아세틸CoA카르복실화효소

Acetyl-CoA carboxylase
아세틸CoA카르복실화효소
식별자
EC 번호6.4.1.2
CAS 번호9023-93-2
데이터베이스
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PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBum
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아세틸CoA카르복실화효소α
식별자
기호.ACACA
Alt.ACAC, ACC1, ACCA
NCBI유전자31
HGNC84
옴601557
참조NM_198839
유니프로트Q13085
기타 데이터
EC 번호6.4.1.2
궤적17장 문제 21
아세틸CoA카르복실화효소β
식별자
기호.ACACB
Alt.ACC2, ACCB
NCBI유전자32
HGNC85
옴200350
참조NM_001093
유니프로트O00763
기타 데이터
EC 번호6.4.1.2
궤적12장 문제 24.1

아세틸-CoA 카르복실화효소(ACC)는 비오틴 의존성 효소(EC 6.4.1.2)로, 비오틴 카르복실화효소(BC)와 카르복실화효소(CT)의 두 가지 촉매 활성을 통해 아세틸-CoA의 불가역적 카르복실화를 촉매하여 말로닐-CoA를 생성한다.ACC는 대부분의 원핵 생물과 대부분의 식물과 조류의 엽록체에 있는 다중 서브유닛 효소인 반면, 대부분의 진핵 생물들의 세포질에 있는 큰 다중 도메인 효소이다.ACC의 가장 중요한 기능은 지방산의 [1]생합성을 위해 말로닐-CoA 기질을 제공하는 것이다.ACC의 활성은 전사 수준뿐만 아니라 작은 분자 변조기 및 공유가 변형을 통해 제어될 수 있습니다.인간 게놈은 ACC와[3] ACACB라는 [4]두 가지 다른[2] ACC의 유전자를 포함하고 있다.

구조.

원핵생물과 식물은 여러 폴리펩타이드로 구성된 다중 서브유닛 ACC를 가지고 있다.비오틴카르복실라아제(BC) 활성, 비오틴카르복실캐리어단백질(BCCP) 활성 및 카르복실전달효소(CT) 활성은 각각 다른 서브유닛에 포함된다.ACC 홀로엔자임에서 이러한 소단위들의 화학측정법은 [1]유기체마다 다르다.인간과 대부분의 진핵생물들은 단일 폴리펩타이드에서 CT 및 BC 촉매 도메인과 BCCP 도메인과 함께 ACC를 진화시켰다.대부분의 식물들은 또한 세포질에서 [5]이러한 동질체 형태를 가지고 있다.N말단에서 C말단까지의 ACC 기능영역은 비오틴카르복실화효소(BC), 비오틴결합(BB), 카르복실전달효소(CT) 및 ATP결합(AB)이다.AB는 BC 내에 있습니다.비오틴은 BB에 존재하는 리신의 긴 측쇄에 아미드 결합을 통해 공유 결합된다.BB는 BC와 CT 영역 사이에 있기 때문에 비오틴은 그것이 필요한 활성 부위 둘 다로 쉽게 전이될 수 있다.

ACC의 2개의 동형식이 발현되는 포유동물에서 이들 동형식의 주된 구조적 차이는 미토콘드리아 표적배열을 [1]포함한 확장 ACC2 N 말단이다.

대장균 아세틸-CoA 카르복실화효소 결정구조
  • Biotin carboxylase subunit of E. coli acetyl-CoA carboxylase

    대장균 아세틸-CoA 카르복실화효소의 비오틴 카르복실화효소 서브유닛

  • Biotin carboxyl carrier protein subunit of E. coli acetyl-CoA carboxylase

    대장균 아세틸-CoA 카르복실라아제 비오틴 카르복실기 운반체 단백질 서브유닛

  • Carboxyl transferase subunit of E. coli acetyl-CoA carboxylase

    대장균 아세틸-CoA 카르복실화효소의 카르복실전달효소 서브유닛

유전자

원핵생물과 식물의 다원소 단위 ACC를 구성하는 폴리펩타이드는 별개의 유전자에 의해 암호화된다.대장균에서 accA는 아세틸-CoA 카르복실화효소의 [6]알파 서브유닛을 코드하고 accD는 그 베타 서브유닛을 [7]코드한다.

메커니즘

ACAC(A,B)의 전체적인 반응은 2단계 [8]메커니즘으로 진행된다.첫 번째 반응은 BC에 의해 수행되며 중탄산염이 CO의2 공급원으로 작용하는 비오틴의 ATP 의존성 카르복실화를 포함한다.카르복실기는 CT에 의해 촉매되는 두 번째 반응에서 비오틴에서 아세틸 CoA로 전달되어 말로닐 CoA를 형성한다.

ACAC(A,B)의 반응 메커니즘.
색상은 효소, 보효소, 기질명, 금속이온, 인산염, 탄산염과 같습니다.

활성부위에서는 잔류물 Glu296과 양전하 Arg338 및 Arg292가 [9]기질에 광범위하게 상호작용하면서 반응이 진행된다.두2+ 개의 Mg는 ATP의 인산염기에 의해 조정되며, 효소에 대한 ATP 결합에 필요하다.중탄산염은 글루296에 의해 탈양성자화되지만, 용액에서는 중탄산염의 pKa가 10.3이기 때문에 이러한 양성자 전달은 어려울 것으로 보인다.이 효소는 중탄산염의 탈양성자를 촉진하기 위해 pKa를 조작하는 것으로 보인다.중탄산염의 pKa는 Arg338 및 Arg292의 양전하 측쇄와의 상호작용에 의해 감소한다.또한 글루296은 글루211의 측쇄와 상호작용하며, 이 상호작용은 겉보기 pKa의 증가를 일으키는 것으로 나타났다.중탄산염의 탈양성자에 이어 중탄산염의 산소는 친핵체 역할을 하며 ATP의 감마인산을 공격한다.카르복시인산 중간체는 CO와43− PO로 빠르게2 분해된다.PO는43− 비오틴을 탈양성자화하여 Arg338에 의해 안정화된 에놀라트를 생성하며, 이후 CO를 공격하여2 카르복시비오틴을 [9]생성한다.카르복시비오틴은 카르복실기가 아세틸-CoA로 전달되는 활성 부위로 이동한다.BC 도메인과는 대조적으로 CT의 반응 메커니즘에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.제안된 메커니즘은 비오틴에서 CO를2 방출하는 것이며, 이는 이후 아세틸 CoA 카르복실화효소로부터 메틸기로부터 양성자를 추출한다.결과적으로 에놀라트는 CO를 공격하여2 말로닐 CoA를 형성합니다.경합 메커니즘에서 양성자 추상화는 아세틸 CoA의 공격과 일치한다.

기능.

ACC의 기능은 지방산의 신진대사를 조절하는 것이다.효소가 활성화되면 말로닐-CoA라는 생성물이 생성되는데, 말로닐-CoA는 새로운 지방산의 구성 요소이며 미토콘드리아에서 지방산의 베타 산화 작용을 억제하는 카르니틴 아실전달효소에 의해 아실 CoA에서 카르니틴으로의 지방 아실기 전달을 억제할 수 있다.

포유동물에서는 ACC의 두 가지 주요 동질 형태인 ACC1과 ACC2가 발현되며, 이들은 조직 분포와 기능 면에서 모두 다르다.ACC1은 모든 세포의 세포질에서 발견되지만 지방 조직과 젖을 짜는 유방과 같은 지방 발생 조직에서 농축되며,[10] 지방산 합성이 중요하다.골격근이나 심장 등의 산화조직에서는 발현되는 ACC2의 비율이 높다.ACC1과 ACC2는 모두 지방산 산화와 합성이 [11]모두 중요한 간에서 고도로 발현된다.조직 분포의 차이는 ACC1이 지방산 합성의 조절을 유지하는 반면 ACC2는 주로 지방산 산화(베타 산화)를 조절한다는 것을 나타낸다.

규정

아세틸 CoA 카르복실화효소 제어AMP 조절 키나제는 효소의 인산화를 유발하고(따라서 효소를 비활성화함), 포스파타아제 효소는 인산기를 제거한다.

포유류 ACC의 조절은 베타 산화의 억제 또는 지질 [12]생합성의 활성화를 지시하는 두 개의 서로 다른 말로닐 CoA 풀을 제어하기 위해 복잡하다.

포유류의 ACC1 및 ACC2는 세포의 영양 상태에 따라 ACC의 풍부함을 매개하는 복수의 프로모터에 의해 전사적으로 조절된다.다른 프로모터를 통한 유전자 발현 활성화는 대체 스플라이싱을 초래하지만, 특정 ACC 동질효소의 생리학적 의미는 여전히 [11]불분명하다.영양 상태에 대한 민감도는 스테롤 조절 요소 결합 단백질 1, 전사 수준에서 인슐린에 의해 제어되는 전사인자에 의해 이러한 촉진제가 제어되며, 고탄수화물 [13][14]식단에 따라 발현되는 ChREBP에서 비롯된다.

구연산염은 피드포워드 루프를 통해 [15]ACC를 활성화한다.구연산염은 효소 활성을 증가시키기 위해 ACC 중합을 증가시킬 수 있다. 그러나, 중합이 ACC 활성을 증가시키는 구연산염의 주요 메커니즘인지 아니면 중합이 시험관내 실험의 인공물인지는 불분명하다.다른 알로스테릭 활성제로는 글루탐산 [16]및 기타 디카르본산이 있다.길고 짧은 사슬 지방 아실 CoAs는 [17]ACC의 음성 피드백 억제제이다.

글루카곤이나[18] 에피네프린[19] 호르몬이 세포 표면 수용체에 결합할 때 인산화될 수 있지만, 인산화 주요 원인은 세포의 에너지 상태가 낮을 때 AMP 수치가 상승하여 AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK)가 활성화되기 때문이다.AMPK는 ACC의 주요 키나아제 조절제이며,[20] ACC의 두 아이소 형태에서 많은 세린 잔류물을 인산화시킬 수 있다.ACC1에서 AMPK는 Ser79, Ser1200 및 Ser1215를 인산화한다.단백질인산화효소 A는 또한 ACC1보다 ACC2를 인산화시키는 능력이 훨씬 더 크다.그러나 ACC 조절에서 단백질 키나제 A의 생리학적 의미는 현재 알려져 있지 않다.연구자들은 [21]ACC에 다른 많은 가능한 인산화 부위가 있기 때문에 그것의 조절에 중요한 다른 ACC 키나아제들이 있다고 가정한다.

인슐린은 세포막의 수용체에 결합하면 단백질 포스파타아제 2A(PP2A)라는 포스파타아제 효소를 활성화시켜 포스파타아제를 탈인산시켜 억제 효과를 제거한다.또한 인슐린은 세포 내 cAMP 수치를 낮추는 포스포디에스테라아제를 유도하여 PKA를 억제하고 AMPK를 [citation needed]직접 억제한다.

이 단백질은 알로스테릭 [22]조절의 모르핀 모델을 사용할 수 있다.

임상적 영향

지질 합성과 산화 경로의 시점에서 ACC는 새로운 항생제의 생산과 당뇨병, 비만 및 대사 증후군의 다른 [23]증상들에 대한 새로운 치료법의 개발을 위한 많은 임상적 가능성을 제시한다.연구자들은 환자의 부작용을 최소화하기 위해 박테리아 ACC와 인간 ACC 사이의 구조적 차이를 이용하여 박테리아 ACC에 특화된 항생제를 만드는 것을 목표로 하고 있다.ACC 억제제의 유용성에 대한 유망한 결과로는 ACC2가 발현되지 않은 생쥐가 식품 소비의 증가에도 불구하고 지속적인 지방산 산화, 체지방량 감소 및 체중 감소를 보인다는 연구 결과가 있다.이 쥐들은 [12]당뇨병으로부터도 보호된다.돌연변이 생쥐의 ACC1 부족은 이미 태아 단계에서 치명적이다.그러나 인간의 ACC를 대상으로 하는 약물이 ACC2에 [24]특유해야 하는지는 알려지지 않았다.

Firsocostat(이전의 GS-976, ND-630, NDI-010976)는 [25]ACC의 BC 도메인에서 작용하는 강력한 알로스테릭 ACC 억제제이다.Firsocostat는 2019년([27]Phase II)[26]에 비알코올성 지방간염(NASH)의 조합 치료제의 일환으로 제약회사 길리어드에 의해 개발되고 있다.

또한 식물 선택 ACC 억제제는 [28]제초제로 널리 사용되고 있으며, 이는 말라리아를 포함한 식물 유래 ACC [29]동소형에 의존하는 Apicomplexa 기생충에 대한 임상 적용을 제안한다.

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레퍼런스

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