IRS1

IRS1
IRS1
Protein IRS1 PDB 1irs.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭IRS1, HIRS-1, 인슐린 수용체 기질 1
외부 IDOMIM: 147545 MGI: 99454 HomoloGene: 4049 GeneCard: IRS1
직교체
종인간마우스
엔트레스

3667

16367

앙상블

ENSG00000169047

ENSMUSG00000055980

유니프로트

P35568

P35569

RefSeq(mRNA)

NM_005544

NM_010570

RefSeq(단백질)

NP_005535

NP_034700

위치(UCSC)Chr 2: 226.73 – 226.8MbChr 1: 82.21 – 82.27Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

인슐린 수용체 기질 1(IRS-1)은 인체에서 IRS-1 유전자에 의해 인코딩되는 신호 어댑터 단백질이다.[5]잔류물 1242개 아미노산 염기서열 131kDa 단백질이다.[6]N-terminus에 있는 PH(플록크스트린 호몰로지) 도메인과 PTB 도메인 ca. 하류에 있는 40개의 잔여물, 그 뒤에 보존 상태가 불량한 C-terminus 꼬리가 있다.[7]IRS2, IRS3(시생제), IRS4와 함께 파리의 중간수명을 48%까지 연장하는 드로소필라 단백질 치코에 동질적이다.[8]마찬가지로 Irs1 돌연변이 생쥐는 적당한 수명 연장과 연령 관련 병리학 지연을 경험한다.[9]

함수

인슐린 수용체 기질 1은 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 수용체로부터의 신호를 세포내 경로 PI3K/Akt 및 Erk MAP kinase 경로로 전달하는 데 핵심적인 역할을 한다.인슐린 수용체(IR)에 의한 IRS-1의 티로신 인산염은 PI3K, Grb-2/Sos 복합체, SHP2 등 SH2 호몰로지 영역을 갖는 단백질에 대해 복수의 결합 부위를 도입한다.IRS-1과의 상호작용에 관여하는 PI3K는 PIP3를 생산하고, PIP3는 Akt kinase를 채용한다.또한, Akt kinase는 PDK1에 의해 PKC의 T308 잔여물과 유사 사이트의 인산화를 통해 활성화된다.IRS-1이 부족한 조직에는 이 인산화제가 없다.캐스케이드는 포도당 흡수가 뒤따른다.RAS 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 콤플렉스로도 알려진 Grb-2/Sos 콤플렉스가 형성되면 ERK1/2가 활성화된다.IRS-1 신호 전도는 일부 조직에서 SHP2에 의해 억제될 수 있다.[7]

인슐린 수용체 또는 IGF-1 수용체의 티로신 인산염은 세포외 리간드 결합에 의해 PTB 영역을 통해 IRS-1의 세포질 결합을 유도한다.IRS-1 자체의 다중 타이로신 잔류물은 이 수용체에 의해 인산염화된다.이를 통해 IRS-1은 PI3K 경로와 MAP 키나제 경로를 포함한 여러 신호 경로를 활성화할 수 있다.

IRS-1에서 세린/트레오닌의 대체 다중 사이트 인산화 인슐린 신호는 인슐린 신호를 긍정적이고 부정적으로 인슐린 신호를 조절한다.C-단자 부위는 단백질의 인산화 부위의 대부분을 포함한다.C-단자 꼬리는 구조화되지 않았기 때문에 인산화 IRS-1의 조절 메커니즘은 여전히 불분명하다.TNFα는 인슐린 저항성과 다중 사이트 S/T 인산화를 유발하여 IRS-1과 axtambrane 도메인 펩타이드 사이의 상호작용을 차단하여 IRS-1을 비활성 상태로 전환시키는 것으로 나타났다.[7]

IRS-1은 대사 및 유사생성(성장 촉진) 경로 모두에 중요한 생물학적 기능을 한다: IRS1이 부족한 생쥐는 가벼운 당뇨병 표현형만 가지고 있지만 확연한 성장 장애, 즉 IRS-1 녹아웃 생쥐는 일반 생쥐의 무게의 50%에 도달한다.

규정

IRS-1의 세포 단백질 수준은 Cullin7 E3 ubiquitin igase에 의해 조절되며, 이는 프로테아솜에 의한 유비퀴틴 매개 분해에 대한 IRS-1을 대상으로 한다.[10]지방산, TNFα, AMPK 등 다양한 분자에 의해 발생하는 IRS-1의 세린인산화효과는 단백질에 미치는 영향이 다르지만, 이러한 효과의 대부분은 세포 재현지화, 순응, 강직 변화 등이다.이러한 과정은 인슐린 수용체에 의한 티로신 인산화 감소와 PI3K 채용 감소로 이어진다.전체적으로 이러한 메커니즘은 IRS-1의 저하와 인슐린 저항을 자극한다.다른 억제 경로로는 IRS-1의 SOCS 단백질과 O-GlcNAcylation이 있다. SOCS 단백질은 IR에 결합하고 IRS-1의 IR 인산화에 간섭하여 작용하므로 인슐린 신호를 감쇠시킨다.그들은 또한 JAK와 결합하여 IRS-1 tyrosine phosphorylation의 후속 감소를 유발할 수 있다.고혈당에 의해 유발되는 인슐린 저항성 동안 포도당은 헥소사민 대사물 UDP-GlcNAc로서 조직에 축적된다.이 대사물은 다량으로 존재하는 경우 O-GlcNAc 단백질 변형을 초래한다.IRS-1은 인산화 및 기능 억제를 초래하는 이러한 수정을 겪을 수 있다.[11]

상호작용

IRS1은 다음과 상호 작용(또한 일치된 활동[12])하는 것으로 나타났다.

암에서의 역할

IRS-1은 신호 어댑터 단백질로서 서로 다른 신호 전달 층계를 통합할 수 있으며, 이는 암 진행에 있어 그것의 가능한 역할을 나타낸다.[36]IRS-1 단백질은 대장암,[37] 폐암,[38] 전립선암, 유방암 등 다양한 종류의 암에 관여하는 것으로 알려져 있다.[39]IRS-1은 인슐린 수용체(InsR), 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체(IGF1R) 및 기타 많은 사이토카인 수용체로부터의 신호 전달을 통합하고 β-카테닌 유도 세포에서 상승한다.일부 증거는 TCF/LEF-β-카테닌 콤플렉스가 IRS-1을 직접 규제한다는 것을 보여준다. IRS-1은 아데노마티스성 다종양성대장균(APC) 돌연변이 세포의 신소질 표현형태를 유지하는데 필요하며, 또한 인공 β-카테닌 세포를 발현하는 ectopic 변환에도 필요하다.IRS-1 지배 음성 돌연변이는 종양 억제기로서 기능을 하는 반면, ectopic IRS-1은 종양 유발 변형을 자극한다.IRS-1은 β-카테닌, c-MYC, InsRβ, IGF1R의 상승된 레벨로 대장암(CRC)에서 상향 조절된다. IRS-1은 간으로 CRC 전이를 촉진한다.[37]암호화된 줄기세포의 세포사멸 감소는 대장암 위험과 관련이 있다.Apc(min/+) 돌연변이 생쥐에서 IRS-1의 발현이 감소하면 암호화된 환경에서 방사선에 의한 사멸이 증가한다는 것을 알 수 있다.IRS-1 - 부분적 (+/-) 또는 절대 (-/-) - 생쥐의 결핍은 IRS-1 (+/+)/Apc (min/+) 생쥐에 비해 종양의 양이 줄어든 것을 보여준다.[40]

폐선두종 세포선 A549에서 IRS-1의 과다압박은 성장 감소로 이어진다.중성미자에 침투하는 종양은 최근 종양의 성장과 침습성을 조절하는 것으로 여겨지고 있다.중성미 엘라스타아제는 발암 세포의 내측 구획에 접근하여 IRS-1을 저하시키는 것으로 나타난다.IRS-1 분해는 마우스와 인간 아데노카르시노마에서 세포 증식을 유도한다.IRS-1의 절제는 인산염리노시톨-3키나제(PI3K)를 통해 다운스트림 신호 전달을 변화시켜 혈소판 유도성장인자 수용체(PDGFR)와 상호작용을 증가시킨다.따라서 IRS-1은 폐선두종에서 PI3K의 주요 조절기 역할을 한다.[38]

일부 증거는 간세포암에서 IRS-1의 역할을 보여준다.랫드 모델에서 IRS-1 초점 과다압박은 간상형성 초기 사건과 관련이 있다.피소화성분이 IRS-1의 간세포암 발현에 집중되는 동안 점차적으로 감소하는데, 이는 악성 신소화성 표현형으로 향하는 대사 이동을 특징으로 한다.[41]IRS-1과 Bx 간염(HBx) 단백질을 공동 추출하는 유전자 변형 생쥐는 HCC 발달을 유발하는 간세포 분열증 비율이 더 높은 것으로 나타났다.단독으로 표현되는 IRS-1과 HBx는 IN/IRS-1/MAPK 및 Wnt/β-카테닌의 쌍체 표현 스위치가 계단식으로 작용하여 HCC 변환을 유발하지만 간에 신가소성 변화를 유도하기에 충분하지 않다.[42]

LNCaP 전립선암 세포는 IRS-1이 세포에 엑토피학적으로 표현될 때 IGF-1 독립 메커니즘을 통해 세포 유착을 증가시키고 세포 운동성을 감소시킨다.이러한 효과는 PI3K에 의해 매개된다.IRS-1 단백질의 PI3K에 의한 세린 612의 비논리적 인산화 작용은 LNCaP에서 Akt/PKB 경로의 초활성화에 기인한다.IRS-1은 α5β1 통합과 상호작용하여 대체 신호 캐스케이드를 활성화한다.이 계단식 배열은 IGF-1 의존적 메커니즘에 반대되는 세포 운동성을 감소시킨다.LNCaP 세포에서 IRS-1 발현과 PTEN 돌연변이가 상실되면 전이가 촉진될 수 있다.[43]전립선암에 대한 IRS-1의 체외 연구는 모호한 결과를 보여준다.전이성 전립선암의 골수 생체검사에서 IGF1R의 하향규제는 IRS-1의 하향규제와 12건 중 3건의 PTEN의 현저한 감소와 함께 이루어진다.대부분의 종양은 전이성 질환의 진행 중에 여전히 IRS-1과 IGF1R을 나타낸다.[44]

IRS-1은 유방암 진행과 전이에 기능적인 역할을 한다.MCF-7 상피 유방암 세포에서 PTEN의 과도한 압박은 MAPK 경로를 억제하여 세포 성장을 억제한다.IRS-1/Grb-2/Sos 경로를 통한 ERK 인산염은 PTEN의 인산염 활성으로 억제되며, PTEN은 IRS-1 독립 MAPK 활성화에 영향을 미치지 않는다.인슐린으로 치료할 때 MCF-7에서 PTEN의 외관상 발현으로 IRS-1/Grb-2/Sos 복합 형성을 억제한다.[45]IRS-1의 과도한 압박은 유방암에서 항에스트로겐 저항성 및 호르몬 독립성과 관련이 있다.TAM(Tamoxifen)은 IRS-1 기능을 억제하여 에스트로겐 수용체 양성(ER+) MCF-7 세포 라인에서 IRS-1/PI3K 신호 캐스케이드를 억제한다.IRS-1 siRNA는 IRS-1 대본 레벨을 줄일 수 있어 MCF-7 ER+ 세포의 단백질 발현을 줄일 수 있다.IRS-1의 감소는 이러한 세포의 생존 감소로 이어진다. siRNA 치료 효과는 TAM 치료 효과에 첨가된다.[46]인터넷 거버넌스 포럼과 에스트로겐 공동 작용은 다른 유방암 세포 라인의 성장을 촉진하지만, 인터넷 거버넌스 신호 전달의 확장은 MCF-7 세포의 변형과 성장을 위한 에스트로겐의 필요성을 없앨 수 있다.유방암 세포의 IRS-1 과다압박은 에스트로겐 요구량을 감소시켰다.이 감소는 세포 내 IRS-1 수준에 따라 달라진다.[47]Estradiol은 MCF-7 및 마우스 IRS-1 촉진자로 감염된 CHO 세포에서 IRS-1의 표현과 ERK1/2 및 PI3K/Akt 경로의 활동을 강화한다.에스트라디올은 IRS-1 규제 순서에 직접 작용하며 IRS-1 mRNA 생산을 긍정적으로 규제한다.[48]축소 anchorage- 낮은 성장 인자와 에스트로겐 조건에서dependent/independent 세포 성장과 세포 소멸 개시 MCF-7 세포에서down-regulated IRS-1.[49]mir126 유방 암 세포에 underexpressed다. mir126 전사 수준에 있었고G1/G0 단계에서 S기 세포 중 전환inhibits IRS-1을 타겟으로 하기 때문에 관측된다. cycHEK293과 MCF-7 세포에서.[50]유전자이전 생쥐가 IRS-1을 과도하게 누르면 전이성 유방암이 발생한다.종양은 β-카테닌 경로와 관련된 편평한 분화를 나타낸다.IRS-1은 체외 및 체내 모두에서 β-카테닌과 상호작용한다.[51]IRS-1과 그 호몰로뉴 IRS-2는 유방암 진행과 전이에 뚜렷한 역할을 한다.어느 한쪽의 과도한 압박은 체내 종양 발생을 유발하기에 충분하다.IRS-1 결핍종양의 폐 전이 빈도는 IRS-2 결핍종양과 반대로 증가하며, 여기서 감소한다.기본적으로 IRS-2는 유방암의 전이성에 긍정적인 영향을 미치는 반면 IRS-1은 하향 조절될 때 더 강한 전이 전위가 관찰된다.[citation needed]IRS-1은 침습성 종양에서 IRS-2가 상승할 때 현장에서 덕트암으로 강하게 표현된다.IRS-1의 증가로 MCF-7 세포는 택솔, 에토포사이드, 빈크리스틴과 같은 특정 화학 요법에 취약해진다.따라서 IRS-1은 유방암 치료에 대한 특정 약물 치료 효과의 좋은 포인터가 될 수 있다.[52]

참조

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