CYR61

CYR61
CCN1
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스CCN1, GIG1, IGFBP10, 시스테인 리치 혈관신생유도제61, 셀룰러 통신망인자1, CYR61
외부 IDOMIM: 602369 MGI: 88613 HomoloGene: 1194 GeneCard: CCN1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

3491

16007

앙상블

ENSG00000142871

ENSMUSG000028195

유니프로트

O00622

P18406

RefSeq(mRNA)

NM_001554

NM_010516

RefSeq(단백질)

NP_001545

NP_034646

장소(UCSC)Chr 1: 85.58 ~85.58 MbChr 3: 145.35 ~145.36 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

시스테인이 풍부한 혈관신생유도제61(CYR61) 또는 CCN 패밀리멤버1(CCN1)은 인간에서 CYR61 [5]유전자에 의해 코드되는 매트리스세포 단백질이다.

CYR61은 CCN 패밀리(CCN 세포간 시그널링 단백질)[6][7]의 세포외 매트릭스(ECM) 관련 분비 신호 단백질이다.CYR61은 세포 표면 인테그린 수용체 및 헤파란 황산 프로테오글리칸과의 상호작용을 통해 세포 접착, 이동, 증식, 분화, 아포토시스 및 노화를 포함한 광범위한 세포 활동을 조절할 수 있다.배아 발달 중에 CYR61은 심중격 형태 형성, 태반의 혈관 형성 및 혈관 무결성에 매우 중요합니다.성인기에 CYR61은 염증과 조직 회복에 중요한 역할을 하며 류마티스 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 관련 신증 및 망막증, 그리고 많은 다양한 형태의 암을 포함한 만성 염증과 관련된 질병과 관련이 있다.

CCN단백질족

CYR61은 생쥐 섬유아세포에서 [6][8]혈청 유도 유전자에 의해 코드된 단백질로 처음 확인되었다.다른 고도로 보존된 호몰로그는 나중에 CCN 단백질 패밀리(CCN 세포간 신호 단백질)[9][10][11]를 구성하는 것으로 확인되었다.CCN 약어는 식별된 패밀리의 최초 3개 멤버, 즉 CYR61(CCN1), CTGF(결합조직 성장인자, CCN2), NOV(신아세포종 과다압축, CCN3)에서 파생되었다.이들 단백질은 WISP1(CCN4), WISP2(CCN5), WISP3(CCN6)와 함께 척추동물 과의 6개 멤버로 구성되며 국제적 [12]합의에 따라 CCN1-6으로 명명됐다.CCN 단백질은 특히 상처 [13]복구의 맥락에서 조절 역할을 하는 세포 외 기질 단백질인 매트리스 세포 단백질로 기능합니다.

유전자 구조 및 조절

CYR61은 인간 염색체 1p22.3에 위치하고 마우스 Cyr61 유전자는 염색체 3인 72.9cM에 위치한다.[14]마우스 CYR61 코딩 영역의 범위는 최대 3.2Kb이며, 4개의 [15]인트론과 5개의 엑손이 인터페이스되어 있습니다.첫 번째 엑손은 분비 신호 펩타이드의 5'-UTR 배열과 첫 번째 몇 가지 아미노산을 코드한다.나머지 4개의 exon은 각각 다른 CCN1 도메인을 인코딩합니다.5번째 엑손은 또한 짧은 mRNA 반감기를 유지하는 AU가 풍부한 원소 5개의 복사본과 mir-155 표적 [16]사이트를 포함하는 3'-UTR 시퀀스를 포함한다.CYR61 프로모터는 프로모터를 포함한 TATA 박스로 AP1, ATF, E2F, HNF3b, NF1, NFκB, SP1, SRF를 포함한 다수의 전사 인자에 대한 결합 부위와 Z-DNA 구조를 형성할 수 있는 2폴리(CA)를 포함한다.CYR61의 전사활성화는 혈소판유래 성장인자 및 염기성 섬유아세포 성장인자에 의한 자극, 성장인자β1(TGF-β1), 성장호르몬, 포볼에스테르12-O-테트라데카노일볼-13-아세트산염(PAtate)을 포함한 광범위한 환경요동에 절묘하게 민감하다.타목시펜, 앤지오텐신II, 저산소증, 자외선, 기계적 스트레칭.[7][11]

단백질 구조 및 기능

구조 도메인

전장 CYR61 단백질은 N 말단 분비 신호 펩타이드와 함께 381개의 아미노산과 4개의 구조적으로 다른 [17]도메인을 포함한다.4개의 CYR61 도메인은 N-termini에서 C-termini까지 인슐린 유사성장인자결합단백질(IGFBP) 도메인, von Willebrand type C repeats(vWC) 도메인, 트롬보스폰딘 type 1 repeat 도메인(TSR) 및 C-말단자(CT) 도메인으로 시스테인이 아니다.CCN1은 비정상적으로 높은 시스테인 잔류물 함량(총 10%, 38%)을 가지고 있습니다.시스테인 잔기의 수와 간격은 CYR61(CCN1), CTGF(CCN2), NOV(CCN3), WISP-1(CCN4) 사이에서 완전히 보존되며 CT 도메인과 WISP가 정확히 결여된 WISP-2(CCN5)와 함께 대부분 보존된다.CYR61은 글리코실화되지만, 질코실화의 조절과 기능은 알려져 있지 않다.

CCN1 단백질 구조

인테그린 결합

CYR61은 내피세포의 [18]인테그린αvβ3, 섬유아세포 및 평활근세포의[19][20] 헤파란황산프로테오글리칸(HSPGs)을 포함한 다양한 인테그린 수용체에 직접 결합한다.활성 [21]혈소판에서는 IIbβ3, 단구 및 [22][23]대식세포에서는 αMβ2, 대식세포에서는 [24]αDβ2이다.조사 결과 syndecan-4는 CCN1 기능에 [25][26]중요한 HSPG로 식별되었습니다.이러한 인테그인의 일부에 대한 CYR61 바인딩 사이트는 매핑되어 있습니다(그림 1).인테그린 발현의 세포 유형 특이성으로 인해 CYR61은 서로 다른 유형의 세포에서 특정 기능을 중재하기 위해 서로 다른 인테그린을 통해 작용합니다.예를 들어 CYR61은 αvβ3을 [27]통해 내피세포에서 혈관신생기능을 유도하고 섬유아세포에서 세포노화를 촉진하며 TNFα가 [26][28]α6β1-HSPGs와의 결합을 통해 아포토시스를 유도할 수 있도록 한다.그러나 CYR61은 위에서 확인된 모든 인테그린을 통한 세포 접착을 지원합니다.

셀 시그널링 및 기능

세포접착기판으로서 CYR61은 초점접착인산화효소, 팍실린, RAC의 활성화를 유도하고 MAPK/[29]ERK1-2의 지속적인 활성화를 유도한다.대식세포에서 CYR61은 전사인자 NFbB를 활성화하고 M1 [23]분극도 자극한다.CYR61은 흉선 상피 세포에서 Akt 시그널링을 활성화하여 증식을 촉진하여 흉선 크기 [30]성장을 촉진합니다.CYR61은 내피세포에 잠재적인 혈관신생 활성을 가지며 신혈관화를 유도한다.처음에는 각막 마이크로포켓 임플란트[31] 어세이에서 실증되고 그 후 토끼허혈성 뒷다리 [32]모델에서 확인된다.CYR61은 또한 생쥐 사지 봉오리 간엽 세포의 [33]연골 분화를 촉진하고 촉진하며 골아세포 분화를 촉진하지만 골아세포 [34][35][36]형성을 억제한다.Cyr61은 섬유아세포에서 활성산소종 축적의 강력한 유도체이며, 이러한 활동은 많은 CYR61 유도 아포토시스 및 [26][28]노화의 기초가 된다.CYR61은 세포 유착을 지원하고, 세포 이동을 자극하며, 일부 세포 유형에서 성장 인자에 의한 세포 증식과 분화를 촉진하고, TNF 패밀리 사이토카인과의 시너지 작용으로 아포토시스를 촉진하며, 섬유아세포의 세포 노화를 유도할 수 있다.

태아의 발달

생쥐의 배아 발달 동안 Cyr61은 심혈관,[37][38] 골격 및 신경계에서 매우 발현된다.Cyr61 녹아웃 마우스는 심중격 형태 형성 결함, 태반의 혈관 형성 부족, 혈관 무결성 [39][40]저하로 인해 배아 치사적이다.Xenopus laevis에서 Cyr61은 Wnt [41]시그널링의 정상적인 위조절과 변조에 필요하다.

임상 관련성

CYR61은 염증 및 상처 복구 부위에서 많이 발현되며 만성 염증 및 조직 [7]손상과 관련된 질병과 관련이 있다.

상처 치유 및 섬유화

피부 상처 치유에서 CYR61은 조직 건전성을 유지하고 실질 세포의 재생을 촉진하기 위해 ECM을 증식 및 신속하게 합성하는 근섬유아세포에 [42][43]의해 과립조직에서 고도로 발현된다.그러나 매트릭스가 과도하게 축적되면 섬유화, 흉터, 조직 기능 상실로 이어질 수 있습니다.피부 상처에서는 근섬유아세포가 증식함에 따라 CYR61이 과립조직에 축적되어 최종적으로 근섬유아세포 자체를 노화 상태로 유도하기에 충분히 높은 수준에 도달하여 이들 세포는 증식을 멈추고 매트릭스 분해효소를 [28]발현한다.따라서 CYR61은 근섬유아세포에 의한 ECM의 합성과 증착을 제한하여 상처 [44]치유 중 섬유화의 위험을 줄입니다.CYR61 발현은 피부 상처 치유와 더불어 [45]심근경색 후 심근세포 리모델링, 혈관 [20]손상 및 골절 복구 [46][47]중 긴 뼈에서 높아진다.항체에 의한 CYR61의 차단은 [48]생쥐의 골절치유를 방해한다.신장에서는 CYR61이 정상적인 성인 및 배아 사구체에서 발현되지만 IgA 신증, 당뇨병 신증 및 막성 신증, 특히 심각한 중정맥 확장을 가진 [49]병신장에서 발현을 감소시킨다.신장에서 세포 노화의 CYR61 유도는 섬유화를 [50]제한하기 위한 잠재적 치료법이다.

염증

CYR61은 TNFα, FasL 및 [26][51][52]TRAIL과 같은 염증성 사이토카인의 아포토시스 기능을 촉진합니다.또한 NF- isB의 [23]αMβ2 매개 활성화를 통해 대식세포를 M1 분극으로 재프로그래밍한다. CYR61은 크론병과 궤양성 대장염 [53]환자에서 상향 조절된다.CYR61은 정상 상태에서 내피를 따라 있는 쥐 상주 Ly6Clow 단구들의 순회 행동을 지원하며 바이러스 모방 혈관 [54]염증 하에서의 축적을 위해 필요하다.

관절염

CYR61은 설치류에서 콜라겐 유도 관절염에서 높게 발현되며 CCN1 발현 억제는 염증성 [55]관절염 억제와 관련이 있다.CYR61은 골관절염 환자의 관절 연골에서도 발견되며 ADAMTS4(아그레카나아제) 활동을 억제하는 것으로 나타나 연골세포(연골세포)[56] 복제를 초래할 수 있다.

혈관 질환

CYR61은 아테롬성 경화성 병변의 혈관 평활근 세포와 설치류 모델 및 [20][22][57][58]인간 모두에서 풍선 혈관 형성 후 재협착의 신점막에서 과다하게 발현된다.CYR61 발현 억제는 풍선[59][60] 혈관 형성 후 CYR61의 유전자 전달에 의해 역전되는 효과인 신점막 과형성을 감소시킨다.산소 유도 망막증의 마우스 모델에서 CYR61의 발현은 손상된 혈관 구조를 [61]회복하는 데 유의한 유익한 효과를 낳았다.

암

혈관신생은 성장하는 [62]종양에 영양을 공급하기 위해 산소와 영양소를 공급하는데 필수적이다.CYR61은 생체 [31][32]내 강력한 혈관 발생 유도제이며, 암세포의 증식, 침입, 생존, 상피-간질 전이 및 [63][64][65][66]전이를 촉진할 수도 있다.따라서 CYR61의 강제 과발현에 의해 유방암세포,[67] 전립선암세포,[64] 난소암세포,[68][69] 편평상암세포의 이종이식물의 종양증식이 촉진되었다.임상적으로 CYR61 발현은 유방암,[67][70][71][72][73] 전립선암,[74] 신경교종,[75][76] 위선암,[69] 편평상피암을 포함한 여러 암에서 종양 단계, 종양 크기, 림프절 양성 및 나쁜 예후와 관련이 있다.

반면 CYR61 전립선 암세포의 증식을 촉진할 수 있는 반면, CYR61 또한 그러므로 세포와 세포 senescence,[25][28][77]종양 suppression[78]두개의 견실한 메커니즘을 유도할 수 있지만, 면역 감시 분자 TRAIL.[52][64][79]CYR61 앞에 있는 금지는 이 세포의 세포 자살을 가중시킬 것이다.일부 cancers,에 계실 겁니다 효과이다.비소세포 폐암([80]NSCLC) 세포, 자궁내막선암 [81]세포 및 흑색종 [82]세포의 종양 성장을 억제합니다.

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