클릭화학

Click chemistry

화학 합성에서 클릭 화학은 선택한 두 분자 실체를 결합하는 데 일반적으로 사용되는 단순한 원자 경제 반응의 한 종류입니다.클릭 화학은 하나의 특정 반응이 아니라, 작은 모듈 단위를 결합하여 물질을 생성하는 자연계의 예를 따르는 생성물을 생성하는 방법을 설명합니다.많은 응용 분야에서 클릭 반응은 생체 분자와 리포터 분자에 결합합니다.클릭 화학은 생물학적 조건에만 국한되지 않습니다. "클릭" 반응의 개념은 화학단백질, 약리학, 생체 모방 및 분자 기계 응용 분야에서 사용되었습니다.[1]하지만, 생체 분자의 검출, 국소화 및 판별에 특히 유용하게 사용되었습니다.

클릭반응은 하나의 냄비에서 일어나며, 물에 의해 방해받지 않으며, 최소화되고 공격적이지 않은 부산물을 생성하며, 단일 반응 생성물의 높은 수율로 빠르게 비가역적으로 구동하는 높은 열역학적 구동력을 특징으로 하며, 반응 특이도가 높습니다(경우에 따라,지역 및 스테레오 특수성을 모두 갖추고 있습니다.이러한 특성은 클릭 반응을 복잡한 생물학적 환경에서 분자를 분리하고 표적화하는 문제에 특히 적합하게 만듭니다.이러한 환경에서 제품은 생리적으로 안정적이어야 하며 부산물은 독성이 없어야 합니다(인비보 시스템의 경우).

구체적이고 제어 가능한 생물 직교 반응을 개발함으로써, 과학자들은 복잡한 세포 용해물에서 특정한 목표물에 부딪힐 수 있는 가능성을 열었습니다.최근, 과학자들은 클릭 화학을 살아있는 세포에 사용하기 위해 적용했습니다. 예를 들어, 클릭 반응에 의해 목표물을 찾아 그들의 목표물에 부착하는 작은 분자 프로브를 사용하는 것입니다.세포 투과성, 생물 직교성, 배경 라벨링, 및 반응 효율성의 도전에도 불구하고, 클릭 반응은 (예를 들어, 특정 컬럼에 결합하는 리포터 분자를 사용하여 특정 타겟을 분리할 수 있는) 새로운 세대의 풀다운 실험에서 이미 유용한 것으로 입증되었습니다.형광 분광법(fluorescence spectrometry, 형광단이 관심 대상에 부착되고 대상이 정량화 또는 위치하는 것).보다 최근에는, 반응성기를 포함하는 부자연스러운 아미노산을 단백질에 포함시키고 뉴클레오티드의 변형을 포함하는 새로운 방법들이 생체분자 상 및 생체분자 상에 클릭 반응 파트너를 포함하기 위해 사용되고 있습니다.이러한 기술은 다양한 말단에 의도적이고 구체적으로 모듈화된 유닛을 결합함으로써 클릭 화학이 근본적인 역할을 하는 화학 생물학 분야의 한 부분을 나타냅니다.

'클릭 케미스트리'라는 말은 K가 만든 말입니다. 배리 샤플리스는 1998년에 처음으로 완전히 묘사되었습니다. 2001년 스크립스 연구소의 콜브와 M.[2][3]G. 핀.2022년 노벨 화학상은 캐롤린 R에게 공동으로 수여되었습니다. 베르토치, 모튼 P. 멜달과 케이. 배리 샤플리스, "클릭 화학과 생물직교 화학의 발전을 위해"[4]

배경

클릭 화학은 특정 생체 분자에 관심 있는 프로브 또는 기질을 부착하는 방법으로, 생체 접합이라고 불리는 과정입니다.[5]형광단과 다른 리포터 분자를 부착할 수 있는 가능성은 클릭 화학을 오래된 분자와 새로운 생체 분자를 식별하고, 찾고, 특성화하는 매우 강력한 도구로 만들었습니다.

생체 접합에서 가장 초기의 그리고 가장 중요한 방법 중 하나는 관심있는 생체 분자와 동일한 열린 읽기 프레임에 기자를 표현하는 것이었습니다.특히, 녹색 형광 단백질(GFP)은 많은 단백질의 N- 또는 C- 말단에서 처음으로 이러한 방식으로 발현되었습니다.그러나 이 접근법에는 몇 가지 어려움이 있습니다.예를 들어, GFP는 매우 큰 단위이며 종종 관심있는 단백질의 접힘에 영향을 줄 수 있습니다.또한, 어느 한 말단에서 발현됨으로써, GFP 부가물은 또한 원하는 단백질의 표적화 및 발현에 영향을 미칠 수 있습니다.마지막으로, 이 방법을 사용하여, GFP는 단백질에만 부착될 수 있고, 번역 후에는 부착되지 않으며, 다른 중요한 생체분자 부류(핵산, 지질, 탄수화물 등)가 닿지 않게 됩니다.

이러한 문제를 극복하기 위해 화학자들은 생체 직교 반응 파트너 쌍을 확인하여 작은 외생성 분자를 생체 분자 프로브로 사용할 수 있도록 하는 방법을 선택했습니다.이러한 프로브 중 하나에 형광단을 부착하여 리포터 분자가 표적과 결합할 때 형광 신호를 제공할 수 있습니다. GFP가 표적과 함께 발현할 때 형광 신호를 제공하는 것과 마찬가지입니다.

이제 탐사선의 화학적 성질과 목표물에 대한 한계가 드러납니다.이 기술이 생물학적 시스템에서 유용하게 사용되기 위해서는 클릭 화학이 생물학적 조건에서 또는 그 근처에서 실행되어야 하고, 소량의 무독성 부산물을 (이상적으로) 생성해야 하며, 동일한 조건에서 단일 제품과 안정적인 제품을 (바람직하게) 보유해야 하며, 한 냄비에서 높은 수율로 빠르게 진행해야 합니다.Staudinger ligation 및 Huisgen 1,3-dipolar cycload dition과 같은 기존 반응은 그러한 반응 조건에 맞게 수정되고 최적화되었습니다.오늘날, 이 분야의 연구는 새로운 반응을 이해하고 개발하는 것과 알려진 반응의 용도를 변경하고 재이해하는 것뿐만 아니라, 반응 파트너를 생체 시스템, 새로운 반응 파트너를 엔지니어링하고 생체 접합을 위한 응용을 개발하는 데 사용되는 확장 방법에 관한 것입니다.

생명공학 회사 샤스키는 클릭 화학을 인간에 활용하는 회사입니다.[6][7]

반응

반응이 클릭 반응으로 간주되려면 다음과 같은 특성을 만족해야 합니다.[8]

  • 모듈화
  • 용제 매개 변수에 대한 무감각
  • 높은 화학 수율
  • 산소와 물에 대한 무감각
  • 지역특이성과 입체특이성
  • 단일 반응 생성물과의 반응을 선호하는 큰 열역학적 구동력(>20 kcal/mol).뚜렷한 발열 반응은 반응물을 "스프링 로드(spring-loaded)"하게 만듭니다.

이 과정은 가급적 다음과 같습니다.

  • 단순한 반응 조건을 가지다
  • 쉽게 구할 수 있는 출발 물질과 시약을 사용
  • 용매를 사용하지 않거나 양성이거나 쉽게 제거되는 용매(prefer하게는 물)를 사용합니다.
  • 비변색법(crystall화 또는 증류)을 통해 제품을 단순하게 분리할 수 있습니다.
  • 원자 경제성이 높습니다.

클릭 화학 기준의 대부분은 주관적이며, 측정 가능하고 객관적인 기준에 합의할 수 있다고 하더라도 모든 상황과 적용에 완벽한 반응을 보일 가능성은 없습니다.그러나 다른 것들보다 개념에 더 잘 맞는 몇 가지 반응이 확인되었습니다.[clarification needed]

구리(I) 촉매 아지드-알킨 사이클로딩(CuAAC)

주요 기사 : 아지드 알킨 휴이젠 사이클로딩

고전적인[16][17] 클릭 반응은 아지드와 알킨의 구리 촉매 반응으로 5-멤버 헤테로 원자 고리를 형성하는 Cu(I)-촉매된 아지드-알킨 사이클로딩(CuAAC).최초의 트리아졸 합성은 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트와 페닐 아지드로부터 1893년 아서 마이클에 의해 보고되었습니다.[18]후에, 20세기 중반에, 이 1,3극 사이클로디온 계열은 그들의 반응 속도론과 상태에 대한 그의 연구 후에 롤프 휘스겐의 이름을 따왔습니다.

Huisgen과 구리촉매된 Azide-Alkyne 사이클로딩 조건의 비교

Huisgen 1,3-dipolar 사이클로딩의 구리(I)-촉매는 Valery V 그룹에 의해 동시에 그리고 독립적으로 발견되었습니다.포킨과 K. 캘리포니아[19] 스크립스 연구소의 배리 샤프리스와 덴마크 칼스버그 연구소의 모르텐 멜달.[20]이 반응의 구리 촉매 버전은 1,4개의 이성질체만 제공하는 반면, 휴이젠의 비 촉매된 1,3개의 쌍극자 사이클로딩 에디션은 1,4개의 이성질체와 1,5개의 이성질체를 제공하고, 느리고, 섭씨 100도의 온도를 요구합니다.[18]

CuAAC 촉매 사이클의 2-구리 메커니즘

또한, 이 구리 촉매 "클릭"은 금속 상에 리간드를 필요로 하지 않지만, 다양한 치환기를 갖는 트리스(트리아졸릴)메틸 아민 리간드와 같은 가속 리간드가 수용액 상에서 성공적으로 사용되고 보고되었습니다.[18]PPh3, TB 등의 다른 리간드PPh가3 아지드 치환기로 Staudinger 결찰되기 쉽더라도 IA는 사용될 수 있습니다.상온의 물 속 CuO2 또한 91%의 수율로 15분 만에 동일한 반응을 촉매하는 것으로 나타났습니다.[21]

제안된 첫 번째 반응 메커니즘은 하나의 촉매 구리 원자를 포함했지만, 동위원소, 운동 및 기타 연구는 다이코퍼 메커니즘이 더 관련성이 있을 수 있음을 시사했습니다.[22][23][24][25][26]이 반응이 생물학적 조건에서 효과적으로 진행되지만, 이 용량 범위의 구리는 세포독성입니다.이러한 문제점에 대한 해결책이 제시되고 있는데, 예를 들어 구리 위에 수용성 리간드를 사용하여 촉매의 세포 침투를 향상시켜 필요한 투여량을 감소시키거나,[27][28][29] 킬레이트 리간드를 사용하여 Cu(I)의 유효 농도를 더욱 증가시켜 실제 투여량을 감소시키는 방법이 제시되고 있습니다.[30][31][32]

비록 Cu(I) 촉매화된 변종이 견고한 지지체에 펩티도트리아졸의 합성을 위해 멜달과 동료들에 의해 처음 보고되었지만, 그들은 반응의 전체 범위를 발견하는 데 더 많은 시간이 필요했고 대중적으로 더 인정받는 샤프리스에 추월당했습니다.멜달과 동료들은 또한 이 반응 유형을 "클릭 케미스트리"라고 명명하지 않기로 결정했는데, 이는 그들의 발견이 주류 화학 사회에 의해 크게 간과되게 만들었다고 주장됩니다.샤프리스(Sharpless)와 포킨(Fokin)은 독립적으로 "다양한 구성 요소 간의 공유 연결을 만드는 것에 의존하는 유기적 합성 노력에 전례 없는 수준의 선택성, 신뢰성 및 범위"를 제공하는 신뢰할 수 있는 촉매 공정이라고 설명했습니다.

2005년 Jia와 Fokin 그룹에 의해 구리 대신 루테늄에 의해 촉매되는 유사한 RuAAC 반응이 보고되었으며, 1,5-이성질체의 선택적 생성을 허용합니다.[33]

스트레인-촉진 아지드-알킨 사이클로딩 (SPAAC)

Bertozzi 그룹은 CuAAC 반응의 세포 독성을 극복하기 위해 Huisgen의 무동 클릭 반응 중 하나를 추가로 개발했습니다.[34]알킨을 활성화하기 위해 Cu(I)를 사용하는 대신, 알킨은 전자 인출, 프로파길릭, 주얼-불소가 링 변형과 함께 작용하여 알킨을 크게 불안정하게 만드는 변형된 디플루오로옥틴(DIFO)에 도입됩니다.[35]이러한 불안정화는 반응 구동력을 증가시키고, 사이클로알카인의 고리 변형을 완화하고자 하는 욕구를 증가시킵니다.

변형 촉진된 아지드-알킨 사이클로딩의 계획

이 반응은 Huisgen 1,3-dipolar cycload dition과 동일한 메커니즘에서 일치된 [3+2] cycload dition으로 진행됩니다.벤젠 고리와 같은 불소 이외의 치환기도 사이클로틴에 허용됩니다.

이 반응은 CuAAC보다 반응 속도가 다소 느리지만 생체 시스템에서 아지드를 탐색하는 데 성공적으로 사용되었습니다.더욱이, 사이클로틴의 합성은 종종 낮은 수율을 제공하기 때문에, 이 반응에 대한 프로브 개발은 다른 반응에 비해 신속하지 못했습니다.그러나 DIFO, 디벤질시클로옥틴(DIBO) 및 비아릴라자시클로옥티논(BARAC)과 같은 사이클로옥틴 유도체는 모두 SPAAC 반응에 성공적으로 사용되어 생체 시스템에서 아지드를 조사하고 있습니다.[36][37][38]

변형 촉진 알킨-니트로닉 사이클로딩(SPANC)

디벤질시클로틴(DIBO)을 포함한 디아릴-변형-시클로틴은 변형 촉진 알킨-니트론 사이클로딩 조건(SPANC)에서 1,3-니트론과 반응하여 N-알킬화 이소옥사졸린을 생성하는 데에도 사용되었습니다.[39]

SPAAC 대 SpANC 반응

이 반응은 금속이 없고 빠른 속도로 진행되기 때문에 (k2는 CuAAC 또는 SPAAC 둘 다보다 빠른 601/Ms) SPANC를 라이브 셀 라벨링에 사용할 수 있습니다.또한, 니트론 다이폴의 탄소 원자와 질소 원자, 비환식 및 내환식 니트론 모두에 대한 치환은 허용됩니다.이 큰 허용량은 니트로네 핸들 또는 프로브 통합에 많은 유연성을 제공합니다.[40]

그러나, 이소사졸린 생성물은 CuAAC 및 SpAAC의 트리아졸 생성물만큼 안정하지 않으며, 생물학적 조건에서 재배열을 겪을 수 있습니다.그럼에도 불구하고, 이 반응은 매우 빠른 반응속도론을 가지고 있기 때문에 여전히 매우 유용합니다.[39]

이 반응의 응용은 세린을 첫 번째 잔여물로 포함하는 단백질을 표지하는 것을 포함합니다: 세린은 NaIO로4 알데히드로 산화된 다음 p-메톡시벤젠티올, N-메틸하이드록실아민 및 p-안시딘과 함께 니트로네로 전환되고, 최종적으로 사이클로옥시틴과 배양하여 클릭 생성물을 제공합니다.SPANC는 다중 라벨링도 허용합니다.[41][42]

긴장된 알켄의 반응

변형된 알켄은 또한 클릭 반응에 참여할 수 있는 원동력으로 변형 완화를 사용합니다.트랜스사이클로알켄(일반적으로 사이클로옥텐) 및 옥사노르보나디엔과 같은 다른 변형된 알켄은 아지드, 테트라진 및 테트라졸을 포함한 다수의 파트너와 클릭 반응에서 반응합니다.이러한 반응 파트너는 지질, 지방산, 보조 인자 및 기타 천연물에서 발견되는 내인성 알켄과 생물학적 직교를 유지하면서 긴장된 알켄과 특별히 상호 작용할 수 있습니다.[41]

알켄 및 아지드 [3+2] 사이클로딩

옥사노르보나디엔(또는 다른 활성 알켄)은 아지드와 반응하여 생성물로서 트리아졸을 생성합니다.그러나, 이러한 제품 트리아졸은 CuAAC 또는 SPAAC 반응에서와 같이 방향족이 아니므로, 결과적으로 안정적이지 않습니다.옥사노보르나디엔에서 활성화된 이중 결합은 트리아졸린 중간체를 만들고, 이후 자발적으로 레트로 디엘스-알더 반응을 일으켜 퓨란을 방출하고 1,2,3- 또는 1,4,5- 트리아졸을 제공합니다.비록 이 반응이 느리지만, 옥사보르노디엔은 합성이 비교적 간단하기 때문에 유용합니다.그러나 그 반응은 완전히 화학적 선택적인 것은 아닙니다.[43]

알켄 및 테트라진 역요구 디엘스알더

일반화된 테트라진과 변형된 트랜스사이클로옥텐의 테트라진-알켄 반응

긴장된 사이클로옥텐과 다른 활성화된 알켄은 역전자 수요 디엘스-알더에서 테트라진과 반응한 다음 역[4+2] 사이클로딩을 합니다(그림 참조).[44]트랜스사이클로옥텐의 다른 반응과 마찬가지로, 고리 변형률 방출은 이 반응의 원동력입니다.따라서, 3원 및 4원 사이클로알켄은 높은 고리 변형률 때문에 이상적인 알켄 기질을 만듭니다.[44]

다른 [4+2] 사이클로딩과 마찬가지로, 디엔상의 전자-기증 치환기와 디엔상의 전자-인출 치환기는 역-수요 다이엘-알더를 가속합니다.디엔, 테트라진은 추가적인 니트로겐을 가지고 있기 때문에 이러한 반응에 좋은 디엔입니다.활성화된 알켄인 다이에노필은 종종 표적 분자 상의 전자 공여 알킬 그룹에 부착될 수 있으므로 다이에노필은 반응에 더 적합합니다.[45]

알켄과 테트라졸 광클릭 반응

테트라졸-알켄 "포토클릭" 반응은 Huisgen이 1960년대 후반 ChemBioChem 2007, 8, 1504. (68) Clovis, J.S.; Eckell, A.;에서 처음으로 도입된 또 다른 쌍극성 첨가물.Huisgen, R.; Sustmann, R.Chem. Ber. 1967, 100, 60.)365 nm에서 자외선에 의해 활성화될 수 있는 아미노기 또는 스티릴기를 가진 테트라졸은 빠르게 반응하여(따라서 자외선이 오랫동안 켜지지 않아도 되도록, 보통 1-4분 정도) 형광 피라졸린 제품을 만듭니다.이 반응 방식은 365 nm의 자외선이 세포를 최소한으로 손상시키기 때문에 살아있는 세포에 라벨을 붙이기 위한 목적에 매우 적합합니다.또한 반응이 빠르게 진행되어 자외선을 짧은 시간 동안 투여할 수 있습니다.단파장 자외선에 대한 양자 수율은 0.5보다 높을 수 있습니다.이것은 테트라졸이 다른 광결찰 반응과 결합하여 선택적으로 사용될 수 있도록 하는데, 짧은 파장에서는 테트라졸 결찰 반응이 거의 독점적으로, 긴 파장에서는 다른 반응(o-퀴노디메탄을 통한 결찰)이 독점적으로 진행됩니다.[46]마지막으로, 비-불소성 반응물은 불소성 생성물을 생성하고, 반응물에 내장된 분광 측정 핸들을 장착합니다.

테트라졸과 알켄 그룹은 둘 다 단백질 손잡이로서 부자연스러운 아미노산으로 통합되었지만, 이 이점이 유일한 것은 아닙니다.대신에, 반응의 광유동성은 생물계에서 시공간적 특수성의 주요 후보가 됩니다.일반적으로 시스(지방산에서와 같이)가 활성화된 테트라졸과 반응할 수 있지만 내인성 알켄의 존재가 문제입니다.[47]

잠재적인 응용프로그램

클릭 화학은 작은 분자의 세포 국소화를 조사하는 강력한 도구입니다.세포 안에서 작은 분자가 어디로 가는지 아는 것은 그들의 행동 메커니즘에 대한 강력한 통찰력을 줍니다.[48]이 접근법은 많은 연구에서 사용되어 왔으며, 살리노마이신이 리소좀에 국소화되어 암 줄기세포에서[49] 강생식을 시작하고, 메트포르민 유도체가 미토콘드리아에 축적되어 킬레이트 구리(II), 염증성 대식세포의 대사 및 후성유전학적 변화에 영향을 줍니다.[50]

클릭 화학의 상업적 잠재력은 매우 큽니다.플루오로포어 로다민은 노르보르넨에 결합되어 살아있는 시스템에서 테트라진과 반응합니다.[51]다른 경우에, 사이클로틴 변형 형광체와 아지드 태그 단백질 사이의 SPAAC은 세포 용해물에서 이러한 단백질의 선택을 가능하게 했습니다.[52]

부자연스러운 아미노산

클릭 반응 파트너를 in 및 ex vivo 시스템에 통합하기 위한 방법은 가능한 반응의 범위에 기여합니다.리보솜에 의한 부자연스러운 아미노산 혼입의 개발은 이러한 부자연스러운 아미노산에 부자연스러운 곁가지 그룹으로서 클릭 반응 파트너의 혼입을 가능하게 했습니다.예를 들어, 아지드 쪽 그룹을 가진 UAA는 사이클로알카인이 이 "AHA" 부자연스러운 아미노산으로 태그된 단백질에 편리하게 접근할 수 있도록 합니다.[53]또 다른 예에서, "CpK"는 역다이엘-알데하이드 반응에서 테트라진에 대한 반응 파트너 역할을 하는 아미드 결합에 사이클로프로판 알파를 포함하는 사이드 그룹을 갖습니다.[54]

반딧불이 루시퍼린 합성 계획

루시퍼린의 합성은 시스테인이 단백질의 최종 N' 아미노산일 때만 나타나는 1,2-아미노티올과 같은 드물게 발생하는 천연 그룹을 이용하는 반응 파트너를 분리하는 또 다른 전략의 예시입니다.따라서 이들의 자연 선택성과 상대적인 생물 직교성은 이러한 태그에 특화된 프로브를 개발하는 데 가치가 있습니다.상기 반응은 1,2-아미노티올과 2-시아노벤조티아졸 사이에서 일어나 형광인 루시퍼린을 만듭니다.이 루시퍼린 형광은 세척 후 분광법에 의해 정량화되어 1,2-아미노티올을 함유하는 분자의 상대적인 존재를 결정하는 데 사용될 수 있습니다.비-1,2-아미노티올-함유 단백질의 정량이 필요한 경우, 관심 단백질을 절단하여 2-CBT에 취약한 N'Cys를 갖는 단편을 생성할 수 있습니다.[55]

기타 응용 프로그램은 다음과 같습니다.

클릭 화학은 조합 화학, 높은 처리량의 스크리닝 및 화학 라이브러리 구축과 결합하여 다단계 합성에서 각각의 반응을 빠르고 효율적이며 예측 가능하게 함으로써 신약 개발을 가속화하고 있습니다.

기술라이선스

스크립스 연구소는 클릭 화학 특허 포트폴리오를 가지고 있습니다.[62]라이선스 업체로는 Invitrogen,[63] Allozyne,[64] Aileron,[65] Integrated Diagnostics [66]및 클릭 화학을 사용하여 만든 제품을 판매하기 위해 만들어진 BASF 분사인 바이오테크 기업 base click이 있습니다.[67][68]또한, 베이스클릭은 핵산 분야의 연구 및 진단 시장에 대한 전세계 독점 라이선스를 보유하고 있습니다.형광 아지드와 알킨 또한 사이앤디와 같은 회사에서 생산됩니다.[69]

참고문헌

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