히드록세틸전분

Hydroxyethyl starch

[1]

히드록세틸전분
Hydroxyethylstärke.svg
Hydroxyethylstarch ball-and-stick.png
임상자료
상명헤스판, 볼루벤, 볼룰리테, 테트라헤스, 헤스타
경로:
행정		정맥주사
ATC 코드
약동학 데이터
제거 반감기1.4시간
배설레날
식별자
CAS 번호
켐스파이더
유니
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.120.749 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
어금질량130–200 kg/m²(강조)
3D 모델(JSmol)
  • O(CCO)[C@H]1O[C@H]([C@@H](OCCO)[C@H](OCCO)[C@H]1OCCO)COCO.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1o
  • InChi=1S/C16H32O11.C6H12O6/c17-1-6-22-11-12-13(23-7-2-18)14(24-8-3-19)15(25-9-4-20)16(27-12)26-10-5-21;7-1-2-3(8)4(9)5(10)6(11)12-2/h12-21H,1-11H2;2-11H,1H2/t12-,13-,14+,15-,16+;2-,3-,4+,5-,6+/m11/s1 checkY
  • 키:DNZMDASEFMLYBU-RNBXVSKSAX-N checkY
(iii)

볼루벤이라는 브랜드명으로 판매되는 히드록세틸 전분(HES/HAES)은 비이온성 전분파생물로 정맥치료 시 볼륨팽창제로 사용된다.중환자에게 HES를 사용하는 것은 사망 및 신장 질환의 위험 증가와 관련이 있다.[2]

HES는 일반 용어로 평균 분자량, 어금니 치환, 농도, C2/C6 비율 및 일일 최대 용량에 따라 하위 분류될 수 있다.[3]유럽 의약국은 2013년 10월에 완료한 적응증 감소에 동의하는 절차를 2013년 6월에 시작했다.[4]EU 내 완전 탈퇴 과정은 2018년에 완료될 것으로 예상됐다.

의학적 용법

정맥 주입을 위한 히드록시틸 전분 용액.

히드록시틸 전분의 정맥 용액은 외상, 수술 또는 기타 문제로 인한 심각한 출혈에 따른 충격을 예방하기 위해 사용된다.그러나 다른 정맥주사 용액에[2] 비해 결과가 좋지 않을 위험이 더 큰 것으로 보이며 사망 위험을 증가시킬 수 있다.[5]

역효과

HES는 과민성, 가벼운 인플루엔자 같은 증상, 느린 심장박동, 빠른 심장박동, 기도의 경련, 비 심장성 폐부종 등의 아나필락토이드 반응을 일으킬 수 있다.헤마토크리트 감소와 혈액 응고 장애와도 관련이 있다.6% 용액(Hespan) 1리터를 사용하면 인자 VIII 수준이 50% 감소하고 aPTT가 연장되며 vWC도 감소한다.[6]헤타스타치 투여의 응고 효과는 피브린 응고로 직접 이동하고 혈청에는 희석 효과가 있다.헤타스타치는 혈소판의 당단백질 IIB-IIA의 사용가능성을 감소시킴으로써 혈소판 기능 장애를 초래할 수 있다.

HES 파생상품은 링거 젖산염 용액과 비교하여 급성신부전증 발생률과 신장교체치료의 필요성 증가 및 심각한 패혈증의 경우 단독으로 사용할 경우 장기 생존을 감소시키는 것으로 입증되었다.[7]그 영향은 심각한 패혈증을 가진 사람들을 대상으로 HES 130kDa/0.42에 대해 시험되었다. 분석 결과 LR에 비해 신장 기능 상실률이 증가했고 사망률이 증가했다.[8]중간 MW HES 솔루션은 위해와 관련될 수 있으므로 패혈성 쇼크 환자에 대해서는 이러한 솔루션을 일상적으로 사용하지 말 것을 권고했다.[9]

2010/11년 동안 단일 저자와 관련된 많은 연구 논문이 윤리적 이유로 철회되었고, 이는 이 날짜 이전에 작성된 HES 준비를 참조하는 임상 지침에 영향을 미칠 수 있다.[10]

콘트라인커뮤니케이션

처방 정보는 다음과 같은 금지를 포함한다.

  • 이 제품은 히드록시테틸 전분에 과민하거나 알레르기가 있는 사람에게 사용하면 안 된다.
  • 저혈액과 관련이 없는 신장질환자와 투석 중인 환자는 볼륨 확장에 사용되는 고선량으로 이 제품을 피해야 한다.
  • 제제 시 일반 식염수를 포함한 히드록시틸 전분의 사용은 나트륨이나 염화물의 혈중 수치가 심각하게 증가한 사람들에게 금지된다.
  • 뇌내 출혈이 있는 환자는 이 제품을 사용해서는 안 된다.

2013년 11월 25일, HES 솔루션의 위험과 편익에 대한 새로운 정보를 논의하기 위한 공개 워크숍에 이어,[11] USFDA는 의료 전문가에게 다음과 같은 권고사항을 포함하는 처방 정보에 블랙박스 경고를 추가했다고 발표했다.[12]

  • 패혈증이 있는 환자를 포함하여 중증 성인 환자에게 HES 솔루션을 사용하지 마십시오.
  • 신장 기능 장애가 있는 환자에게는 사용하지 마십시오.
  • 신장 부상의 첫 번째 징후에서 HES 사용을 중단한다.
  • 신장 교체 치료의 필요성은 HES 투여 후 90일까지 보고되었다.모든 환자의 신장 기능을 90일 이상 계속 모니터링하십시오.
  • 과다 출혈로 인해 심폐 우회술과 관련하여 열린 심장 수술을 받는 환자에게 사용하지 마십시오.
  • 협심증의 첫 번째 징후에서 HES 사용을 중단한다.
  • 간질환이 심한 환자에서는 HES 제품을 사용하지 마십시오.
  • HES 제품을 받는 환자의 간 기능 모니터링

안전 문제

높은 분자량 HES는 신독성, 급성 신부전 및 사망률뿐만 아니라 응고병증, 프리루토스와 연관되어 있다.[8][13]반면에, 낮은 분자량 HES는 그러한 부작용을 입증하지 못하는 것 같다.[3]그러나 일부에서는 낮은 분자중량 HES가 상당한 안전성 문제를 제기한다고 제안한다.그들은 그렇지 않으면 결론을 내리는 연구가 "불합치 대조군, 너무 짧은 관찰 기간, 낮은 누적 선량 및 낮은 위험 환자"를 포함한 여러 가지 이유로 인해 신뢰할 수 없다고 주장한다(Hartog & Rinhart, 2009, p 1340).[13]최근 6S 재판 결과를 보면 이러한 우려가 확인되는 것 같다(아래 참조).

2012년 6월 뉴잉글랜드 의학 저널에 6S 논문이 발표되어 패혈증에 히드록시틸 전분의 사용에 대한 우려를 낳고 있다.구체적으로, 저자들은 (링거의 아세테이트와는 반대로) 히드록세틸 전분을 사용한 소생술은 사망 위험이나 말기 신부전의 위험을 증가시킨다는 것을 보여주었다.[14]본 연구는 B 제약회사의 테트라스판(HES 130/0.42)을 사용했다.브라운 그러나 간행물의 원본은 HES 130/0.4 제품 사양을 포함하고 있다.[14]비슷한 제품을 만들지만 HES 130/0.4 사양을 가진 제약회사 프레세니우스 카비는 자사 제품 사양의 잘못된 사용을 바로잡고자 저자인 안데르스 페너에 대해 법적 조치를 취하겠다고 위협하고 있다.[15]프레세니우스 카비는 연구 결과를 의심하지 않았지만 학계는 한 법인의 이런 행동에 대해 우려를 제기해 왔다.[15]

흉부 연구는 7000명의 환자를 대상으로 Hes130/0.40과 식염수를 비교했다.이 연구는 6대보다 덜 아픈 환자들을 대상으로 수행되었지만, 사망률의 증가는 6대와 비슷했다.전체적으로 투석률도 크게 높아졌다.크레아티닌의 증가는 병리학적 근거를 확인시켜 주었다.게다가, 환자들은 더 많은 혈액제제가 필요했고, 간기능 장애와 가려움증이 더 심했다.이 연구는 2012년 10월에 NEJM에 발표되었다.[16]

그 결과, 2012년 11월에 유럽 규제 기관(EMA)은 모든 HES 제품의 안전성 평가를 위한 공식 절차를 시작했다.FDA는 2012년 9월 HES의 안전 문제를 다루는 공개 워크숍을 실시했으며,[11] 참여자 대다수에 따라 규제 기관이 이를 다루어야 한다.생존 셉시스 캠페인은 HES가 패혈증 환자에 대한 치료를 금지하기로 결정했다.[17]

2013년 6월 14일, 유럽 규제 기관인 EMA의 안전 위원회인 PRAC는 유럽 내 모든 HES 제품의 마케팅 허가 중단 권고안을 공식 홈페이지에 게재했다.위험급여비율은 3 메가트레이탈인(VISEP, 6S, CHUST)의 결과에 따라 음수다.임상적 유익성은 어떤 환자 모집단에서도 입증될 수 없었으며, 특히 제품의 잠재적인 징후를 심각하게 제한하는 중요한 장기에 제품을 장기간 보관하여 신장이 손상되었다는 충분한 증거가 있었다.[4]FDA는 6월 24일에 그 뒤를 이었다.MHRA는 6월 27일 HES 제품들이 잠재적 편익보다 위험요소가 크고 더 안전하고 저렴한 대안들을 이용할 수 있기 때문에 회수했다.[12][18]

EMA는 2017년 12월 18일 임시 전문가 회의를 열어 이 문제에 대한 추가 검토를 알리는 데 도움을 주었다.일부 실험이 아직 완료되지 않았음에도 불구하고 더 장기적인 데이터가 발표되었다.2018년 1월 12일, PRAC[Paramocovigilance Risk Assessment Committee]는 유럽의료청에 약품이 함유된 히드록시틸 전분의 시판 허가를 철회할 것을 권고했다.문제는 일부 용도가 제한된 면허를 벗어나서, 잠재적으로 위해의 증거가 있는 연습 영역에 있는 것처럼 보인다는 것이었다.이는 세계보건기구(WHO) 지침 외에서 부분 출혈 후 사용과 같은 실천 분야가 지속되고 있다는 증거가 있기 때문에 세계적인 이슈가 될 수 있다.권고안은 2018년 1월 26일 상호인정 및 분산절차조정그룹(CMDh)이 채택하였다.[19]2018년 4월, 유럽 위원회는 PRAC와 CMDh가 중단으로 인해 발생할 수 있는 미충족 의료적 필요성과 추가적인 위험 최소화 조치의 실현 가능성 및 가능한 효과성을 추가로 고려할 것을 요청했다.이러한 구체적인 측면을 검토한 후, 2018년 5월에 PRAC는 이전의 중단 권고안을 확정하고 CMDh에 개정된 권고안을 보냈다. CMDh는 환자 보호를 위한 추가 조치의 조합이 실행된다면, HES 주입 솔루션은 시장에 남아 있어야 한다고 결론지었다.유럽위원회는 2018년 7월 17일 EU 전체에 걸친 법적 구속력 있는 결정을 내렸다.[20]

약동학

다른 유형의 히드록시틸 성분은 보통 평균 분자량으로 설명되며, 일반적으로 130~200kDa 정도(해당 용액에 서로 다른 크기의 분자가 있을 것이라는 점을 염두에 두고), 어금니 치환 정도(전분자에 있는 포도당 단위의 어떤 비율이 수정되었는지 wi.th hydroxyethyl 단위), 일반적으로 약 0.35 ~ 0.5.히드록시테틸 전분 용액은 그 농도 % (즉, 100ml당 그램)로 더 설명할 수 있다.따라서 예를 들어 상용화된 하나의 히드록시테틸 전분(Voluven)은 6% HES 130 / 0.4로 설명된다.

어금니 치환 정도에 따라 제거가 달라진다.신장 임계값(60–70 kDa)보다 작은 분자는 소변으로 쉽게 배출되는 반면, 큰 분자의 작은 부분은 분해물이 신적으로 배설되기 전에 혈장 α–아밀라아제에 의해 대사된다.그러나 HES는 부분적으로만 저하되고 배설되며, 대량의 경우 신진대사가 불분명하다.투여된 HES의 약 3분의 1에서 3분의 2는 24시간 배뇨로 설명할 수 없다.한 연구에서 72시간 이상의 누적 배설은 투여 용량의 50%였다.HES는 투약 후 4개월 후 혈장, HES 투약 후 최대 54개월 후 피부 조직에서 검출 가능한 상태를 유지했다.관리형 HES는 수 년 동안 지속될 수 있는 다양한 조직 내에 대량으로 축적된다.[21]따라서 HES를 24시간 이상 관리해서는 안 된다.[22]

참고 항목

참조

  1. ^ Mishler, John (1982). Pharmacology of Hydroxyethyl Starch. Use in Therapy and Blood Banking (First ed.). Oxford London Toronto: Oxford University Press. p. 207. ISBN 0-19-261239-5.
  2. ^ a b Zarychanski, R; Abou-Setta, AM; Turgeon, AF; Houston, BL; McIntyre, L; Marshall, JC; Fergusson, DA (Feb 20, 2013). "Association of hydroxyethyl starch administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients requiring volume resuscitation: a systematic review and meta-analysis". JAMA: The Journal of the American Medical Association. 309 (7): 678–88. doi:10.1001/jama.2013.430. PMID 23423413.
  3. ^ a b Westphal, M.; James, M.; Kozek-Langenecker, S.; Stocker, R.; Guidet, B.; Van Aken, H. (2009). "Hydroxyethyl starches: different products--different effects. [Review] [140 refs]". Anesthesiology. 111 (1): 187–202. doi:10.1097/aln.0b013e3181a7ec82. PMID 19512862.
  4. ^ a b "Hydroxyethyl-starch solutions (HES) should no longer be used in patients with sepsis or burn injuries or in critically ill patients" (Press release). European Medicines Agency. 2013-10-23.
  5. ^ Lewis, Sharon R.; Pritchard, Michael W.; Evans, David Jw; Butler, Andrew R.; Alderson, Phil; Smith, Andrew F.; Roberts, Ian (8 March 2018). "Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill people". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 8: CD000567. doi:10.1002/14651858.CD000567.pub7. ISSN 1469-493X. PMC 6513027. PMID 30073665.
  6. ^ 밀러: 마취, 6부, p 1787
  7. ^ Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. (January 2008). "Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis". N. Engl. J. Med. 358 (2): 125–39. doi:10.1056/NEJMoa070716. PMID 18184958. S2CID 8441982.
  8. ^ a b Perner, A.; Haase, N.; Wetterslev, J.; Åneman, A.; Tenhunen, J.; Guttormsen, A. B.; Klemenzson, G.; et al. (2011). "Comparing the effect of hydroxyethyl starch 130/0.4 with balanced crystalloid solution on mortality and kidney failure in patients with severe sepsis (6S - Scandinavian Starch for Severe Sepsis/Septic Shock trial): Study protocol, design and rationale for a double-blinded, randomised clinical trial". Trials. 12: 24. doi:10.1186/1745-6215-12-24. PMC 3040153. PMID 21269526.
  9. ^ Downar, James; Lapinsky, Stephen E (29 January 2009). "Pro/con debate: Should synthetic colloids be used in patients with septic shock?". Critical Care. 13 (1): 203. doi:10.1186/cc7147. PMC 2688101. PMID 19226441.
  10. ^ [데드링크] Editors-in-Chief Statement Regarding Published Clinical Trials Conducted without IRB Approval by Joachim Boldt (PDF), March 4, 2011, archived from the original (PDF) on March 21, 2011
  11. ^ a b "Public Workshop: Risks and Benefits of Hydroxyethyl Starch Solutions", Vaccines, Blood & Biologics, U.S. Food and Drug Administration
  12. ^ a b "FDA Safety Communication: Boxed Warning on increased mortality and severe renal injury, and additional warning on risk of bleeding, for use of hydroxyethyl starch solutions in some settings", Vaccines, Blood & Biologics, U.S. Food and Drug Administration, November 25, 2013
  13. ^ a b Hartog, C.; Reinhart, K. (2009). "CONTRA: Hydroxyethyl starch solutions are unsafe in critically ill patients". Intensive Care Medicine. 35 (8): 1337–42. doi:10.1007/s00134-009-1521-5. PMID 19533093. S2CID 7973629.
  14. ^ a b Perner A, Haase N, Guttormsen AB, Tenhunen J, Klemenzson G, Åneman A, Madsen KR, Møller MH, Elkjær JM, Poulsen LM, Bendtsen A, Winding R, Steensen M, Berezowicz P, Søe-Jensen P, Bestle M, Strand K, Wiis J, White JO, Thornberg KJ, Quist L, Nielsen J, Andersen LH, Holst LB, Thormar K, Kjældgaard AL, Fabritius ML, Mondrup F, Pott FC, Møller TP, Winkel P, Wetterslev J, 6S Trial, Group; Scandinavian Critical Care Trials, Group (July 12, 2012). "Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis". The New England Journal of Medicine. 367 (2): 124–34. doi:10.1056/NEJMoa1204242. PMID 22738085. S2CID 5893988.
  15. ^ a b Wojcik, Jeppe (July 24, 2012). "Pharma giant threatens Danish scientist". ScienceNordic. Retrieved 13 August 2012.
  16. ^ Myburgh, John A.; et al. (2012). "Hydroxyethyl Starch or Saline for Fluid Resuscitation in Intensive Care". N Engl J Med. 367 (20): 1901–1911. doi:10.1056/NEJMoa1209759. PMID 23075127.
  17. ^ Dellinger, R. Phillip; Levy, Mitchell M.; Rhodes, Andrew MB; Annane, Djillali; Gerlach, Herwig; Opal, Steven M.; Sevransky, Jonathan E.; Sprung, Charles L.; Douglas, Ivor S.; Jaeschke, Roman; Osborn, Tiffany M.; Nunnally, Mark E.; Townsend, Sean R.; Reinhart, Konrad; Kleinpell, Ruth M.; Angus, Derek C.; Deutschman, Clifford S.; Machado, Flavia R.; Rubenfeld, Gordon D.; Webb, Steven A.; Beale, Richard J.; Vincent, Jean-Louis; Moreno, Rui; the Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup (February 2013). "Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012". Critical Care Medicine. 41 (2): 580–637. doi:10.1097/CCM.0b013e31827e83af. PMID 23353941. S2CID 34855187.
  18. ^ Press release: MHRA suspends use of hydroxyethyl starch (HES) drips, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, 27 June 2013, archived from the original on 1 July 2013
  19. ^ "European Medicines Agency - Human medicines - Hydroxyethyl starch (HES) containing medicinal products". www.ema.europa.eu. Retrieved 27 January 2018.
  20. ^ "Hydroxyethyl starch solutions: CMDh introduces new measures to protect patients". European Medicines Agency. 17 July 2018.
  21. ^ Bork, K. (January 2005). "Pruritus precipitated by hydroxyethyl starch: a review". British Journal of Dermatology. 152 (1): 3–12. doi:10.1111/j.1365-2133.2004.06272.x. PMID 15656795. S2CID 13483776.
  22. ^ "PRAC confirms that hydroxyethyl-starch solutions (HES) should no longer be used in patients with sepsis or burn injuries or in critically ill patients" (Press release). Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, European Medicines Agency. October 11, 2013.

외부 링크