 않고 XRCC4에만 바인딩된다.그리고 나서 LigIV는 공밸런트 인산염체 결합을 촉매함으로써 DNA에 결합한다.[8][17]

V(D)J 재결합

V(D)J 재조합은 면역세포, B세포, T세포의 고유한 단백질 영역을 생산하기 위해 세균선 DNA에서 여러 개의 구별되는 유전자 세그먼트를 재배열하는 것으로, 바이러스, 박테리아, 병원성 진핵생물 등 외래 항원을 구체적으로 인식할 것이다.B세포는 혈류로 분비되는 항체를 생성하고 T세포는 일단 번역된 수용체를 세포의 바깥쪽 지질 빌레이어로 운반하는 수용체를 생산한다.항체는 두 개의 빛과 두 개의 무거운 사슬로 구성되어 있다.항원 결합 사이트는 VL과 VH라는 두 개의 가변 영역으로 구성된다.항체 구조의 나머지 부분은 일정 영역인 CL, CH, CH2, CH3로 구성된다.생쥐의 카파 로쿠스는 항체 빛 사슬을 인코딩하며, 짧은 단백질 영역을 인코딩하는 것보다 가변 영역, V, 4 J 세그먼트에 대한 약 300개의 유전자 세그먼트와 하나의 상수인 C, 세그먼트를 포함한다.하나의 독특한 형태의 VL로 라이트 체인을 만들기 위해 B세포가 분화할 때 DNA를 재배열하여 V와 J 세그먼트의 독특한 조합을 통합한다.RNA 스플리싱은 재결합된 부위와 C 세그먼트를 결합한다.헤비 체인 유전자는 또한 Cμ, CΔ, Cγ, Cα와 같은 수많은 다양성 세그먼트, D, 복수 상수 세그먼트를 포함한다.재조합은 재조합 신호 시퀀스라고 불리는 보존된 두 개의 시퀀스 모티브 사이에 위치한 유전자의 특정 영역에서 발생한다.각 모티브는 7bp와 9bp 시퀀스로 측면에 배치되며, 12bp 스페이서(클래스 1이라 함) 또는 23bp 스페이서(클래스 2라고 함)로 구분된다.RAG1과 RAG2 서브유닛으로 구성된 재조합은 항상 이 두 사이트 사이를 갈라놓는다.각각 V와 J 세그먼트에 대한 두 개의 헤어핀 구조와 비코딩 영역에 대한 분할 결과는 이제 DSB에 의해 V 세그먼트와 J 세그먼트에서 분리된다.헤어핀 코딩 부위는 NHEJ가 닫힌 끝을 쪼개고 수리하는 과정을 거친다.부호화되지 않은 부위는 원형화 및 분해된다.[6][8]따라서 NHEJ는 V(D)J 재조합에서의 역할을 통해 면역체계를 발달시키는 데도 중요하다.[19]

병리학

최근의 연구는 XRCC4와 다양한 병리학에 대한 잠재적 민감성 사이의 연관성을 보여주었다.가장 자주 관찰되는 연관성은 XRCC4 돌연변이와 방광암, 유방암, 림프종과 같은 암에 대한 민감성 사이의 것이다.연구들은 또한 XRCC4 돌연변이와 자궁내막증 사이의 잠재적인 연관성을 지적해왔다.이와 관련하여 자가면역성도 연구되고 있다.XRCC4 돌연변이와 특정 병리학 사이의 연계는 진단 바이오마커와 결국 새로운 치료법의 잠재적 개발의 기초를 제공할 수 있다.

암의 민감성

XRCC4 다형성은 방광암,[20] 유방암,[21] 전립선암, 간세포암, 림프종, 다발성 골수종과 같은 암에 대한 감수성의 위험과 연관되어 있다.[22]예를 들어 방광암과 관련하여, XRCC4와 암 감수성 위험 사이의 연관성은 XRCC4와 XRCC3의 유전자 변종과 그 가능성 있는 연관성에 대한 병원 기반 환자-대조군 조직학 연구에 기초하였다.XRCC4에서는 유두방광암 감수성 위험과의 연관성이 나타났지만 XRCC3에서는[20] 그렇지 않았다. 유방암과 관련하여, "유방암의 위험 증가"와의 연관성은 5가지 환자-대조군 연구의 메타분석과 관련하여 수행된 XRCC4 유전자의 기능적 다형성 검사에 기초하였다.[21]또한 XRCC4의 다형성이 전립선암 감수성에 대해 "인플레이션"을 가질 수 있다는 것을 나타내는 적어도 하나의 병원 기반의 환자-대조군 조직학 연구가 있다.[23]Conditional (CD21-cre-mediated) deletion of the XRCC4 NHEJ gene in p53-deficient peripheral mouse B cells resulted in surface Ig-negative B-cell lymphomas, and these lymphomas often had a "reciprocal chromosomal translocation" fusing IgH to Myc (and also had "large chromosomal deletions or translocations" involving IgK or IgL, with IgL "fusing" to oncogenes 또는 IgH).[24]XRCC4- 및 p53-definition pro-B 림프종은 "유전자 증폭에 의해 c-myc를 "루틴적으로 활성화"하며, 나아가 XRCC4-와 p53-definient 주변 B-세포 림프는 c-myc의 단일 사본 "루틴적으로 활성화"한다.[24]실제로 'DNA 수리 효소는 발암물질과 항암제에 의해 유발되는 DNA 손상에 대한 교정제'[25]라는 일각의 관측에 비춰볼 때 암 감수성에 있어 'DNA 수리 유전자의 SNP가 중요한 역할을 할 수 있다'는 점은 놀랄 일이 아니다.[25]위에서 식별된 암 외에도 XRCC4 다형성증은 구강암, 폐암, 위암, 글리오마 등 다양한 부가암과 잠재적 연관성을 가지고 있는 것으로 확인되었다.[25]

노네센스

NHEJ에 의한 DNA 이중 가닥의 파괴를 복구하는 능력이 저하되는 것은 노화 과정의 중요한 요인이 될 수 있다.Li et al.[26]는 인간의 경우 NHEJ 수리의 효율성이 16세에서 75세로 감소한다는 것을 발견했다.그들의 연구는 XRCC4와 다른 NHEJ 단백질의 발현 감소가 NHEJ 효율성과 충실도의 나이와 관련된 감소를 유발한다는 것을 보여주었다.그들은 XRCC4의 표현에 있어 나이와 관련된 감소가 세포 노화에 기여할 수 있다고 제안했다.

자가면역성

(1) NHEJ 경로의 여러 폴리펩타이드(polyptide)가 "자율항체의 잠재적 표적"이고 (2) "XRCC4의 자가면역상피 중 하나"가 방사선 유도 규제 사건의 연결고리인 수열과 일치한다"는 조사 결과에 근거하여, DNA 이중 스트레이트 및 파단 유입 물질에 대한 노출이 "파 중 하나일 수 있다"고 제안되었다.ctors"[27][28] 중재 자가면역 반응

자궁내막증 민감성

"XRCC4 코돈 247*A 및 XRCC4 프로모터 -1394*T 관련 유전자형 및 알레르기가...높은 자궁내막증 민감도 및 병원생성과 관련이 있을 수 있다."[29]

암 바이오마커로서의 잠재적 사용

암 발생 가능성이 있는 XRCC4 다형성(Polymorism)의 연관성에 비추어 볼 때(위의 논의 참조), XRCC4는 특히 전립선암, 유방암, 방광암과 관련하여 암 검진을 위한 바이오마커로 사용될 수 있다.[20]실제로 XRCC4 다형성증은 자궁내 방광암의 경우 "1차 예방 및 항암 개입"을 위한 새로운 유용한 표식일 가능성이 있는 것으로 구체적으로 확인되었다.[20]

종양세포의 방사선감소화

DNA 이중스트랜드파단 보수에서 XRCC4의 역할을 고려하여 손상된 XRC4 기능과 종양세포의 방사선감소화 사이의 관계가 조사되었다.예를 들어 "DNA 수리 유전자 메시지에서 비코딩 및 코드화 시퀀스를 대상으로 하는 RNAi 매개 타겟팅이 효율적으로 인간 종양 세포를 감광시킨다"[30]는 보고가 있다.

치료법의 잠재적인 역할

문헌에서는 새로운 치료법의 개발에 있어 XRCC4의 잠재적인 역할에 관한 논의가 있었다.예를 들어, Wu et al.have suggested that since the XRCC4 gene is "critical in NHEJ" and is "positively associated with cancer susceptibility", some XRCC4 SNPs such as G-1394T (rs6869366) "may serve as a common SNP for detecting and predict[ing] various cancers (so far for breast, gastric and prostate cancers... )"; and, although further investigation is needed, "they개인 맞춤형 항암제의 후보 대상이 될 수 있다"[25]고 말했다.이러한 근거로 자궁내막증을 감지할 수 있는 가능성도 언급되어 왔으며, 이는 궁극적인 치료법 개발로 이어질 수도 있다.[25][29]우 외 연구진은 항암 치료의 추가 가능성을 평가하면서, "DNA 파괴 작용제와 방사선의 공동 치료"의 중요성에 대해서도 언급했다.[25]구체적으로, 우 외 연구진은 "DNA 손상과 DNA 수리 메커니즘의 용량 사이의 균형이 최종 치료 결과를 결정한다" "DNA 수리 메커니즘을 완성하는 암세포의 능력은 치료 저항성에 중요하며 치료 효과에 부정적인 영향을 미친다"고 언급하면서 "[p]해마크로니"라는 이론을 세웠다.몇 개의 작은 분자 화합물로 최근에 검출된 DNA 복구 대상의 교정 억제...항암제의 세포독성을 높일 수 있는 잠재력이 있다"[25]고 말했다.

소두증 원초 왜소증

인간에게 있어 XRCC4 유전자의 돌연변이는 두드러진 소두증, 안면이상형, 발달지연, 단신형으로 특징지어지는 표현형인 소두증 원초 왜소증을 유발한다.[31]면역글로불린 접합부의 다양성이 손상되었지만, 이러한 개인은 인식 가능한 면역 표현형을 보여주지 않는다.[31][32]LIG4 돌연변이를 가진 개인과 대조적으로, 골수 부전을 일으키는 범세포증은 XRCC4 결핍증을 가진 개인에서는 관찰되지 않는다.[32]세포 수준에서 XRCC4의 교란은 이중 가닥 파손, 결함 있는 이중 가닥 파손 수리, DNA 손상 유도 후 사멸증 증가 등을 유발하는 작용제에 과민성을 유발한다.[31]

항XRCC4 항체

XRCC4의 pS260과 pS318에 대한 인광성 항체를 포함한 XRCC4 항체가 개발되었다.[33][34]XRCC4에 대한 항체는 DNA 손상 및 수리, 비호몰성 엔드 결합, 전사 계수, 후생유전학 및 핵 신호와 같은 분야에서 연구를 수행하기 위해 면역측정법을 사용하는 등 다양한 용도를 가질 수 있다.[34][35]

역사

연구는 1980년대에서 수행은 중국의 햄스터 난소(CHO)세포 돌연변이 XR-1라고 불리는 점과 감마선에 의해 세포 주기의 G1부분에서 죽기"극도로 민감한"지만, 같은 조사 연구에,"거의 저항 정상"후반 S기 동안 손상 gamma-ray 가르쳐 주었습니다.[36]과 밝혔다에서 코스의톤그의XR-1의 세포 주기 민감도는 이온화 방사선과 제한 효소에 의해 생성된 DNA 이중 스트랜드 파손을 복구하지 못하는 것과 상관관계가 있었다.[36][37][38]특히 연구 XR-1 세포와 인간의 섬유 아세포의 체세포 잡종을 사용하는데 Giaccia(알.(1989년)은 XR-1 돌연변이는 열성 돌연 변이,[38]이 일을 재방문에, Giaccia(알.(1990년)더 진행된 연구 XR-1 돌연변이(다시 체세포 잡종 XR-1과 인간 fibr 간 체결을 사용하여 검토하고 수행을 보여 주었다.o폭발) 염색체 분리 분석을 사용하여 인간 보완 유전자를 5번 염색체에 매핑할 수 있었다.[39]Giaccia et al, tentatively assigned this human gene the name “XRCC4” (an abbreviation of “X-ray-complementing Chinese hamster gene 4”) and determined that (a) the newly named XRCC4 gene biochemically restored the hamster defect to normal levels of resistance to gamma-ray radiation and bleomycin and (b) the XRCC4 gene restored the proficiency to r인식 DNA DSB.[39]이러한 발견에 기초하여, Giaccia 등에서는 XRCC4가 단일 유전자로서 XR-1 표현형을 책임져야 한다고 제안했다.[39]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000152422 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000021615 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ West CE, Waterworth WM, Jiang Q, Bray CM (October 2000). "Arabidopsis DNA ligase IV is induced by gamma-irradiation and interacts with an Arabidopsis homologue of the double strand break repair protein XRCC4". Plant J. 24 (1): 67–78. doi:10.1046/j.1365-313x.2000.00856.x. PMID 11029705.
  6. ^ a b c d Oksenych V, Kumar V, Liu X, Guo C, Schwer B, Zha S, Alt FW (February 2013). "Functional redundancy between the XLF and DNA-PKcs DNA repair factors in V(D)J recombination and nonhomologous DNA end joining". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110 (6): 2234–9. Bibcode:2013PNAS..110.2234O. doi:10.1073/pnas.1222573110. PMC 3568359. PMID 23345432.
  7. ^ a b Yurchenko V, Xue Z, Sadofsky MJ (March 2006). "SUMO modification of human XRCC4 regulates its localization and function in DNA double-strand break repair". Mol. Cell. Biol. 26 (5): 1786–94. doi:10.1128/MCB.26.5.1786-1794.2006. PMC 1430232. PMID 16478998.
  8. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Watson, James (2008). Molecular Biology of the Gene. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press. pp. 148, 265–278. ISBN 978-0-8053-9592-1.
  9. ^ a b c d e f g Andres SN, Vergnes A, Ristic D, Wyman C, Modesti M, Junop M (February 2012). "A human XRCC4-XLF complex bridges DNA". Nucleic Acids Res. 40 (4): 1868–78. doi:10.1093/nar/gks022. PMC 3287209. PMID 22287571.
  10. ^ Shao N, Jiang WY, Qiao D, Zhang SG, Wu Y, Zhang XX, Hua LX, Ding Y, Feng NH (2012). "An updated meta-analysis of XRCC4 polymorphisms and cancer risk based on 31 case-control studies". Cancer Biomark. 12 (1): 37–47. doi:10.3233/CBM-120292. PMID 23321468.
  11. ^ a b c d De Bont R, van Larebeke N (May 2004). "Endogenous DNA damage in humans: a review of quantitative data". Mutagenesis. 19 (3): 169–85. doi:10.1093/mutage/geh025. PMID 15123782.
  12. ^ a b Lieber MR, Lu H, Gu J, Schwarz K (January 2008). "Flexibility in the order of action and in the enzymology of the nuclease, polymerases, and ligase of vertebrate non-homologous DNA end joining: relevance to cancer, aging, and the immune system". Cell Res. 18 (1): 125–33. doi:10.1038/cr.2007.108. PMID 18087292.
  13. ^ a b Reynolds P, Anderson JA, Harper JV, Hill MA, Botchway SW, Parker AW, O'Neill P (November 2012). "The dynamics of Ku70/80 and DNA-PKcs at DSBs induced by ionizing radiation is dependent on the complexity of damage". Nucleic Acids Res. 40 (21): 10821–31. doi:10.1093/nar/gks879. PMC 3510491. PMID 23012265.
  14. ^ "Entrez Gene: XRCC4 X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 4".
  15. ^ Junop MS, Modesti M, Guarné A, Ghirlando R, Gellert M, Yang W (November 2000). "Crystal structure of the Xrcc4 DNA repair protein and implications for end joining". EMBO J. 19 (22): 5962–70. doi:10.1093/emboj/19.22.5962. PMC 305814. PMID 11080143.
  16. ^ Mari PO, Florea BI, Persengiev SP, Verkaik NS, Brüggenwirth HT, Modesti M, Giglia-Mari G, Bezstarosti K, Demmers JA, Luider TM, Houtsmuller AB, van Gent DC (December 2006). "Dynamic assembly of end-joining complexes requires interaction between Ku70/80 and XRCC4". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (49): 18597–602. Bibcode:2006PNAS..10318597M. doi:10.1073/pnas.0609061103. PMC 1693708. PMID 17124166.
  17. ^ a b c d e Wu PY, Frit P, Meesala S, Dauvillier S, Modesti M, Andres SN, Huang Y, Sekiguchi J, Calsou P, Salles B, Junop MS (June 2009). "Structural and functional interaction between the human DNA repair proteins DNA ligase IV and XRCC4". Mol. Cell. Biol. 29 (11): 3163–72. doi:10.1128/MCB.01895-08. PMC 2682001. PMID 19332554.
  18. ^ Lodish, Harvey (2013). Molecular Cell Biology. New York: W. H. Freeman and Company. pp. 1060–1061, 1068–1076. ISBN 978-1-4292-3413-9.
  19. ^ Popławski T, Stoczyńska E, Błasiak J (2009). "[Non-homologous DNA end joining--new proteins, new functions, new mechanisms]". Postepy Biochem. (in Polish). 55 (1): 36–45. PMID 19514464.
  20. ^ a b c d Mittal RD, Gangwar R, Mandal RK, Srivastava P, Ahirwar DK (February 2012). "Gene variants of XRCC4 and XRCC3 and their association with risk for urothelial bladder cancer". Mol. Biol. Rep. 39 (2): 1667–75. doi:10.1007/s11033-011-0906-z. PMID 21617942. S2CID 15164549.
  21. ^ a b Zhou LP, Luan H, Dong XH, Jin GJ, Ma DL, Shang H (2012). "Association of functional polymorphisms of the XRCC4 gene with the risk of breast cancer: a meta-analysis". Asian Pac. J. Cancer Prev. 13 (7): 3431–6. doi:10.7314/APJCP.2012.13.7.3431. PMID 22994773.
  22. ^ Cifci S, Yilmaz M, Pehlivan M, Sever T, Okan V, Pehlivan S (November 2011). "DNA repair genes polymorphisms in multiple myeloma: no association with XRCC1 (Arg399Gln) polymorphism, but the XRCC4 (VNTR in intron 3 and G-1394T) and XPD (Lys751Gln) polymorphisms is associated with the disease in Turkish patients". Hematology. 16 (6): 361–7. doi:10.1179/102453311X13127324303399. PMID 22183071. S2CID 45344195.
  23. ^ Mandal RK, Singh V, Kapoor R, Mittal RD (May 2011). "Do polymorphisms in XRCC4 influence prostate cancer susceptibility in North Indian population?". Biomarkers. 16 (3): 236–42. doi:10.3109/1354750X.2010.547599. PMID 21506695. S2CID 43551117.
  24. ^ a b Wang JH, Alt FW, Gostissa M, Datta A, Murphy M, Alimzhanov MB, Coakley KM, Rajewsky K, Manis JP, Yan CT (December 2008). "Oncogenic transformation in the absence of Xrcc4 targets peripheral B cells that have undergone editing and switching". J. Exp. Med. 205 (13): 3079–90. doi:10.1084/jem.20082271. PMC 2605230. PMID 19064702.
  25. ^ a b c d e f g Wu CN, Liang SY, Tsai CW, Bau DT (November 2008). "The role of XRCC4 in carcinogenesis and anticancer drug discovery". Recent Pat Anti-Cancer Drug Discov. 3 (3): 209–19. doi:10.2174/157489208786242304. PMID 18991789.
  26. ^ Li Z, Zhang W, Chen Y, Guo W, Zhang J, Tang H, Xu Z, Zhang H, Tao Y, Wang F, Jiang Y, Sun FL, Mao Z (2016). "Impaired DNA double-strand break repair contributes to the age-associated rise of genomic instability in humans". Cell Death Differ. 23 (11): 1765–1777. doi:10.1038/cdd.2016.65. PMC 5071568. PMID 27391797.
  27. ^ Lee KJ, Dong X, Wang J, Takeda Y, Dynan WS (September 2002). "Identification of human autoantibodies to the DNA ligase IV/XRCC4 complex and mapping of an autoimmune epitope to a potential regulatory region". J. Immunol. 169 (6): 3413–21. doi:10.4049/jimmunol.169.6.3413. PMID 12218164.
  28. ^ Takeda Y, Dynan WS (November 2001). "Autoantibodies against DNA double-strand break repair proteins". Front. Biosci. 6: D1412–22. doi:10.2741/Takeda. PMID 11689355. S2CID 21179835.
  29. ^ a b Hsieh YY, Bau DT, Chang CC, Tsai CH, Chen CP, Tsai FJ (May 2008). "XRCC4 codon 247*A and XRCC4 promoter -1394*T related genotypes but not XRCC4 intron 3 gene polymorphism are associated with higher susceptibility for endometriosis". Mol. Reprod. Dev. 75 (5): 946–51. doi:10.1002/mrd.20829. PMID 18246529. S2CID 11018.
  30. ^ Zheng Z, Ng WL, Zhang X, Olson JJ, Hao C, Curran WJ, Wang Y (March 2012). "RNAi-mediated targeting of noncoding and coding sequences in DNA repair gene messages efficiently radiosensitizes human tumor cells". Cancer Res. 72 (5): 1221–8. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-2785. PMID 22237628.
  31. ^ a b c Rosin N, Elcioglu NH, Beleggia F, Isgüven P, Altmüller J, Thiele H, Steindl K, Joset P, Rauch A, Nürnberg P, Wollnik B, Yigit G (Apr 2015). "Mutations in XRCC4 cause primary microcephaly, short stature and increased genomic instability" (PDF). Human Molecular Genetics. 24 (13): 3708–17. doi:10.1093/hmg/ddv115. PMID 25839420.
  32. ^ a b Murray JE, van der Burg M, IJspeert H, Carroll P, Wu Q, Ochi T, Leitch A, Miller ES, Kysela B, Jawad A, Bottani A, Brancati F, Cappa M, Cormier-Daire V, Deshpande C, Faqeih EA, Graham GE, Ranza E, Blundell TL, Jackson AP, Stewart GS, Bicknell LS (Mar 2015). "Mutations in the NHEJ component XRCC4 cause primordial dwarfism". American Journal of Human Genetics. 96 (3): 412–24. doi:10.1016/j.ajhg.2015.01.013. PMC 4375537. PMID 25728776.
  33. ^ Roy S, Andres SN, Vergnes A, Neal JA, Xu Y, Yu Y, Lees-Miller SP, Junop M, Modesti M, Meek K (February 2012). "XRCC4's interaction with XLF is required for coding (but not signal) end joining". Nucleic Acids Res. 40 (4): 1684–94. doi:10.1093/nar/gkr1315. PMC 3287172. PMID 22228831.
  34. ^ a b "Anti-XRCC4 antibody - ChIP Grade (ab145) Abcam". Abcam.; "XRCC4 antibody Western SAB2102728". Sigma-Aldrich.
  35. ^ Massip L, Caron P, Iacovoni JS, Trouche D, Legube G (August 2010). "Deciphering the chromatin landscape induced around DNA double strand breaks". Cell Cycle. 9 (15): 2963–72. doi:10.4161/cc.9.15.12412. PMID 20714222.
  36. ^ a b Giaccia A, Weinstein R, Hu J, Stamato TD (September 1985). "Cell cycle-dependent repair of double-strand DNA breaks in a gamma-ray-sensitive Chinese hamster cell". Somat. Cell Mol. Genet. 11 (5): 485–91. doi:10.1007/BF01534842. PMID 3862244. S2CID 31533353.
  37. ^ Stamato TD, Dipatri A, Giaccia A (August 1988). "Cell-cycle-dependent repair of potentially lethal damage in the XR-1 gamma-ray-sensitive Chinese hamster ovary cell". Radiat. Res. 115 (2): 325–33. Bibcode:1988RadR..115..325S. doi:10.2307/3577168. JSTOR 3577168. PMID 3406371.
  38. ^ a b Giaccia AJ, Richardson E, Denko N, Stamato TD (January 1989). "Genetic analysis of XR-1 mutation in hamster and human hybrids". Somat. Cell Mol. Genet. 15 (1): 71–7. doi:10.1007/BF01534671. PMID 2916163. S2CID 21199573.
  39. ^ a b c Giaccia AJ, Denko N, MacLaren R, Mirman D, Waldren C, Hart I, Stamato TD (September 1990). "Human chromosome 5 complements the DNA double-strand break-repair deficiency and gamma-ray sensitivity of the XR-1 hamster variant". Am. J. Hum. Genet. 47 (3): 459–69. PMC 1683886. PMID 1697445.

추가 읽기

외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.