아밀로이드 베타

Amyloid beta
아밀로이드β펩타이드(베타-APP)
Abeta 2lfm.jpg
수용성 환경(pdb 2lfm)[1]에서의 아밀로이드 베타(140)의 부분적으로 접힌 구조.
식별자
기호.앱.
팜PF03494
인터프로IPR013803
SCOP22lfm/SCOPe/SUPFAM
TCDB1. C.50
OPM 슈퍼 패밀리304
OPM단백질2년 3000년
막질45
아밀로이드β(A4) 전구단백질(펩티드가수분해효소 넥신II, 알츠하이머병)
APP processing.png
아밀로이드 전구체 단백질 처리
식별자
기호.앱.
Alt.AD1
NCBI유전자351
HGNC620
옴104760
참조NM_000484
유니프로트P05067
기타 데이터
궤적제21장 문제 21.2

아밀로이드 베타(Aβ 또는 Abeta)는 알츠하이머병 [2]환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주요 성분인 36-43개의 아미노산의 펩타이드를 나타낸다.펩타이드는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래하며, 아밀로이드 전구체 단백질은 콜레스테롤 의존성 과정 및 기질 [3]제시에서 베타 시크리타아제 및 감마 시크리타아제에 의해 분해되어 Aβ를 생성한다.Aβ 분자는 여러 형태로 존재할 수 있는 유연한 가용성 올리고머를 형성하기 위해 응집할 수 있다.이제 잘못 접힌 올리고머(씨앗으로 알려진)가 다른 Aβ 분자들도 잘못 접힌 올리고머 형태를 취하도록 유도하여 프리온 감염과 유사한 연쇄 반응을 일으킬 수 있다고 믿어진다.올리고머는 신경세포에 [4]독성이 있다.알츠하이머병과 관련된 다른 단백질인 타우 단백질도 프리온처럼 잘못 접힌 올리고머를 형성하며, 잘못 접힌 Aβ가 타우를 잘못 [5][6]접힌다는 증거가 있다.

한 연구는 APP와 그 아밀로이드 잠재력이 초기 [7]중수소체까지 거슬러 올라가는 고대 기원이라는 것을 시사했다.

정상 기능

다음 항목도 참조하십시오.아밀로이드 전구체 단백질 δ 생물학적 기능

Aβ의 정상적인 기능은 [8]잘 알려져 있지 않다.비록 몇몇 동물 연구는 Aβ이 없는 생리적 function,[9][10]의 콜레스테롤 transport,[15][16] transcri로 기능을 하게 산화 stress,[13][14]규제에 반대하는 인산화 효소 enzymes,[11][12]보호의 활성화 등 명백한 손실 몇개의 가능한 활동 Aβ에 발견되었습니다를 주도하지 않는 것으로 나타났다.ption factor,[17][18]과 anti-micro바이알 활성(Aβ의 소염 [19][20][21]활성과 잠재적으로 관련됨).

림프계는 포유류의 뇌, 특히 아밀로이드 [22]베타에서 대사 노폐물을 제거한다.실제로, 많은 단백질 분해 효소는 아밀로이드 베타의 인식과 분해에 책임이 있는 것으로 유전학과 생화학적 연구 모두에 의해 관련되었습니다; 이것들은 인슐린 분해 [23]효소와 전순서 단백질[24] 분해 효소의 제거 속도는 [25]수면 중에 현저하게 증가됩니다.그러나 알츠하이머병에서 Aβ 클리어런스에서 림프계의 중요성은 알려지지 않았다.[26]

질병 관련성

Aβ는 알츠하이머병을 [27]앓고 있는 사람들의 뇌에서 발견되는 세포외 퇴적물인 아밀로이드 플라크의 주요 성분이다.Aβ는 또한 뇌 아밀로이드 혈관증에서 뇌 혈관을 연결하는 퇴적물을 형성할 수 있다.플라크는 단백질 오접힘 질환과 관련된 프리온과 같은 다른 펩타이드에 의해 공유되는 단백질 접힘인 아밀로이드 [29]섬유라고 불리는 규칙적인 순서 집합체와 Aβ 올리고머의 얽힘으로 구성되어 있습니다.

알츠하이머병

연구에 따르면 용해성 올리고머 형태의 펩타이드는 알츠하이머병 [30][31]발병의 원인제일 수 있다.일반적으로 Aβ 올리고머가 가장 [32]독성이 있다고 여겨진다.이온 채널 가설은 수용성 비섬유릴라 Aβ의 올리고머가 막 이온 채널을 형성하여 알츠하이머병에서 [34][35]볼 수 있는 칼슘 이온 항상성과 아포토시스를 교란하는 뉴런으로의[33] 비조절 칼슘 유입을 가능하게 한다고 가정한다.컴퓨터 연구는 또한 지배적인 헬리컬 구성을 가진 단량체로 막에 내장된 Aβ 펩타이드가 올리고머화되어[36] 안정성과 배치가 콜레스테롤의 [37]동반 존재와 배열에 민감하게 상관하는 채널을 형성할 수 있음을 보여주었다.많은 유전학, 세포 생물학, 생화학 및 동물 연구는 Aβ가 알츠하이머 [38][39]병리학의 발달에 중심적인 역할을 한다는 개념을 뒷받침한다.

뇌 Aβ는 산발적인 알츠하이머병을 가진 사람들에게서 높아진다.Aβ는 뇌 실질 및 혈관 아밀로이드의 주요 구성 요소이며 뇌혈관 병변에 기여하고 [38][39][40][41]신경독성이다.어떻게 Aβ가 중추신경계에 축적되고 이어서 세포의 질병을 일으키는지는 해결되지 않았다.일부 연구자들은 Aβ 올리고머가 인슐린 수용체의 결합 부위에서 인슐린과 경쟁하여 뇌의 [42]포도당 대사를 저해함으로써 알츠하이머병의 증상 중 일부를 유도한다는 것을 발견했다.전구 단백질인 APP(아밀로이드 전구체 단백질)[43][44][45][46]로부터 Aβ를 생성하는 단백질 분해 효소 감마 및 β-시크리테아제를 포함하여, Aβ 생성을 담당하는 메커니즘에 상당한 노력이 집중되었다.Aβ는 주로[38][47] 용해성 Aβ40 아밀로이드 플라크가 Aβ40과 Aβ42를 [48]모두 포함하고 혈관 아밀로이드는 주로 짧은 Aβ40을 포함하므로 혈장, 뇌척수액(CSF) 및 뇌간질액(ISF)에서 순환한다.양쪽 [49][50][51]병변에서 여러 개의 Aβ 배열이 발견되었다.중추신경계에서 Aβ의 생성은 β-시크리테아제 및 프레세닐린-1의 [52]APP 매개 축삭수송 후 신경 축삭막에서 발생할 수 있다.

총 Aβ 수치의 증가 또는 Aβ40과 Aβ42의 상대적인 농도(전자는 뇌혈관 플라크에, 후자는 신경계 [53]플라크에 더 집중됨)는 가족성 및 산발성 알츠하이머 질환의 병리 형성과 관련이 있다.Aβ42는 소수성이 더 강하기 때문에 펩타이드의 가장 아밀로이드 유발형이다.그러나 중심 배열 KLVFFAE는 자체적으로 아밀로이드를 형성하는 것으로 알려져 있으며,[citation needed] 아마도 섬유소의 핵심을 형성할 것이다.한 연구는 뇌의 Aβ42 수치를 알츠하이머병의 시작과 연관지을 뿐만 아니라 뇌척수액압도 감소시켜 Aβ42 조각의 축적이나 제거 능력이 [54]병리학에 영향을 미칠 수 있음을 시사했다.

플라그가 알츠하이머 병리의 원인이라는 '아밀로이드 가설'은 대다수의 연구자들에 의해 받아들여지고 있지만 결정적으로 확립되지는 않았다.다른 가설은 플라크가 아닌 아밀로이드 올리고머가 그 [32][55]질병의 원인이라는 것이다.올리고머를 발현시키도록 유전적으로 조작되었지만 플라크(APP)가E693Q 아닌 쥐가 이 병을 발병시킨다.또한 올리고머를 플라크(APP X PS1eE9)로E693Q 변환하도록 설계되어 있는 마우스는 올리고머만의 [56]마우스보다 손상되지 않는다.타우 단백질의 세포내 퇴적물도 이 질환에서 볼 수 있으며 알파 시뉴클린의 응집과 마찬가지로 관련될 수 있다.

암

Aβ는 암 발생에 관여하여 가능한 영향의 성격을 설명하기 위해 다양한 암에 대한 연구를 촉진하고 있지만, 결과는 대체로 결론을 내리지 못한다.Aβ 수치는 식도, 대장, 폐 및 간암을 포함한 다수의 암과 관련하여 이러한 암의 생존자에서 알츠하이머병 발병 위험이 관찰된 감소에 대응하여 평가되었다.모든 암은 Aβ 수치,[57] 특히 간암과 긍정적으로 연관되는 것으로 나타났다.그러나 이러한 연관성의 방향은 아직 확립되지 않았다.인간 유방암 세포주에 초점을 맞춘 연구는 이러한 암세포가 아밀로이드 전구 [58]단백질의 발현 수준을 증가시킨다는 것을 더욱 증명했다.

다운증후군

다운증후군이 있는 성인들은 인지 기능, 기억력, 미세 운동 운동, 행정 기능, 그리고 시각 공간 [59]기술의 저하를 포함한 알츠하이머병의 증거와 관련하여 아밀로이드가 축적되었다.

형성

Aβ는 미결정 기능의 투과막 당단백질인 아밀로이드 전구체 단백질(APP)을 순차적으로 절단한 후 형성된다.APP는 단백질분해효소α, β, β-시크리테아제에 의해 분해될 수 있으며, β 및 β시크리테아제의 연속적인 작용에 의해 Aβ단백질이 생성된다.Aβ펩타이드의 C 말단을 생성하는 γ시크리테아제는 APP의 막 통과 영역 내에서 분해되며, 길이 [60]30~51개의 아미노산 잔류물의 다수의 동소 형태를 생성할 수 있다.가장 일반적인 동질 형태는 Aβ와40 Aβ이다42. 긴 형태는 전형적으로 소포체에서 발생하는 분열에 의해 생성되며, 짧은 형태는 골지 횡단 네트워크의 [61]분열에 의해 생성된다.

유전학

다음 항목도 참조하십시오.아밀로이드 전구체 단백질

APP의 상염색체 우성 돌연변이는 유전성 조기 알츠하이머병(가족 AD, fAD)을 일으킨다.이러한 형태의 AD는 전체 사례의 10%를 넘지 않으며, AD의 대부분은 이러한 [62]돌연변이를 동반하지 않는다.그러나 가족성 알츠하이머병은 단백질 분해 과정의 변화로 인해 발생할 가능성이 높다.이는 fAD로 이어지는 많은 돌연변이가 APP의 [63]γ-secretase 분할 부위 근처에서 발생한다는 사실로 입증된다.fAD를 일으키는 가장 흔한 돌연변이 중 하나인 런던 돌연변이는 APP [64][65]유전자의 코돈 717에서 발생하며 발린에서 이소류신 아미노산 치환을 일으킨다.APP V717I 돌연변이의 조직화학적 분석 결과 광범위한 뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA)[66]뿐만 아니라 신경축 전반에 걸쳐 광범위한 Aβ 병리가 밝혀졌다.

아밀로이드 전구체 단백질의 유전자는 21번 염색체에 위치하기 때문에 다운증후군이 있는 사람은 알츠하이머병의 [67]발생률이 매우 높다.

구조 및 독성

아밀로이드 베타는 일반적으로 본질적으로 구조화되지 않은 것으로 생각되는데, 이는 용액에서 그것이 독특한 3차 접힘을 획득하지 않고 오히려 일련의 구조를 채운다는 것을 의미한다.이와 같이, 그것은 결정화될 수 없으며 아밀로이드 베타에 대한 대부분의 구조적 지식은 NMR과 분자 역학에서 나온다.아밀로이드 베타(Aβ 10–35)의 26-아미노산 폴리펩타이드의 초기 NMR 파생 모델은 유의한 2차 구조 [68]함량이 없는 붕괴 코일 구조를 보여준다.단, (Aβ 1-40)의 가장 최근의 (2012) NMR 구조는 유의한 2차 및 [1]3차 구조를 가진다.복제 교환 분자 역학 연구는 아밀로이드 베타가 실제로 여러 이산 구조 [69]상태를 채울 수 있다고 시사했다. 보다 최근의 연구는 통계 분석을 [70]통해 이산 구조 클러스터의 다양성을 확인했다.NMR 유도 시뮬레이션에 따르면, 아밀로이드 베타 1-40과 아밀로이드 베타 1-42는 또한 매우 다른 배좌 [71]상태를 특징으로 하며, 아밀로이드 베타 1~42의 C 말단은 1-40 단편보다 더 구조화되어 있다.

저온 및 저염 조건으로 베타 [72]구조를 갖추지 않은 펜타미 디스크 모양의 올리고머를 분리할 수 있습니다.이와는 대조적으로, 세제의 존재 하에서 제조된 용해성 올리고머는 섬유소와 [73]달리 혼합된 평행 및 반평행 특성을 가진 상당한 베타 시트 함량을 특징으로 하는 것으로 보인다. 컴퓨터 연구는 막 내장 올리고머 [74]대신 반평행 베타-턴 베타 모티브를 제안한다.

아밀로이드 베타가 손상시키고 신경계의 죽음을 초래할 수 있는 제안된 메커니즘에는 자가 응집 과정에서의 활성 산소 종의 생성이 포함된다.이것이 체외 뉴런의 막에서 발생할 때, 그것은 지질 과산화 및 4-히드록시 노네날이라고 불리는 독성 알데히드의 생성을 유발하며, 이는 이온 운동성 ATPase, 포도당 운반체 및 글루탐산 운반체의 기능을 손상시킨다.그 결과 아밀로이드 베타는 시냅스막의 탈분극, 과도한 칼슘 유입 및 미토콘드리아 [75][76]장애를 촉진한다.아밀로이드-베타펩타이드 집적은 시험관 [77]내 막을 파괴한다.

AD 뇌에서는 아밀로이드(노인) 플라크의 원인이 되는 Aβ펩타이드의 특징적인 응집 외에 DNA 손상도 [78]축적된다.활성산소종은 AD 뇌에서 DNA 손상의 주요 원인일 수 있다.CDK5 키나제는 Aβ펩타이드 축적을 자극하는 트레오닌 568에서 APP를 인산화하며, CDK5 활성은 [78]또한 DNA 손상 반응에 영향을 미쳐 AD와의 DNA 손상의 연관 개념을 뒷받침한다.

개입 전략

상세 정보:알츠하이머병 ▷연구방향

알츠하이머병 연구진은 아밀로이드에 [79]대한 가능한 개입으로 다음과 같은 몇 가지 전략을 확인했다.

  • β-시크리테아제 억제제이것들은 세포 내부의 소포체에서 APP의 첫 번째 분열을 막는 역할을 한다.
  • γ-시크리테아제 억제제(예: 세마게스타트).이것들은 세포막에서 APP의 두 번째 분열을 차단하고 이후 Aβ와 독성 조각의 형성을 멈추게 할 것이다.
  • 선택적 Aβ42 하강제(예: 타렌플루빌).이것들은 다른 (짧은) Aβ 버전에 유리하게 Aβ 생성을 감소시키기42 위해 γ-시크리테아제를 조절한다.

β-시크리테아제와 β-시크리테아제는 APP 세포내 도메인의 방출로부터 Aβ의 생성을 담당하며, 이는 β-시크리테아제 또는 β-시크리테아제의 활성을 부분적으로 억제할 수 있는 화합물이 많이 요구됨을 의미한다.β-시크리테아제 및 β-시크리테아제의 부분적 억제를 개시하기 위해서는 혈액 뇌 장벽을 우회하면서 아스파틸 단백질 분해효소의 큰 활성 부위를 차단할 수 있는 화합물이 필요하다.지금까지 인체 실험은 노치 단백질과 다른 세포 표면 [80]수용체를 통한 신호 전달을 방해할 수 있다는 우려 때문에 회피되어 왔다.

  • 면역요법.이것은 숙주 면역 시스템이 Aβ를 인식하고 공격하도록 자극하거나 플라크 퇴적을 방지하거나 플라크 또는 Aβ 올리고머의 클리어런스를 향상시키는 항체를 제공한다.올리고머화는 개개의 분자를 유한한 수의 분자로 이루어진 체인으로 바꾸는 화학적 과정이다.Aβ의 올리고머화 방지는 능동적 또는 수동적 Aβ 면역으로 예시되었다.이 과정에서 Aβ에 대한 항체는 뇌 플라크 수준을 낮추기 위해 사용된다.이는 미세아교 클리어런스를 촉진하고/또는 펩타이드를 뇌에서 전신 순환으로 재배포함으로써 달성된다.Aβ를 대상으로 하고 현재 임상시험 중인 항체에는 아두카누맙, 바피네우주맙, 크레네주맙,[81][82] 간테르누맙 및 솔라네주맙이 포함되었다.현재 임상시험 중인 아밀로이드 베타백신은 CAD106과 UB-311이다.[81]그러나 문헌 리뷰는 면역요법의 전반적인 효과에 대해 의문을 제기하고 있다.10개의 항Ab42 항체를 평가한 한 연구는 적용 시점까지 증상이 너무 많이 진행되었기 때문에 각 시험 내에서 최소한의 인지 보호와 결과를 보였다.질병 [83]진행 초기에 그 효과를 평가하기 위해서는 아직 전신의 적용에 대한 추가 개발이 필요하다.
  • 아포모르핀, 카르베녹솔론 등의 항응집제[84].후자는 소화성 궤양의 치료제로 흔히 사용되어 왔지만, 또한 언어 유창성과 기억력 강화와 같은 인지 기능을 향상시키는 신경 보호 특성을 보여준다.주로 수소 결합을 통해 Aβ42 조각에 높은 친화력으로 결합함으로써 카르베녹솔론은 펩타이드가 함께 결합되기 전에 펩타이드를 포착하여 비활성화할 뿐만 아니라 이미 형성된 응집체를 불안정하게 하여 펩타이드를 [85]제거하는 데 도움을 준다.이것은 일반적으로 [86]안티 어그리게이션제의 작용 메커니즘입니다.
  • 섬유화, 섬유동질성 및 세포독성 측정 속도에서 합성 Aβ와42 재조합 Aβ를 비교한 연구에서 재조합 Aβ는42 합성 아밀로이드 베타 1-42 [87][88]펩타이드보다 섬유화 속도가 빠르고 독성이 더 높은 것으로 나타났다.
  • 콜레스테롤 항상성을 조절하면 스타틴과 같은 콜레스테롤을 낮추는 약물의 만성적인 사용이 AD의 낮은 발병률과 관련이 있다는 결과가 나왔다.APP 유전자 조작 생쥐에서는 콜레스테롤 강하제가 전반적인 병리를 감소시키는 것으로 나타났다.메커니즘은 잘 알려져 있지 않지만 콜레스테롤을 낮추는 약물은 APP [89][90]처리에 직접적인 영향을 미치는 것으로 보인다.
  • 메만틴은 널리 인정받고 있는 알츠하이머병 약이다.비경쟁성 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 채널 차단제입니다.Mg2+이온보다 높은 친화력을 가진 NMDA 수용체에 결합함으로써 메만틴은 특히 신경 흥분 독성의 기초를 형성하는 외시냅스 수용체로부터의 Ca2+ 이온의 장기 유입을 억제할 수 있다.중~중증의 알츠하이머병(약간의 효과)을 가진 사람의 관리를 위한 옵션이다.연구는 하루에 20mg이 인지, 기능 능력 및 행동 [91]증상을 개선한 것으로 나타났다.

아밀로이드 베타 측정

면역 항진을 통해 대뇌 피질의 아밀로이드 플라크(이미지 왼쪽 위)와 뇌혈관(이미지 오른쪽)에서 아밀로이드 베타(갈색)를 보여주는 현미경 사진.

화상화합물, 특히 피츠버그 화합물 B(6-OH-BTA-1, 티오플라빈)는 시험관내 및 생체내 아밀로이드 베타에 선택적으로 결합할 수 있다.이 기술은 PET 영상과 결합되어 알츠하이머 환자의 [92]플라크 퇴적 부위를 촬영하는 데 사용됩니다.

사후 또는 조직 생체검사에서

아밀로이드 베타는 면역항진제로 반정량적으로 측정할 수 있어 위치도 파악할 수 있다.아밀로이드 베타는 뇌 아밀로이드 혈관병증 또는 백질의 [93]아밀로이드 플라크와 같이 주로 혈관일 수 있다.

한 가지 민감한 방법은 ELISA로 아밀로이드 [94][95]β를 인식하는 한 쌍의 항체를 이용하는 면역흡수제 분석입니다.

나노크기의 분자표면을 시각화할 수 있는 원자력현미경법은 [96]시험관내 아밀로이드 베타 응집상태를 판단하는데 이용될 수 있다.

진동 현미경 검사는 라벨이 없는 방법으로 조직 샘플 [97]내 분자의 진동을 측정합니다.Aβ와 같은 아밀로이드 단백질은 β 시트 구조의 [98]함량이 높기 때문에 이 기술로 검출될 수 있다.최근, Aβ 섬유소의 형성은 알츠하이머병의 다른 플라크 유형에서 분해되었으며, 이는 플라크가 발달의 [28]다른 단계를 통과함을 나타낸다.

이중편광간섭법은 섬유소가 늘어나면서 [99][100]분자크기와 밀도를 측정함으로써 집적 초기 단계를 측정할 수 있는 광학 기술이다.이러한 골재 과정은 지질 이중층 [101]구조에서도 연구될 수 있다.

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레퍼런스

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