3-M 증후군

3-M syndrome
3-M 증후군
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3-M 증후군 또는 3M3는 심각한 성장지연, 안면이상, 골격이상 등이 특징인 희귀 유전성 질환이다.[1] 3-M이라는 명칭은 밀러, 맥쿠식, 말보 등 처음 확인한 세 연구자의 이니셜에서 따온 것으로 1972년 의학 문헌에 연구 결과를 보고한다.[2] CULL7, OBSL1, CCDC8의 세 가지 유전자 중 어느 하나에서든 돌연변이가 이 질환의 발생에 책임이 있다.[2] 자가 열성 패턴을[2] 통해 유전되며 매우 희귀한 것으로 간주되어 현재까지 전 세계적으로 100건 미만의 사례가 확인되었다.[3] 진단은 임상적 특징의 존재에 기초한다. 유전자 검사는 진단을 확인하고 관련된 특정 유전자를 확인할 수 있다. 치료는 성장과 골격 문제를 해결하기 위한 것이며 수술용 골격 연장, 적응 보조 기구, 물리 치료를 포함할 수 있다. 내분비학자는 성장 호르몬 대체와 사춘기 동안 적절한 평가를 도울 수 있다.[4][5]

증상 및 징후

성장지연

3-M 증후군을 가진 사람들은 태아 발달 중 성장 지연으로 인해 저체중으로 인해 심각한 태아 성장지체를 겪는다. 생후 성장 지연은 유년기와 청소년기에 걸쳐 계속되며, 결국 키가 작다.[6] 성장지연과 미숙한 뼈발달(성장지연과 뼈 성숙)은 전형적으로 출생 후(산후)에 이어 팔과 다리가 비례적으로 발달(이상적으로 작은 키에 비해)되는 단신(난신)으로 이어진다. 대부분의 경우 3M 증후군을 가진 유아는 유별나게 작고 만기까지 운반되었음에도 불구하고 저체중이다.[7]

안면이상증

또한 많은 영향을 받은 유아들은 머리와 얼굴 부위의 특이한 이상을 가지고 있다. 그 장애와 관련된 많은 신체적 특징들은 선천적이다.[7] 대부분의 경우 두개골의 특정 뼈(정골) 사이의 섬유관절(시상봉합)을 조기에 폐쇄하면 두개골의 측면 성장이 제한되어 신체 크기에 불균형한 비정상적으로 길고 좁게 나타날 수 있다. 또 이마가 비정상적으로 두드러지고 얼굴이 삼각형으로 되어 있고, 얼굴에는 하의 플라스틱 중간면, 뾰족한 턱이 있다.[6][4][8] 이 장애가 있는 유아들은 비정상적으로 볼과 광대뼈가 평평하고 귀가 크며 입술이 넓게 벌려진 입, 또는 위턱뼈(최소 히포플라시아)가 발달하지 않은 경우도 있다. 또 치아가 특히 입 앞쪽으로 비정상적으로 뭉쳐 있는 경우도 있고(전방 혼잡) 그 결과 위턱과 아래니가 제대로 맞지 않아 비정상적으로 뭉쳐 있는 경우도 있다.[8]

골격이상

골격 이상은 태어날 때 나타나는 것이 아니라 개개인에게서 발병하며 지연된 뼈 성숙, 가늘고 긴 관골, 그리고 키가 큰 척추체를 포함한다.[9] 관절 초이동성과 고관절 탈구 위험 증가가 개인에게 제시되었다.[4] 척추 만곡, 즉 기형적인 척추 만곡, 즉 요통을 유발하는 요통도 이 질환에서 경험할 수 있다.[6][4]

기타이상

추가적인 신체적 이상으로는 비정상적으로 짧은 넓은 목과 흉부, 사각 어깨, 플레어 어깨날개, 다섯 번째 손가락의 특이한 구부림, 그리고 몇몇 어린이들에게 두드러진 굽이 보인다.[6][4][8]

남성의 경우 성호르몬과 하이포스파디아 생산량이 줄어 생식력이 저하된 것으로 보고된 경우도 있는데, 이는 요도의 개구부가 팁이 아닌 음경 밑면에 있는 경우다. 이와는 대조적으로, 여성들은 이 질환과 함께 정상적인 난소 기능을 가지고 있는 것으로 보고되고 있다.[4][10]

원인들

3-M 증후군은 야쿠트 인구를 포함한 영향을 받는 개인의 4분의 3에 영향을 미치는 CUL7 유전자의 돌연변이에 의해 가장 많이 발생하지만, 낮은 주파수에서 OBS1과 CCDC8 유전자의 돌연변이를 볼 수도 있는데, 이는 이 장애의 약 16%에 해당한다.[2] 일부 확인되지 않은 다른 유전자의 돌연변이가 나머지 경우를 차지한다.[citation needed]

이것은 유전성 질환으로, 부모에서 자식으로 자동 열성 패턴으로 전해질 수 있다. 개인은 3-M 증후군에 걸리기 위해서는 각 부모로부터 각각 1개씩 [9]2개의 돌연변이 유전자를 받아야 한다.[6] 개인이 유전자의 돌연변이 사본 하나만 상속받으면 장애의 매개자가 될 수 있지만 장애와 관련된 증상은 전혀 나타내지 않는다.[6]

메커니즘

CUL7 돌연변이

3-M 증후군 환자의 대다수가 CUL7 돌연변이로 확인되었다. Cullin 7 유전자는 Cullin-7 단백질을 만드는 방법을 포함하고 있다.[2] 컬린-7은 E3 ubiquitin ligase 복합체에서 비계단백질 역할을 한다.[9] 이 콤플렉스의 역할은 세포 내의 손상되고 과다한 단백질에 유비퀴틴을 붙이는 것이다.[2] 세포 내의 세포내 및 세포외 신호는 언제 어떤 단백질이 유비퀴틴으로 태그되는지를 강력하게 조절한다. 일단 단백질에 부착되면 유비퀴틴은 프로테아솜에 신호 분자 역할을 하며, 프로테아솜은 유비쿼터스 단백질과 결합하여 단백질을 분해한다.[2] 이 유비쿼터스 단백질 시스템은 원하지 않는 단백질을 분해함으로써 세포의 품질관리 시스템 역할을 한다.[2] 또한, 이 시스템은 세포 분열과 성장 시기 같은 중요한 세포 활동에 관여하는 단백질의 수준을 조절한다.[2] CUL7 유전자의 돌연변이는 이 E3 유비퀴틴 리가제 콤플렉스의 성분을 결합하는 컬린-7 단백질의 능력을 차단한다.[2] 이것은 편재성의 손상을 초래하고 따라서 손상, 잘못 접힘, 과잉 단백질의 집합으로 이어진다.[2][9] 단백질 분해 과정의 붕괴는 3-M 증후군의 주요 특징인 인간의 태아 성장 지연의 병원균에 역할을 한다.[9] 이 장애를 가진 개인에게 존재하는 골격 이상은 이 유전자가 내조체 오식화 과정에 역할을 할 수 있음을 시사한다.[9] 예비 데이터에 따르면 CUL7은 실제로 콘드로시테의 성장과 확산에 관여하고 있다.[9]

OBS1 및 CCDC8 돌연변이

OBS1과 CCD8 유전자의 돌연변이와 그들의 성장과 발달에 대한 기능에 대해서는 현재까지 알려진 바가 많지 않다.[11] 그러나 3M 신드롬의 함축은 이 두 유전자가 COUL7 편재 경로에서 역할을 하는 단백질을 암호화하는 것을 시사한다.[1]

진단

이 질환과 관련된 많은 이상이 선천적이라는 사실 때문에, 태어날 때 이러한 임상적 특징의 존재는 보통 진단을 내리기에 충분하다.[8] 진단은 저체중, 심각한 성장지체, 전형적인 얼굴형상, 특징적인 방사선학적 소견을 가진 아이들에게 제안된다.[12]

어떤 경우에는 생후 3M 증후군을 암시하는 성장지체 및/또는 기타 특징적인 발견이 초음파로 생후 감지될 수 있다. 태아 초음파에서는 반사 음파를 이용하여 발달하는 태아의 이미지를 만들어 낸다.[8]

  • 무선그래픽 발견은 이 질환의 특징인 골격 기형을 보여줄 수 있지만, 이것들은 생후 2년이 지난 후에야 개인에게서 볼 수 있다.[12] 이것들은 보통 시간이 지남에 따라 짧아지는 가느다란 척추뼈, 작은 골반뼈, 가느다란 갈비뼈를 가진 넓은 흉부, 그리고 영향을 받은 사람들의 골연령 등을 드러낸다.[12]

분자 유전자 검사는 개인에 대해 실시하여 진단을 확인하고 어떤 유전자가 관여했는지를 명시할 수 있다.[8] 세 유전자를 시험할 때 권장되는 순서는 그 유전자에서 돌연변이가 발생할 가능성에 의한 것이다: CULL7의 경우 77.5%, OBSL1의 경우 16%이며, CCDC8의 경우는 매우 드물기 때문에 그 비율을 알 수 없다.[12] 특정 유전자의 돌연변이를 테스트하는 데 사용되는 세 가지 일반적인 분자 방법은 삭제/복제 분석, 표적 변종 분석 또는 전체 코딩 영역의 시퀀스 분석이다.[10]

예방

3-M 증후군은 유전적인 질환이기 때문에 이 질환을 예방할 수 있는 알려진 방법이 없다.[6] 그러나 임신 중 태아의 건강 상태에 문제가 있는지 가려내는 분자 검사인 기대 부모에 대한 유전자 검사와 태교 검사를 통해 이 질환의 이력이 있는 가정에서는 이 유전 질환을 물려받는데 있어 태아의 위험을 판단할 수 있을 것이다.[6]

치료

3-M 신드롬 치료는 개인별로 제시된 특정 증상을 대상으로 한다.[6] 이 질환의 다양한 증상이 적절히 관리되고 정상적인 정신발달을 하는 개인에게 영향을 주는 3-M 증후군은 생명을 위협하는 상태가 아니며 개인은 정상적인 수명으로 거의 정상생활을 할 수 있다.[6]

치료에는 증상에 따라 소아과 전문의, 정형외과 의사, 치과의사 및/또는 기타 전문의와 같은 많은 의료전문가의 공동 노력이 수반될 수 있다.[6][8]

  • 짧은 키에 대한 가능한 관리 옵션으로는 수술용 뼈 연장이나 성장 호르몬 치료 등이 있다.[6]
  • 정형외과적 기법과 수술은 특정한 골격 이상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.[8]
  • 특정 뇌척수성 이상을 교정하기 위해 개인에게 성형수술을 할 수도 있다.[6]
  • 치아 이상이 있는 사람은 치아 교정이나 구강 수술 등 교정 절차를 밟을 수 있다.[8]

유전적 상담은 환자와 그 가족에게 유익할 것이다. 영향을 받은 개인의 가족 구성원은 또한 정기적인 임상 평가를 받아야 하며, 장애에 대한 3 M 증후군 또는 이질성과 잠재적으로 연관될 수 있는 증상 및 신체적 특성을 탐지해야 한다. Tree M 증후군에 대한 다른 치료법은 증상적이고 지지적이다.[13]

일단 진단을 받으면, 성장 호르몬(GH) 치료의 고려와 성장 진행에 대해 아이를 보고 관찰해야 한다. 최종 높이가 달성될 때까지 6-12개월마다 권장된다. 키가 작은 사람들을 위한 적응 보조기구와 물리치료가 가능한 치료 선택사항이다.[4]

신생아들은 고관절 발달장애를 검사하기 위해 고관절 초음파 검사를 받아야 한다. 어린이는 재조합형 인간GH(r-hGH)로 치료할 수 있다. 일반적으로, 반응은 보통이지만, 1년 이상의 치료 실험은 합리적인 반응을 보일 수 있다. 이 경우 r-hGH는 장기간 계속해야 한다. 개별 사례에 더 높은 r-hGH 선량이 사용되어 왔다. 출산 문제는 사춘기 말기 남성 환자와 정액분석을 통해 논의해야 한다.[4]

연구 방향

최근의 연구는 과학자들이 이 장애의 발달에 관여하는 유전자의 뒤에 있는 더 많은 정보를 얻을 수 있도록 하기 위해 3-M 증후군의 많은 사례들을 연구하는 데 초점을 맞추고 있다. 근본적인 메커니즘에 대해 더 많이 알게 되면 3-M 신드롬과 같은 유전 질환의 치료와 예방에 대한 새로운 가능성을 드러낼 수 있다.[citation needed]

  • 한 연구는 33건의 3M 증후군을 조사했는데, 이 중 23건은 CULL7 돌연변이로 확인되었는데, 12건은 동질고, 11건은 이질고였다.[9] 이 새로운 연구는 임상적 동질성과 대조적으로 3M 증후군에 유전적 이질성을 보여준다.[9] 추가 연구가 여전히 진행 중이며 이 새로운 정보를 이해하게 될 것이다.[9]
  • 이 연구는 3M 증후군에 관련된 세 가지 유전자와 그것들이 정상적인 발육에서 어떻게 상호작용을 하는지에 대한 더 많은 통찰력을 제공한다.[14] CULL7, OBS1, CCDC8이 마이크로튜브와 게놈의 무결성을 유지하는 기능을 하는 복합체를 형성하고 있다는 사실을 밝혀냈다.[14]
  • 최근 연구에서는 CULL&, OBSL1, CCDC8 단백질이 미세관 및 게놈 무결성 유지와 정상발달에 기능하는 3M 복합체를 형성한다고 제안하고 있다.[14]

참조

  1. ^ a b Erickson, Robert P; Wynshaw-Boris, Anthony Joseph, eds. (2016). "3M Syndrome". Epstein's Inborn Errors of Development: The Molecular Basis of Clinical Disorders of Morphogenesis (3rd ed.). doi:10.1093/med/9780199934522.001.0001. ISBN 9780199934522 – via Oxford Medicine Online.
  2. ^ a b c d e f g h i j k "3-M syndrome". Medline Plus. December 12, 2017.
  3. ^ Holder-Espinasse, Muriel; Irving, Melita; Cormier-Daire, Valérie (March 2, 2011). "Clinical utility gene card for: 3M syndrome". European Journal of Human Genetics. 19 (9): 1017. doi:10.1038/ejhg.2011.32. PMC 3179355. PMID 21364696.
  4. ^ a b c d e f g h Clayton P, Murray P. (February 2014). "3M syndrome". Orphanet.
  5. ^ Irving, Melita; Holder-Espinasse, Muriel (March 25, 2002) [Updated February 7, 2019]. "Three M Syndrome". In Adam, Margaret P.; et al. (eds.). GeneReviews®. University of Washington, Seattle. PMID 20301654. Retrieved November 5, 2019.
  6. ^ a b c d e f g h i j k l m "Three M Syndrome". DoveMed. November 8, 2016. Retrieved December 13, 2017.
  7. ^ a b "Children's Craniofacial Association". Children's Craniofacial Association. Retrieved November 5, 2019.
  8. ^ a b c d e f g h i "Three M Syndrome". Rare Disease Database. NORD (National Organization for Rare Disorders). Retrieved December 13, 2017.
  9. ^ a b c d e f g h i j Huber C, Delezoide AL, Guimiot F, et al. (2009). "A large-scale mutation search reveals genetic heterogeneity in 3M syndrome". European Journal of Human Genetics. 17 (3): 395–400. doi:10.1038/ejhg.2008.200. PMC 2986175. PMID 19225462.
  10. ^ a b "Three M syndrome 1". Genetic Testing Registry. Retrieved November 7, 2017.
  11. ^ Hanson D, Murray PG, Coulson T, Sud A, Omokanye A, Stratta E, Sakhinia F, Bonshek C, Wilson LC (December 1, 2012). "Mutations in CUL7, OBSL1 and CCDC8 in 3-M syndrome lead to disordered growth factor signalling". Journal of Molecular Endocrinology. 49 (3): 267–275. doi:10.1530/jme-12-0034. ISSN 0952-5041. PMID 23018678.
  12. ^ a b c d 어빙 & 홀더-에스피나스(2002), 진단
  13. ^ "Ubiquitin – an overview". ScienceDirect. Retrieved December 13, 2017.
  14. ^ a b c Yan, Jun; Yan, Feng; Li, Zhijun; Sinnott, Becky; Cappell, Kathryn M.; Yu, Yanbao; Mo, Jinyao; Duncan, Joseph A.; Chen, Xian; Cormier-Daire, Valerie; Whitehurst, Angelique W.; Xiong, Yue (June 5, 2014). "The 3M Complex Maintains Microtubule and Genome Integrity". Molecular Cell. 54 (5): 791–804. doi:10.1016/j.molcel.2014.03.047. ISSN 1097-2765. PMC 4165194. PMID 24793695.

외부 링크