리소좀관련소기관복합체1의생성

Biogenesis of lysosome-related organelles complex 1

BLOCK-1 또는 리소좀 관련 오르가넬 복합체 1의 생물형성은 BLOCK-2 및 BLOCK-3을 포함한 복합체 군에서 보편적으로 발현되는 멀티 서브유닛 단백질 복합체이다.BLOCK-1은 멜라노솜 및 let 밀도 과립 등 내염색체 내 특수 오르가넬의 정상적인 생물형성에 필요하다.이러한 기관들은 멜라노사이트와 같은 특정 세포 유형에서 명백한 LRO라고 불린다.BLOCK-1은 정상적인 단백질 선별, 정상적인 막생성 및 소포성 교통에서 역할을 보여왔기 때문에 이러한 LRO를 넘어서는 것으로 보인다.따라서 BLOCK-1은 다목적이며 유기체 및 세포형에 따라 적응 기능이 있다.

모든 BLOCK 복합체의 돌연변이는 Hermansky-Pudlak Syndrome(HPS)로 특징지어지는 질환 상태를 초래하며, 적절한 LRO 기능에서 BLOCK-1의 역할을 강조한다.BLOCK-1 돌연변이는 또한 정신분열증과 관련이 있는 것으로 생각되며, 뇌의 BLOCK-1 기능 장애는 신경전달에 [1][2][3][4]중요한 영향을 미친다.이러한 질병에서 BLOCK-1 기능의 분자 메커니즘을 밝혀내기 위해 많은 노력을 기울여 왔다.

전자현미경법과 결합된 초원심응고법은 BLOCK-1이 길이 [5]약 300앙스트롬, 직경 30앙스트롬의 복합체를 형성하기 위해 선형으로 연결된 8개의 서브유닛(팔리딘, 카푸치노, 디스빈딘, 스냅인, 뮤트, BLOS1, BLOS2, BLOS3)을 갖는 것으로 나타났다.박테리아 재조합은 또한 중요한 중간 [5]구조로서 팔리딘, 카푸치노 및 BLOS1과 디스빈딘, 스냅인 및 BLOS-2를 포함한 헤테로 이성질 서브콤플렉스를 나타냈다.이러한 서브콤플렉스는 다른 BLOCK-1 서브유닛을 [2]변경함으로써 관찰된 다양한 기능적 결과를 설명할 수 있다.또한 복합체의 동적 굽힘이 45도인 것은 유연성이 적절한 BLOCK-1 기능과 [5]연계되어 있음을 나타낸다.

엔도메브란 시스템 내에서 BLOCK-1은 전자현미경 실험에서 목격된 바와 같이 초기 엔도솜에서 작용하여 LAMPS(리소좀 관련 막 단백질)[6]의 단백질 정렬을 조정하는데 도움을 준다.여러 연구는 초기 내염색체에서 리소좀 [6][7]구획으로의 화물 수송에 관여하는 단백질인 어댑터 복합체 AP-3와의 연관성을 재점검한다.BLOCK-1은 면역강화 시 AP-3 및 BLOCK-2와의 물리적 연관성을 나타내지만 동시에 [6]두 복합체에 대한 연관성은 아니다.실제로 BLOCK-1은 CD63(LAMP3)과 Tyrp1을 [6]정렬하기 위해 AP-3 의존 루트로 기능합니다.또한 BLOCK-1의 AP-3 의존 경로도 LAMP1과 SNARE [7]단백질인 Vamp7-T1의 전달을 촉진한다는 연구도 있다.Tyrp1의 BLOCK-1 정렬의 AP-3의존적, BLOCK-2의존적 경로도 [6]관찰된다.따라서 BLOCK-1은 다면적인 트래픽 행태를 보이는 것 같습니다.실제로 AP-3 녹아웃 마우스는 Tyrp1을 멜라노솜에 전달하는 능력을 유지하여 여러 BLOCK-1 밀매 [8]경로의 존재를 뒷받침한다.그러나 증거는 BLOCK-2가 초기 엔도솜의 하류에서 직간접적으로 BLOCK-1 트래픽과 교차할 수 있음을 시사한다. BLOCK-1 결핍은 혈장막에서 잘못 변형된 Tyrp1을 촉진하는 반면, BLOCK-2 결핍은 중간 엔도솜 [8]구획에서 Tyrp1 농도를 촉진한다.이러한 연구는 BLOCK-1이 여러 경로를 통해 멜라노솜과 같은 리소좀 구획으로 단백질을 운반하는 것을 용이하게 한다는 것을 보여주지만, BLOCK-2와의 정확한 기능적 연관성은 불분명하다.

대부분의 연구는 포유류의 BLOCK-1에 초점을 맞췄는데, 아마도 인간의 여러 질병 상태와의 연관성 때문일 것이다.그러나 BLOCK-1은 Vab2를 포함하는 효모 호몰로지가 Rab5-GAP Mbs3의 초기 엔도솜에 수용체 역할을 함으로써 막의 국재화에 필수적인 Rab5(Vps21)를 조절하는 것이 제안되었기 때문에 트래픽에서 진화적으로 보존된 중요성이 있는 것은 분명하다.[9]본 연구는 초기 엔도솜에서 BLOCK-1의 기능을 주장하지만, 최근 효모는 초기 [10]엔도솜을 포함하지 않는다는 주장이 제기되었다.이러한 새로운 발견에 비추어 볼 때, BLOCK-1은 효모의 TGN에서 실제로 작용할 수 있다.그럼에도 불구하고 BLOCK-1은 진핵생물 및 고차 생물의 적절한 내막 기능을 위해 중요하다.

포유류 세포에서 대부분의 연구는 단백질을 선별하는 BLOCK-1의 능력에 초점을 맞추고 있다.그러나 최근 연구결과에 따르면 BLOCK-1은 세포골격과 연관됨으로써 막 생성이 더 복잡하다는 것을 알 수 있다.세포골격 [11]활동의 허브로서 BLOCK-1에 의해 재생 엔도솜 생성이 매개된다.키네신 KIF13A 및 액틴 기계(AnxA2 및 Arp2/3)는 BLOCK-1과 상호작용하여 미세관 작용이 튜브를 연장시키고 미세관 작용이 튜브를 [11]안정시키거나 제거할 수 있는 재활용 엔도솜/재순환 엔도솜 튜브를 생성하는 것으로 보인다.BLOCK-1 서브유닛 팔리딘은 드로소필라 멜라노가스터 [2]뉴런의 시냅스성 사이오골격 성분과 관련된다.따라서 BLOCK-1은 단백질 분류와 다양한 메커니즘을 통한 막생식에 모두 관여하는 것으로 보인다.이러한 분자 상호작용을 가능한 통합 메커니즘으로 합성하려면 추가 연구가 필요합니다.

신경계의 BLOCK-1에 대한 연구는 수많은 분자 및 세포 메커니즘을 정신분열증에 대한 기여와 연관짓기 시작했다.siRNA를 통한 디스빈딘 유전자 DTNBP1의 녹다운 연구는 디스빈딘 서브유닛이 D2 수용체(DD2)의 시그널링 및 재활용에 필수적이지만 D1 [1]수용체는 아니라는 것을 보여주었다.따라서 디스빈딘의 BLOCK-1 돌연변이는 [1]정신분열증 증상을 유발할 수 있는 뇌의 도파민 작동 신호를 바꿀 수 있다.이러한 결과는 마우스 [3]뇌에서 BLOCK-1 복합체에 국소적으로 발현된 대부분의 디스빈딘이므로 전체 복합체와 관련이 있는 것으로 보인다.또한 적절한 신경석 확장은 BLOCK-1에 의해 조절되는 것으로 보이며, BLOCK-1은 SNAP-25, SNAP-17, 신트랜신 [3]13과 같은 SNARE 단백질과 체외에서 물리적으로 관련짓는 능력과 분자 관계를 가질 수 있다.이 SNARE와의 상호작용은 뉴라이트 [3]확장을 향한 막트래픽에 도움이 될 수 있습니다.Drosophila melanogaster의 연구는 시냅스 소포의 항상성 또는 해부학에는 팔리딘이 필수적이지 않지만, [2]재활용 메커니즘을 통해 내핵체로부터의 소포 전달을 유지하기 위해 신경 시그널링이 증가하는 조건 하에서 필수적이라는 것을 보여준다.LC-MS를 사용하여 비기능성 Block1s6 유전자(팔리딘 암호화)가 생쥐 해마의 대사체에 미치는 영향을 조사하여 다양한 대사물의 [4]변화된 수치를 밝혔다.특히 흥미로운 효과로는 정신분열증과 관련된 흥분성 신경전달물질인 글루탐산염(및 그 전구체 글루타민)의 증가와 신경전달물질인 페닐알라닌 및 트립토판의 [4]감소가 있다.전반적으로 이들 생쥐의 대사체 내 변형은 핵염기 분자와 리소포스핀지질에도 확장되며, [4]정신분열증의 그럴듯한 분자 기여에 대한 BLOCK-1 결핍의 추가적인 규제 장애 효과를 암시한다.

복잡한 컴포넌트

BLOCK-1의 확인된 단백질 소단위에는 다음이 포함된다.

레퍼런스

  1. ^ a b c Iizuka, Yukihiko; Sei, Yoshitatsu; Weinberger, Daniel; Straub, Richard (7 November 2007). "Evidence That the BLOC-1 Protein Dysbindin Modulates Dopamine D2 Receptor Internalization and Signaling But Not D1 Internalization". The Journal of Neuroscience. 27 (45): 12390–12395. doi:10.1523/JNEUROSCI.1689-07.2007. PMC 6673263. PMID 17989303.
  2. ^ a b c d Chen, Xun; Ma, Wenpei; Zhang, Shizing; Paluch, Jeremy; Guo, Wanlin; Dickman, Dion (30 January 2017). "The BLOC-1 Subunit Pallidin Facilitates Activity-Dependent Synaptic Vesicle Recycling". eNeuro. 30 (1): ENEURO.0335–16.2017. doi:10.1523/ENEURO.0335-16.2017. PMC 5356223. PMID 28317021.
  3. ^ a b c d Ghiani, CA; Starcevic, M; Rodriguez-Fernandez, IA; Nazarian, R; Cheli, VT; Chan, LN; Malvar, JS; de Vellis, J; Sabatti, C; Dell'Angelica, EC (23 June 2009). "The dysbindin-containing complex (BLOC-1) in brain: developmental regulation, interaction with SNARE proteins and role in neurite outgrowth". Molecular Psychiatry. 15 (2): 204–215. doi:10.1038/mp.2009.58. PMC 2811213. PMID 19546860.
  4. ^ a b c d van Liempd, S.M.; Cabrera, D.; Lee, F.Y.; González, E.; Dell'Angelica, E.C.; Ghiani, C.A.; Falcon-Perez, J.M. (12 July 2017). "BLOC-1 deficiency causes alterations in amino acid profile and in phospholipid and adenosine metabolism in the postnatal mouse hippocampus". Scientific Reports. 7 (1): 5231. Bibcode:2017NatSR...7.5231V. doi:10.1038/s41598-017-05465-z. PMC 5507893. PMID 28701731.
  5. ^ a b c Ho Lee, Hyung; Nemecek, Daniel; Schindler, Christina; Smith, William; Ghirlando, Rodolfo; Steven, Alasdair; Bonifacino, Juan; Hurley, James (27 December 2011). "Assembly and Architecture of Biogenesis of Lysosome-related Organelles Complex-1 (BLOC-1)". The Journal of Biological Chemistry. 287 (8): 5882–5890. doi:10.1074/jbc.M111.325746. PMC 3285357. PMID 22203680.
  6. ^ a b c d e Di Pietro, Santiago; Falcón-Pérez, Juan; Tenza, Danièle; Setty, Subba; Marks, Michael; Raposo, Graça; Dell'Angelica, Esteban (September 2006). "BLOC-1 Interacts with BLOC-2 and the AP-3 Complex to Facilitate Protein Trafficking on Endosomes". Molecular Biology of the Cell. 17 (9): 4027–4038. doi:10.1091/mbc.E06-05-0379. PMC 1593172. PMID 16837549.
  7. ^ a b Salazar, G.; Craige, B.; Styers, M.L.; Newell-Litwa, K.A.; Doucette, M.M.; Wainer, B.H.; Falcon-Perez, J.M.; Dell-Angelica, E.C.; Peden, A.A.; Werner, E.; Faundez, V. (September 2006). "BLOC-1 Complex Deficiency Alters the Targeting of Adaptor Protein Complex-3 Cargoes". Molecular Biology of the Cell. 17 (9): 4014–4026. doi:10.1091/mbc.E06-02-0103. PMC 1556383. PMID 16760431.
  8. ^ a b Rao Gangi Setty, Subba; Tenza, Danièle; Truschel, Steven; Chou, Evelyn; Sviderskaya, Elena; Theos, Alexander; Lamoreux, M. Lynn; Di Pietro, Santiago; Starcevic, Marta; Bennett, Dorothy; Dell'Angelica, Esteban; Raposo, Graça; Marks, Michael (March 2007). "BLOC-1 Is Required for Cargo-specific Sorting from Vacuolar Early Endosomes toward Lysosome-related Organelles". Molecular Biology of the Cell. 18 (3): 768–780. doi:10.1091/mbc.E06-12-1066. PMC 1805088. PMID 17182842.
  9. ^ John Peter, Arun; Lachmann, Jens; Rana, Meenakshi; Bunge, Madeleine; Cabrera, Margarita; Ungermann, Christian (1 April 2013). "The BLOC-1 complex promotes endosomal maturation by recruiting the Rab5 GTPase-activating protein Msb3". The Journal of Cell Biology. 201 (1): 97–111. doi:10.1083/jcb.201210038. PMC 3613695. PMID 23547030.
  10. ^ Day, Kasey; Casler, Jason; Glick, Ben (8 January 2018). "Budding Yeast Has a Minimal Endomembrane System". Developmental Cell. 44 (1): 56–72. doi:10.1016/j.devcel.2017.12.014. PMC 5765772. PMID 29316441.
  11. ^ a b Delevoye, C.; Heiligenstein, X.; Ripoll, L.; Gilles-Marsens, F.; Dennis, M.K.; Linares, R.A.; Derman, L.; Gokhale, A.; Morel, E.; Faundez, V.; Marks, M.S.; Raposo, G. (11 January 2016). "BLOC-1 Brings Together the Actin and Microtubule Cytoskeletons to Generate Recycling Endosomes". Current Biology. 26 (1): 1–13. doi:10.1016/j.cub.2015.11.020. PMC 4713302. PMID 26725201.