인에노폴피루베이트카복시키나아제

Phosphoenolpyruvate carboxykinase
Phosphenoenolpyruvate carboxylase와 혼동하지 마십시오.
인에노폴피루베이트카복시키나아제
PBB Protein PCK1 image.jpg
1khb 기반 PDB 렌더링.
식별자
기호펩크
PfamPF00821
인터프로IPR008209
프로사이트PDOC00421
SCOP21khf / SCOPe / SUPFAM
인황피루브산 카르복시키나아제 1(soluble)
1nhx.jpg
Phosphenoolpyrubate 카르복시키나아제(GTP, cytosolic) 단량체, 인간
식별자
기호PCK1
Alt. 기호펩크-C
엔씨비유전자5105
HGNC8724
오밈261680
RefSeqNM_002591
기타자료
EC 번호4.1.1.32
로커스20번 씨 Q13.31
인산염피루브산 카르복시키나아제 2(미토콘드리아)
식별자
기호PCK2
Alt. 기호펩크-M, 펩크2
엔씨비유전자5106
HGNC8725
오밈261650
RefSeqNM_001018073
기타자료
EC 번호4.1.1.32
로커스14번 씨 Q12

PEPCK(Phosenoolpyruvate carboxykinase)는 글루코네제네시스 대사 경로에 사용되는 리아제 계열의 효소다.그것은 옥살로아세테이트를 인산염피루베이트와 이산화탄소로 변환시킨다.[1][2][3]null

세포설과 미토콘드리아의 두 가지 형태로 발견된다.null

구조

인간에게 PEPCK의 등소 형태는 두 가지 있는데, 즉 세포질 형태(SwissProt P35558)와 63.4% 시퀀스 아이덴티티를 갖는 미토콘드리아 등소 형태(SwissProt Q16822)이다.시토솔릭 형태는 글루코네제네시스에서 중요하다.그러나 특정 막 운반 단백질을 이용하여 PEP를 미토콘드리아에서 시토솔로 이동시키는 것으로 알려진 운송 메커니즘이 있다.[4][5][6][7][8]내부 미토콘드리아 막을 통한 PEP 운송은 미토콘드리아 트리카복시산트 운송 단백질과 아데닌 뉴클레오티드 운반체를 덜 포함한다.PEP/피루베이트 수송기의 가능성도 제기되었다.[9]null

PEPCK의 X선 구조는 PEPCK 효소 활성의 구조와 메커니즘에 대한 통찰력을 제공한다.Mn2+, Mn2+-인산 에노폴피루베이트(PEP), Mn-GDP로2+ 복합된 닭 간 PEPCK의 미토콘드리아 이소폼은 그 구조와 이 효소가 어떻게 반응하는지에 대한 정보를 제공한다.[10]델배레 외(2004) 대장균에서 PEPCK를 해결하고 C-단말 영역과 N-단말 영역 사이에 있는 활성 사이트를 발견했다.활성 사이트는 이러한 도메인을 회전할 때 닫히는 것으로 관찰되었다.[11]null

인광 그룹은 PEPCK 작용 중에 전달되며, ATP가 PEPCK에 결합되었을 때 인광 그룹의 생략된 순응에 의해 촉진될 가능성이 있다.[11]null

에클립스 형성은 에너지가 높은 형성이기 때문에 인광 그룹 전달은 활성화 에너지가 감소하여 그룹이 더 쉽게 전달된다는 것을 의미한다.이 전달은 SN2 변위와 유사한 메커니즘을 통해 발생할 가능성이 높다.[11]null

다른 종에서

펩크 유전자 전사는 많은 종에서 발생하며, 펩크의 아미노산 염기서열은 각 종마다 구별된다.null

예를 들어 그 구조와 특이성은 인간, 대장균(대장균), 기생충에 따라 다르다.트라이파노소마 [12]크루지null

메커니즘

PEPCKase는 옥살로아세테이트를 인산염피루베이트와 이산화탄소로 변환시킨다.null

PEPCK는 당분해와 크렙스 사이클의 접점에서 작용하기 때문에 C4 분자의 데카복시화를 일으켜 C3 분자를 생성한다.글루코네제네시스의 첫 번째 커밋된 단계로서, PEPCK 데카르복실산염은 GTP가 있을 때 PEP로 변환하기 위해 OAA(Oxaloacetate)와 인산염산염이다.인산염이 전달되면서 그 반응은 GDP 분자를 낳는다.[10]일반적으로 PEP를 Pyruvate로 변환시키는 반응을 촉진하는 효소인 Pyruvate kinase가 Bacillus subtilis의 돌연변이에 녹아웃되었을 때, PECK는 대체 과민성 반응 중 하나에 참여하여 정상 기능의 역방향으로 작업하여 PEP를 OAA로 변환한다.[13]이러한 반응은 가능하지만, 돌연변이들이 매우 느린 속도로 성장하거나 전혀 성장하지 않을 정도로 운동성이 불리하다.[13]null

함수

글루코네제네시스

PEPCK-C는 포도당이 합성되는 과정인 글루코네제네시스의 되돌릴 수 없는 단계를 촉진한다.따라서 이 효소는 PEPCK-C의 과다압박의 결과로 당뇨병 제2형 당뇨병에 걸린 실험실 생쥐에 의해 증명되었듯이 포도당 동종배열에 필수적이라고 생각되어 왔다.[14]

글루코네제네시스(PECK-C)에서 PEPCK-C가 수행하는 역할은 구연산 사이클에 의해 매개될 수 있으며, 구연산 사이클의 활성도는 PEPCK-C 풍부함과 직접 관련이 있는 것으로 확인되었다.[15]null

PEPCK-C 수치만으로는 이전 연구들이 제시했듯이 마우스 간에서 글루코네제네시스(glukoneogenesis)와 높은 상관관계가 없었다.[15]쥐 간이 거의 독점적으로 PECK-C를 표현하는 반면, 인간은 똑같이 미토콘드리아 이소자임(PEPCK-M)을 나타낸다. PECK-M은 글루코네제너티브 잠재력을 가지고 있다.[2]따라서 글루코네제네시스에서의 PEPCK-C와 PEPCK-M의 역할은 이전에 믿었던 것보다 더 복잡하고 많은 요소들을 수반할 수 있다.null

동물

동물에서 이것은 세포가 대사 전구체로부터 포도당을 합성하는 과정인 글루코네제네시스(glukoneogenesis)의 요율 조절 단계다.혈당 수치는 부분적으로 PEPCK 유전자 발현에 대한 정확한 조절에 의해 잘 정의된 한계 내에서 유지된다.포도당 항진증에서 PEPCK의 중요성을 강조하기 위해, 생쥐에서 이 효소의 과다 발현으로 인해 사람에게서 당뇨병의 가장 흔한 형태인 제2형 당뇨병의 증상이 나타난다.혈당 동점증의 중요성 때문에, 다수의 호르몬이 포도당 합성의 속도를 조절하는 간 내 유전자 세트(PEPCK 포함)를 조절한다.null

PEPCK-C는 두 가지 다른 호르몬 메커니즘에 의해 제어된다.PEPCK-C 활성도는 부신 피질에서 코티솔이 분비되고 췌장의 알파 세포에서 글루카곤이 분비되면 증가한다.글루카곤은 간에서 cAMP(아데닐시클라아제의 활성화를 통해)의 수치를 증가시켜 CREB 단백질의 베타 시트에 S133의 인산화를 유도함으로써 PECK-C의 표현을 간접적으로 높인다.그런 다음 CREB는 CRE(cAMP 응답 요소)에서 PECK-C 유전자의 업스트림을 결합하고 PECK-C 전사를 유도한다.반면 코티솔은 부신피질에 의해 분비되면 간세포의 지질막(수분성 성질로 인해 세포막을 직접 통과할 수 있다)을 거쳐 글루코르티코이드 수용체(GR)에 결합한다.이 수용체는 조광화되며 코티솔/GR 복합체가 핵으로 통과하여 CREB와 유사한 방식으로 글루코르티코이드 반응요소(GRE) 영역에 결합하여 유사한 결과를 산출한다(더 많은 PECK-C의 합성).null

코티솔과 글루카곤은 함께 엄청난 시너지 효과를 낼 수 있어, 코티솔이나 글루카곤이 스스로 도달할 수 없는 수준으로 PECK-C 유전자를 활성화시킨다.PEPCK-C는 간, 신장, 지방조직이 가장 풍부하다.[3]null

미국 환경보호청(EPA)과 뉴햄프셔 대학이 공동으로 실시한 연구에서는 상업용 PBDE 혼합물인 DE-71이 PEPCK 효소 운동학에 미치는 영향을 조사한 결과, 환경오염물질의 체내 처리는 임신의 활성화에 의해 간 포도당과 지질대사를 손상시키는 것으로 나타났다.유전생물 수용체(PXR), 전신 인슐린 민감도에 영향을 미칠 수 있다.[16]null

케이스 웨스턴 리저브 대학의 연구원들은 쥐의 골격근에서 세포질 PEPCK의 과도한 압박은 쥐가 정상 쥐보다 더 활동적이고, 더 공격적이며, 수명이 더 길게 한다는 것을 발견했다; 대사 슈퍼미스를 보라.null

식물

PEPCK(EC 4.1.1.49)는 C4와 CAM 식물의 무기 탄소 농축 메커니즘에 사용되는 세 가지 데카복시화 효소 중 하나이다.다른 것들은 NADP-말릭 효소와 NAD-말릭 효소들이다.[17][18]C4 탄소 고정에서 이산화탄소는 먼저 인산염피루브산염과 결합하여 메소필에서 옥살로아세테이트를 형성함으로써 고정된다.PEPCK형 C4 식물에서 옥살로아세테이트는 아스파테이트로 변환되어 번들 피복으로 이동한다.번들 피복 세포에서 아스파라테이트가 다시 옥살로아세테이트로 변환된다.PEPCK는 다발 피복 옥살로아세테이트를 데카르복실화하여 이산화탄소를 방출하고, 그 다음 루비스코 효소에 의해 고정된다.PEPCK에 의해 생성된 이산화탄소의 각 분자에 대해 ATP의 분자가 소비된다.null

PEPCK는 C4 탄소 고정 과정을 거치는 식물에서 작용하는데, C4 탄소 고정 작용은 포유류와 대조적으로, PEPCK는 미토콘드리아에서 작용한다는 것이 밝혀졌다.[19]null

비록 식물의 많은 다른 부분에서 발견되지만, 그것은 플룸의 영역을 포함한 특정한 세포 유형에서만 볼 수 있었다.[20]null

또한 오이(Cucumis sativus L.)에서는 PEPCK 수치가 식물의 세포 pH를 감소시키는 것으로 알려진 여러 효과에 의해 증가한다는 것이 밝혀졌지만, 이러한 효과는 식물의 일부에 한정되어 있다.[20]null

PEPCK 수치는 식물이 낮은 pH(높은 pH는 아님)에서 염화암모늄으로 물을 주었을 때(그러나 높은 pH는 아님) 뿌리와 줄기에서 상승했다.그러나 PEPCK 수치는 이러한 조건 하에서 잎에서 증가하지 않았다.null

잎에서는 대기 중 5%의 CO2 함량이 PEPCK 풍부함을 높인다.[20]null

박테리아

PEPCK의 역할을 탐구하기 위한 노력의 일환으로, 연구원들은 대장균 박테리아에서 재조합 DNA를 통해 PEPCK의 과도한 압박을 유발했다.[21]

미코박테리움 결핵의 펩크(PEPCK)가 사이토카인 활동을 증가시켜 쥐의 면역체계를 자극하는 것으로 나타났다.[22]null

그 결과, 펩크(PEPCK)가 결핵에 대한 효과적인 소단위 예방접종 개발의 적절한 성분이 될 수 있다는 사실이 밝혀졌다.[22]null

임상적 유의성

암에서의 활동

PEPCK는 최근까지 암 연구에서 고려되지 않았다.인간 종양 샘플과 인간 암세포 라인(가슴, 대장, 폐암 세포)에서 PEPCK-C가 아닌 PEPCK-M이 관련 대사 역할을 하기에 충분한 수준으로 표현된 것으로 나타났다.[1][23]따라서 PEPCK-M은 특히 영양소의 제한이나 다른 스트레스 조건 하에서 암세포에서 역할을 할 수 있다.null

규정

인간에게

PEPCK-C는 생산과 활성화 면에서 많은 요인에 의해 강화된다.PEPCK-C 유전자의 전사는 글루카곤, 글루코코르티코이드, 레티노산, 아데노신 3,5'-모노인산(cAMP)에 의해 자극을 받고 인슐린에 의해 억제된다.[24]이러한 요인 중 제1형 당뇨병의 경우 부족한 호르몬인 인슐린은 많은 자극성 원소의 전사를 억제하기 때문에 지배적인 것으로 간주된다.[24]PEPCK 활성도 황산하이드라진(hydrazine sulfate)에 의해 억제되므로 글루코네제네시스(glukoneogenesis)의 비율이 감소한다.[25]null

장기 산증에서, PECK-C는 더 많은 NH를3 분비하여 더 많은 HCO를3− 생산하기 위해 신장 근위부 관골 브러시 경계 세포에서 상향 조절된다.[26]null

PEPCK의 GTP 고유 활동은 Mn과2+ Mg를2+ 이용할 수 있을 때 가장 높다.[21]또한 Mn을2+ 활성 사이트에 바인딩하는 데 초반응 사이스테인(C307)이 관여한다.[10]null

식물

앞에서 논의한 바와 같이, 높은 pH는 이러한 영향을 미치지 않았지만, 식물에 저-pH 염화암모늄을 공급했을 때 PECK의 풍부함은 증가했다.[20]null

분류

EC 번호 4.1.1에 따라 분류된다.반응을 촉진하는 에너지의 원천에 의해 구별되는 세 가지 주요 유형이 있다.

참조

  1. ^ a b Méndez-Lucas A, Hyroššová P, Novellasdemunt L, Viñals F, Perales JC (August 2014). "Mitochondrial phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK-M) is a pro-survival, endoplasmic reticulum (ER) stress response gene involved in tumor cell adaptation to nutrient availability". The Journal of Biological Chemistry. 289 (32): 22090–102. doi:10.1074/jbc.M114.566927. PMC 4139223. PMID 24973213.
  2. ^ a b Méndez-Lucas A, Duarte JA, Sunny NE, Satapati S, He T, Fu X, et al. (July 2013). "PEPCK-M expression in mouse liver potentiates, not replaces, PEPCK-C mediated gluconeogenesis". Journal of Hepatology. 59 (1): 105–13. doi:10.1016/j.jhep.2013.02.020. PMC 3910155. PMID 23466304.
  3. ^ a b Chakravarty K, Cassuto H, Reshef L, Hanson RW (2005). "Factors that control the tissue-specific transcription of the gene for phosphoenolpyruvate carboxykinase-C". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology. 40 (3): 129–54. doi:10.1080/10409230590935479. PMID 15917397. S2CID 633399.
  4. ^ Robinson BH (May 1971). "Transport of phosphoenolpyruvate by the tricarboxylate transporting system in mammalian mitochondria". FEBS Letters. 14 (5): 309–312. doi:10.1016/0014-5793(71)80287-9. PMID 11945784. S2CID 9617975.
  5. ^ Söling HD, Walter U, Sauer H, Kleineke J (December 1971). "Effects of synthetic analogues of phosphoenolpyruvate on muscle and liver pyruvate kinase, muscle enolase, liver phosphoenolpyruvate carboxykinase and on the intra-/extra-mitochondrial tricarboxylic acid carrier transport system". FEBS Letters. 19 (2): 139–143. doi:10.1016/0014-5793(71)80498-2. PMID 11946196. S2CID 40637963.
  6. ^ Kleineke J, Sauer H, Söling HD (January 1973). "On the specificity of the tricarboxylate carrier system in rat liver mitochondria". FEBS Letters. 29 (2): 82–6. doi:10.1016/0014-5793(73)80531-9. PMID 4719206. S2CID 30730789.
  7. ^ Shug AL, Shrago E (July 1973). "Inhibition of phosphoenolpyruvate transport via the tricarboxylate and adenine nucleotide carrier systems of rat liver mitochondria". Biochemical and Biophysical Research Communications. 53 (2): 659–65. doi:10.1016/0006-291X(73)90712-2. PMID 4716993.
  8. ^ Sul HS, Shrago E, Shug AL (January 1976). "Relationship of phosphoenolpyruvate transport, acyl coenzyme A inhibition of adenine nucleotide translocase and calcium ion efflux in guinea pig heart mitochondria". Archives of Biochemistry and Biophysics. 172 (1): 230–7. doi:10.1016/0003-9861(76)90071-0. PMID 1252077.
  9. ^ Satrústegui J, Pardo B, Del Arco A (January 2007). "Mitochondrial transporters as novel targets for intracellular calcium signaling". Physiological Reviews. 87 (1): 29–67. doi:10.1152/physrev.00005.2006. PMID 17237342.
  10. ^ a b c Holyoak T, Sullivan SM, Nowak T (July 2006). "Structural insights into the mechanism of PEPCK catalysis". Biochemistry. 45 (27): 8254–63. doi:10.1021/bi060269g. PMID 16819824.
  11. ^ a b c Delbaere LT, Sudom AM, Prasad L, Leduc Y, Goldie H (March 2004). "Structure/function studies of phosphoryl transfer by phosphoenolpyruvate carboxykinase". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1697 (1–2): 271–8. doi:10.1016/j.bbapap.2003.11.030. PMID 15023367.
  12. ^ Trapani S, Linss J, Goldenberg S, Fischer H, Craievich AF, Oliva G (November 2001). "Crystal structure of the dimeric phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) from Trypanosoma cruzi at 2 A resolution". Journal of Molecular Biology. 313 (5): 1059–72. doi:10.1006/jmbi.2001.5093. PMID 11700062.
  13. ^ a b Zamboni N, Maaheimo H, Szyperski T, Hohmann HP, Sauer U (October 2004). "The phosphoenolpyruvate carboxykinase also catalyzes C3 carboxylation at the interface of glycolysis and the TCA cycle of Bacillus subtilis". Metabolic Engineering. 6 (4): 277–84. doi:10.1016/j.ymben.2004.03.001. PMID 15491857.
  14. ^ 밴더빌트 메디컬 센터."Granner Lab, PEPCK Research." 2001.온라인.인터넷.액세스 10:46PM, 2007년 4월 13일 www.mc.vanderbilt.edu/root/vumc.php?site=granner&doc=119
  15. ^ a b Burgess SC, He T, Yan Z, Lindner J, Sherry AD, Malloy CR, et al. (April 2007). "Cytosolic phosphoenolpyruvate carboxykinase does not solely control the rate of hepatic gluconeogenesis in the intact mouse liver". Cell Metabolism. 5 (4): 313–20. doi:10.1016/j.cmet.2007.03.004. PMC 2680089. PMID 17403375.
  16. ^ Nash JT, Szabo DT, Carey GB (2012). "Polybrominated diphenyl ethers alter hepatic phosphoenolpyruvate carboxykinase enzyme kinetics in male Wistar rats: implications for lipid and glucose metabolism". Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A. 76 (2): 142–56. doi:10.1080/15287394.2012.738457. PMID 23294302. S2CID 24458236.
  17. ^ Kanai R, Edwards, GE (1998). "The Biochemistry of C4 Photosynthesis". In Sage RF, Monson RK (eds.). C4 Plant Biology. Elsevier. pp. 49–87. ISBN 978-0-08-052839-7.{{cite book}}: CS1 maint : 복수이름 : 작성자 목록(링크)
  18. ^ Christopher JT, Holtum J (September 1996). "Patterns of Carbon Partitioning in Leaves of Crassulacean Acid Metabolism Species during Deacidification". Plant Physiology. 112 (1): 393–399. doi:10.1104/pp.112.1.393. PMC 157961. PMID 12226397.
  19. ^ Voznesenskaya EV, Franceschi VR, Chuong SD, Edwards GE (July 2006). "Functional characterization of phosphoenolpyruvate carboxykinase-type C4 leaf anatomy: immuno-, cytochemical and ultrastructural analyses". Annals of Botany. 98 (1): 77–91. doi:10.1093/aob/mcl096. PMC 2803547. PMID 16704997.
  20. ^ a b c d Chen ZH, Walker RP, Técsi LI, Lea PJ, Leegood RC (May 2004). "Phosphoenolpyruvate carboxykinase in cucumber plants is increased both by ammonium and by acidification, and is present in the phloem". Planta. 219 (1): 48–58. doi:10.1007/s00425-004-1220-y. PMID 14991407. S2CID 23800457.
  21. ^ a b Aich S, Imabayashi F, Delbaere LT (October 2003). "Expression, purification, and characterization of a bacterial GTP-dependent PEP carboxykinase". Protein Expression and Purification. 31 (2): 298–304. doi:10.1016/S1046-5928(03)00189-X. PMID 14550651.
  22. ^ a b Liu K, Ba X, Yu J, Li J, Wei Q, Han G, et al. (August 2006). "The phosphoenolpyruvate carboxykinase of Mycobacterium tuberculosis induces strong cell-mediated immune responses in mice". Molecular and Cellular Biochemistry. 288 (1–2): 65–71. doi:10.1007/s11010-006-9119-5. PMID 16691317. S2CID 36284611.
  23. ^ Leithner K, Hrzenjak A, Trötzmüller M, Moustafa T, Köfeler HC, Wohlkoenig C, et al. (February 2015). "PCK2 activation mediates an adaptive response to glucose depletion in lung cancer". Oncogene. 34 (8): 1044–50. doi:10.1038/onc.2014.47. PMID 24632615. S2CID 11902696.
  24. ^ a b O'Brien RM, Lucas PC, Forest CD, Magnuson MA, Granner DK (August 1990). "Identification of a sequence in the PEPCK gene that mediates a negative effect of insulin on transcription". Science. 249 (4968): 533–7. Bibcode:1990Sci...249..533O. doi:10.1126/science.2166335. PMID 2166335.
  25. ^ Mazzio E, Soliman KF (January 2003). "The role of glycolysis and gluconeogenesis in the cytoprotection of neuroblastoma cells against 1-methyl 4-phenylpyridinium ion toxicity". Neurotoxicology. 24 (1): 137–47. doi:10.1016/S0161-813X(02)00110-9. PMID 12564389.
  26. ^ Walter F. Boron (2005). Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approach. Elsevier/Saunders. p. 858. ISBN 978-1-4160-2328-9.

외부 링크