폰 히펠-린다우병

Von Hippel–Lindau disease
폰 히펠-린다우병
기타이름가족성 소뇌 망막 혈관종증[1]
폰 히펠-린다우병의 주요 낭종 및 종양의 위치.[2]
전문의학유전학, 신경학

폰 히펠-린다우 증후군으로도 알려진 폰 히펠-린다우 병(VHL)은 다계통이 관여하는 드문 유전 질환입니다.[3] 후속 악성 변형 가능성이 있는 내장 낭종과 양성 종양이 특징입니다. 이것은 3p25.3 염색체의 폰 히펠-린다우 종양 억제 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 파코마토시스의 일종입니다.[4][5][6]

징후 및 증상

Von Hippel–Lindau병의 망막박리를 보여주는 슬릿 램프 사진
종양/낭종[2] 유병률[2]
췌장낭종 50-91%
소뇌혈관아세포종 44-72%
신장낭종 59-63%
망막혈관아세포종 45-59%
신장세포암 24-45%
척수혈관아세포종 13-59%
부고환의 유두낭종 10-60%
남자의
갈색세포종 0-60%
췌장의 신경내분비종양 5-17%
췌장의 장액성 낭샘종 12%
수질혈관아세포종 5%
본 히펠-린다우 병에서 혈관모세포종의 전형적인 분포.

VHL 질환과 관련된 징후와 증상으로는 두통, 균형과 보행의 문제, 어지럼증, 팔다리의 쇠약, 시력 문제, 고혈압 등이 있습니다.

VHL 질환과 관련된 질환으로는 혈관종증, 혈관모세포종, 갈색세포종, 신세포암, 췌장낭종(췌장성 장액성 낭샘종), 내림프낭종, 부고환(남성) 또는 자궁의 넓은 인대(여성)의 양측 유두 낭샘종이 있습니다.[7][8] 혈관종증은 VHL 질환을 보이는 환자의 37.2%에서 발생하며 주로 망막에서 발생합니다. 결과적으로 시력을 잃는 경우가 매우 흔합니다. 그러나 다른 장기들이 영향을 받을 수 있습니다: 뇌졸중, 심장마비, 심혈관 질환은 흔한 추가 증상입니다.[6] VHL 질환의 약 40%는 중추신경계 혈관모세포종을 나타내며 약 60-80%에서 존재합니다. 척추 혈관모세포종은 VHL 질환의 13-59%에서 발견되며 80%가 VHL 질환에서 발견되기 때문에 특이적입니다.[9][10] 이러한 종양들은 모두 VHL 질환에서 흔하지만, 약 절반의 환자들은 단 하나의 종양 유형을 가지고 있습니다.[10]

병인

이 질병은 3번 염색체(3p25-26)의 짧은 팔에 있는 Von Hippel-Lindau 종양 억제(VHL) 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다. VHL 질환에서 발견되는 생식선 돌연변이와 체세포 돌연변이는 1500개가 넘습니다.[11][12]

폰 히펠-린다우 병은 상염색체 우성 패턴으로 유전됩니다.

신체의 모든 세포는 모든 유전자의 두 개의 사본을 가지고 있습니다(성염색체, X와 Y에서 발견되는 것들을 제외하고). VHL 질환에서, VHL 유전자의 하나의 카피는 돌연변이를 갖고, 결함이 있는 VHL 단백질(pVHL)을 생성합니다. 그러나 두 번째 사본은 여전히 기능성 단백질을 생성합니다. 이 질환은 상염색체 우성 방식으로 유전됩니다. 결함이 있는 유전자의 한 사본만으로도 종양 발생의 위험을 증가시키기에 충분합니다.[13][14]

VHL 질환의 약 20%는 가족력이 없는 개인에게서 발견되며, 이는 드 노보 돌연변이로 알려져 있습니다. VHL 유전자의 유전적 돌연변이가 나머지 80%를 차지합니다.[9]

VHL 유전자 돌연변이의 30-40%는 유전자의 일부 또는 전체 유전자와 DNA의 측면 영역을 제거하는 50-250kb 결손 돌연변이로 구성됩니다. VHL 질환의 나머지 60-70%는 넌센스 돌연변이, 인델 돌연변이 또는 스플라이스 부위 돌연변이에 의한 pVHL의 절단으로 인해 발생합니다.[9]

VHL단백질

pVHL에 의한 HIF1α의 조절. 정상 산소 수준에서 HIF1α는 2개의 하이드록실화 프롤린 잔기를 통해 pVHL에 결합하고 pVHL에 의해 폴리유비퀴틴화됩니다. 이것은 프로테아좀을 통한 분해로 이어집니다. 저산소증 동안 프롤린 잔기는 하이드록실화되지 않고 pVHL은 결합할 수 없습니다. HIF1α는 저산소 반응 요소를 포함하는 유전자의 전사를 유발합니다. VHL 질환에서 유전자 돌연변이는 pVHL 단백질, 일반적으로 HIF1α 결합 부위에 변화를 일으킵니다.

VHL 단백질(pVHL)은 저산소 유도 인자 1α(hypoxia inducible factor 1α)로 알려진 단백질의 조절에 관여합니다. 이것은 정상적인 세포 산소 수준에서 고도로 조절되는 이종이량체 전사 인자의 하위 단위입니다. 정상적인 생리학적 조건에서 pVHL은 HIF1α 단백질 내 2개 프롤린 잔기의 번역 후 하이드록실화로 인해 산소가 존재하는 경우에만 HIF1α를 인식하고 결합합니다. pVHL은 HIF1α를 편재하고 프로테아좀에 의해 분해되는 E3 연결효소입니다. 저산소 상태이거나 VHL 유전자가 변이된 VHL 질환의 경우 pVHL은 HIF1α에 결합하지 않습니다. 이것은 소단위체가 HIF1β와 이량체화하고 혈관 내피 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 B, 에리트로포이에틴 및 포도당 흡수 및 대사에 관여하는 유전자를 포함한 다수의 유전자의 전사를 활성화하도록 합니다.[14][15] VHL 유전자 c.194 C>T, c.239 G>A, c.278 G>A, c.319 C>G, c.337 C>G의 새로운 미스센스 돌연변이는 다음과 같은 변이 p를 유도합니다.Ala 65 Val, p.글리 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.단백질의 Gln 113 Glu는[check spelling] 신장 투명 세포 암종에 기여했습니다.[16]

진단.

VHL 질환에 특이적인 종양의 발견은 질병의 진단에 중요합니다. VHL 질환의 가족력이 있는 개인의 경우 혈관모세포종, 갈색세포종 또는 신세포암종 하나로 진단하기에 충분할 수 있습니다. VHL 질환과 관련된 모든 종양이 산발적으로 발견될 수 있기 때문에 가족력이 없는 사람에게 VHL 질환을 진단하기 위해서는 적어도 두 개의 종양이 확인되어야 합니다.[9][10]

유전자 진단은 VHL 질환 진단에도 유용합니다. 유전성 VHL 질환에서는 서던 블롯과 유전자 염기서열 분석과 같은 기술을 사용하여 DNA를 분석하고 돌연변이를 확인할 수 있습니다. 이 검사들은 VHL 질환을 앓고 있는 사람들의 가족을 선별하는 데 사용될 수 있습니다; 유전적 모자이크 현상을 일으키는 새로운 사례들은 유전자 분석에 사용되는 백혈구에서 돌연변이가 발견되지 않기 때문에 발견하기가 더 어렵습니다.[9][17]

분류

VHL 질환은 임상 양상에 따라 세분화될 수 있지만, 이러한 그룹은 종종 VHL 유전자에 존재하는 특정 유형의 돌연변이와 관련이 있습니다.[18]

치료

VHL의 특정 징후를 조기에 인지하고 치료하면 합병증을 상당히 감소시키고 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 이유로 VHL 질환이 있는 개인은 일반적으로 망막 혈관종, CNS 혈관모세포종, 투명 세포 신암종 및 갈색세포종에 대해 정기적으로 스크리닝됩니다.[19] CNS 혈관모세포종은 대개 증상이 있는 경우 수술로 제거됩니다. 광응고 및 냉동 요법은 일반적으로 증상이 있는 망막 혈관종의 치료에 사용되지만 항혈관 생성 치료도 하나의 옵션이 될 수 있습니다. 신장 종양은 부분 신장 절제술 또는 고주파 절제술과 같은 다른 기술에 의해 제거될 수 있습니다.[9]

Belzutifan은 폰 히펠-린다우 질병 관련 신장 세포 암종의 치료를 위해 조사 중인 약물입니다.[20][21][22][23]

역학

VHL 질환은 출생아 36,000명 중 1명의 발병률을 가지고 있습니다. 65세까지 90% 이상의 침투가 있습니다.[24] 진단 시 연령은 유아기부터 60-70세까지 다양하며 임상 진단 시 평균 환자 연령은 26세입니다.[citation needed]

역사

원래의 폰 히펠의 질병에 대한 설명

독일의 안과의사 외젠 폰 히펠은 1904년에 처음으로 눈의 혈관종에 대해 설명했습니다.[25] Arvid Lindau는 1927년에 소뇌와 척추의 혈관종에 대해 설명했습니다.[26] 폰 히펠-린다우병이라는 용어는 1936년에 처음 사용되었지만, 1970년대에 와서야 사용이 일반화되었습니다.[9]

주목할 만한 사례

맥코이 가문의 일부 후손들(미국 애팔래치아의 해트필드-맥코이 불화에 연루됨)은 VHL을 가지고 있는 것으로 추정됩니다. AP통신에 실린 한 기사에서, 밴더빌트 대학의 내분비학자는 해트필드-맥코이 불화의 근본이 되는 적대감이 폰 히펠-린다우 병의 결과 때문일 수 있다고 추측했습니다. 이 기사는 맥코이 가족 중 많은 사람들이 과도한 아드레날린을 생성하는 갈색세포종과 폭발적인 성질을 가지고 있기 때문에 나쁜 성질을 갖기 쉽다는 것을 암시합니다.[27] 2023년 AP 통신 기사의 업데이트는 더 자세한 내용을 담고 있습니다.[28]

명명법

다른 흔하지 않은 이름은 혈관종증 망막, 가족성 소뇌-망막 혈관종증, 소뇌 혈관종증, 히펠 질병, 히펠-린다우 증후군, HLS, VHL, 린다우 질병 또는 망막 혈관종증입니다.[29][30]

참고 항목

참고문헌

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외부 링크