혈뇌장벽

Blood–brain barrier
혈뇌장벽
BBB에서의 용질투과도
대 맥락막총
세부 사항
시스템.신경면역계
식별자
머리글자BBB
MeSHD001812
해부학 용어

혈액-뇌 장벽(BBB)은 순환계와 중추신경계 사이에서 용질과 화학물질의 전달을 조절하는 매우 선택적인 내피 세포의 반투과성 경계로 혈액 내 유해하거나 원치 않는 물질로부터 뇌를 보호합니다.[1] 혈액-뇌 장벽은 모세혈관 벽의 내피 세포, 모세혈관을 덮고 있는 성상교세포 끝발, 그리고 모세혈관 기저막에 내장된 주변세포에 의해 형성됩니다.[2] 이 시스템은 수동적인 확산에 의한 일부 작은 분자의 통과뿐만 아니라 신경 기능에 중요한 각종 영양소, 이온, 유기 음이온, 포도당, 아미노산 등 거대 분자의 선택적이고 능동적인 운반을 가능하게 합니다.[3]

혈액-뇌 장벽은 병원체의 이동, 혈액 내 용질의 확산, 뇌척수액 내로의 큰 분자 또는 친수성 분자의 확산을 제한하는 동시에 소수성 분자(O2, CO2, 호르몬)와 작은 비극성 분자의 확산을 가능하게 합니다.[4][5] 장벽의 세포는 특정 수송 단백질을 사용하여 장벽을 가로질러 포도당과 같은 대사 생성물을 능동적으로 수송합니다.[6] 또한 이 장벽은 신호 분자, 항체 및 면역 세포와 같은 말초 면역 인자가 중추신경계로 전달되는 것을 제한하므로 뇌를 말초 면역 사건으로 인한 손상으로부터 절연시킵니다.[7]

뇌 신경 회로 내 감각 및 분비 통합에 참여하는 특수한 뇌 구조, 즉 심실 기관과 맥락막총은 대조적으로 투과성이 높은 모세혈관을 가지고 있습니다.[8]

구조.

뇌세포를 공급하는 모세혈관 네트워크의 일부
뇌의 모세혈관을 둘러싸고 있는 성상세포 제1형
뇌 속 혈관의 구성을 보여주는 스케치

BBB는 뇌 모세혈관의 내피 세포 사이의 단단한 접합부의 선택성으로 인해 용질의 통과가 제한됩니다.[1] 혈액과 뇌의 경계면에서, 내피 세포는 막횡단 단백질의 더 작은 소단위, 예를 들어, 클로딘(Claudin-5), 접합체 부착 분자(JAM-A)로 구성된 이러한 촘촘한 접합부에 의해 연속적으로 부착됩니다.[6] 이러한 각각의 타이트 접합 단백질은 타이트 접합 단백질 1(ZO1) 및 관련 단백질과 같은 스캐폴딩 단백질을 포함하는 다른 단백질 복합체에 의해 내피 세포막으로 안정화됩니다.[6]

BBB는 신체의 다른 곳에 있는 모세혈관의 내피세포보다 더 선택적으로 혈액에서 물질의 통과를 제한하는 내피세포로 구성되어 있습니다.[9] 성상교세포 발("glia limitans"라고도 함)이라고 불리는 성상교세포 세포 돌출부는 BBB의 내피 세포를 둘러싸고 있어 해당 세포에 생화학적 지원을 제공합니다.[10] BBB는 맥락막총의 맥락막 세포의 기능인 매우 유사한 혈액-뇌척수액 장벽과 그러한 장벽의 전체 영역의 일부로 간주될 수 있는 혈액-망막 장벽과 구별됩니다.[11]

인간 뇌의 모든 혈관이 BBB의 특성을 나타내는 것은 아닙니다. 여기에는 심실 기관, 제3, 제4심실의 지붕, 간뇌와 송과선의 지붕에 있는 송과선의 모세혈관이 포함됩니다. 송과선은 멜라토닌 호르몬을 "직접적으로" 분비하기 [12]때문에 멜라토닌은 혈액-뇌 장벽의 영향을 받지 않습니다.[13]

발전

BBB는 출생 시에 기능하는 것으로 보입니다. 수송체인 P-당단백질은 이미 배아 내피에 존재합니다.[14]

다양한 혈액 매개 용질의 뇌 흡수를 측정한 결과 신생아 내피 세포가 성인과 기능적으로 유사한 것으로 나타났으며,[15] 이는 선택적 BBB가 태어날 때 작동한다는 것을 나타냅니다.

마우스에서 발달 중 Claudin-5 손실은 치명적이며 BBB의 크기 선택적 이완을 초래합니다.[16]

기능.

참고 항목: 신경면역계

혈액-뇌 장벽은 순환하는 병원체 및 기타 잠재적인 독성 물질로부터 뇌 조직을 보호하는 효과적인 역할을 합니다.[17] 따라서 뇌의 혈액 매개 감염은 거의 없습니다.[1] 발생하는 뇌의 감염은 종종 치료가 어렵습니다. 항체가 너무 커서 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없고, 특정 항생제만 통과할 수 있습니다.[18] 혈액-뇌척수액 장벽을 넘어 뇌로 들어갈 수 있는 뇌척수액에 직접 약물을 투여해야 하는 경우도 있습니다.[19][20]

뇌실외기관

주 기사: 뇌실외기관

심실외기(Circuitrical Organs, CVO)는 뇌의 제4심실 또는 제3심실에 인접하게 위치한 개별 구조물로, 혈액-뇌 장벽과 달리 투과성 내피세포가 밀집된 모세혈관층이 특징입니다.[21][22] 투과성 모세혈관이 높은 CVO 중에는 영역 후, 하부 기관지, 라미나 말단의 혈관 기관, 중간 신장, 송과선 및 뇌하수체의 3개 엽이 포함됩니다.[21][23]

감각적인 CVO(후유부, 하부정맥, 라미나 말단의 혈관 기관)의 투과성 모세혈관은 전신 혈액의 순환 신호를 신속하게 감지할 수 있게 하는 반면, 분비성 CVO(중간, 송과선, 뇌하수체엽)의 투과성 모세혈관은 뇌에서 파생된 신호를 순환 혈액으로 운반하는 것을 용이하게 합니다.[21][22] 결과적으로, CVO 투과성 모세혈관은 신경내분비 기능을 위한 양방향 혈액-뇌 의사소통의 지점입니다.[21][23][24]

투과성 특화구역

혈액-뇌 장벽의 "뒤"에 있는 뇌 조직과 특정 CVO에서 혈액 신호에 대해 "열린" 영역 사이의 경계 영역은 일반적인 뇌 모세혈관보다 누출이 많지만 CVO 모세혈관만큼 투과성이 없는 특수한 하이브리드 모세혈관을 포함합니다. 이러한 영역은 상복부(nucleus tractus solitarii, NTS)[25] 및 중앙부(median eminance, 시상하부(hypothalamic arcute nucleus)의 경계에 존재합니다.[24][26] 이 영역들은 NTS 및 아치형 핵과 같은 다양한 신경 회로와 관련된 뇌 구조가 혈액 신호를 수신한 다음 신경 출력으로 전달되는 빠른 통과 영역으로 기능하는 것으로 보입니다.[24][25] 중앙부 절제면과 시상하부 아치형 핵 사이에 공유되는 투과성 모세관 영역은 넓은 모세관 공간에 의해 증가되어 두 구조 사이에서 용질의 양방향 흐름을 촉진하고 중앙부 절제면이 분비 기관일 뿐만 아니라 감각 기관일 수 있음을 나타냅니다.[24][26]

치료연구

약물 표적으로

혈액-뇌 장벽은 뇌 모세혈관 내피에 의해 형성되며 대분자 신경치료제의 100%와 모든 소분자 약물의 98% 이상을 뇌에서 배제합니다.[1] 뇌의 특정 부위에 치료제를 전달하는 어려움을 극복하는 것은 대부분의 뇌 질환 치료에 큰 도전이 됩니다.[27][28] 신경 보호 역할에서 혈액-뇌 장벽은 잠재적으로 중요한 많은 진단 및 치료제가 뇌로 전달되는 것을 방해하는 기능을 합니다. 진단 및 치료에 효과적일 수 있는 치료 분자 및 항체는 임상적으로 효과적일 수 있는 적절한 양으로 BBB를 통과하지 않습니다.[27] BBB는 일부 약물이 뇌에 도달하는 데 장애물을 나타내므로 이 장벽을 극복하기 위해 BBB를 자연스럽게 통과할 수 있는 일부 펩티드가 약물 전달 시스템으로 널리 조사되었습니다.[29]

뇌에서 약물 표적화를 위한 메커니즘은 BBB를 "통하게" 또는 "뒤"하는 것을 포함합니다. BBB를 통해 단위 용량으로 뇌에 약물을 전달하는 방식은 삼투압 수단 또는 생화학적으로 브래디키닌과 같은 혈관 활성 물질을 사용하거나 [30]심지어 고강도 집속 초음파(HIFU)에 국부적으로 노출됨으로써 중단을 수반합니다.[31]

BBB를 통과하는 데 사용되는 다른 방법에는 포도당 및 아미노산 운반체와 같은 운반체 매개 수송체, 인슐린 또는 트랜스페린에 대한 수용체 매개 형질전환, p-당단백질과 같은 활성 유출 수송체의 차단을 포함한 내인성 수송 시스템의 사용이 수반될 수 있습니다.[27] 일부 연구에서는 트랜스페린 수용체와 같은 BBB 수송체를 표적으로 하는 벡터가 BBB를 가로질러 표적 부위로 운반되는 대신 모세혈관의 뇌 내피 세포에 계속 갇혀 있는 것으로 밝혀졌습니다.[27][32]

나노입자

주 기사: 뇌로 약물을 전달하기 위한 나노입자

나노기술은 BBB 전역의 약물 전달을 촉진할 수 있는 잠재력에 대해 예비 연구 중입니다.[27][33][34] 모세혈관 내피 세포 및 관련된 주변 세포는 종양에서 비정상적일 수 있으며 혈액-뇌 장벽이 뇌종양에서 항상 손상되지 않을 수 있습니다.[34] 성상세포와 같은 다른 요인은 나노입자를 이용한 치료에 대한 뇌종양의 내성에 기여할 수 있습니다.[35] 400달톤 미만의 지용성 분자는 지질 매개 수동 확산을 통해 BBB를 자유롭게 확산할 수 있습니다.[36]

상해 및 질병의 손상

알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증, 뇌전증, 허혈성 뇌졸중, 뇌 외상에 대한 신경 영상 연구에서 알 수 있듯이, 혈액-뇌 장벽은 일부 신경 질환과 간 기능 부전과 같은 전신 질환에서 손상될 수 있습니다. 포도당 수송 장애 및 내피 변성과 같은 효과는 뇌 내 대사 기능 장애를 유발할 수 있으며, 전염증 인자에 대한 BBB의 투과성을 증가시켜 잠재적으로 항생제와 식세포가 BBB를 가로질러 이동할 수 있습니다.[1][27]

예측

실험적인 혈액-뇌 장벽 투과성과 물리화학적 특성을 연관시키려는 많은 시도가 있었습니다. 뇌-혈액 분포에 대한 최초의 QSAR 연구는 1988년에 수행되었으며, 이 연구는 많은 수의 H2 수용체 히스타민 작용제에 대한 쥐의 생체 내 값을 보고했습니다.[41] 혈액뇌장벽 투과성을 모델링하려는 최초의 논문들은 세 가지 특성, 즉 분자 부피, 친유성 및 수소 결합 가능성을 확인하여 혈액뇌장벽을 통과하는 수송에 크게 기여했습니다.[42] 수치 logBB 값(1058 분자)과 범주형 레이블(4956 BBB+ 및 2851 BBB-가 있는 7807 분자)의 두 데이터 세트가 2021년에 발표되었습니다.[43] 범주형 데이터 세트는 분자 지문,[45] MACCS166 키[46] 및 분자 기술자를 기반으로 4가지 다른 분류 모델을 선택하는[44] 데 2022년에 사용되었습니다.[47]

역사

1898년, 아서 비들과 R. 크라우스는 저농도의 "담즙염"이 동물의 혈류에 주입되었을 때 행동에 영향을 미치지 못하는 것을 관찰했습니다. 따라서, 이론적으로, 그들은 뇌로 들어가는 것에 실패했습니다.[48]

2년 후, 맥스 레반도프스키는 1900년에 "혈뇌 장벽"이라는 용어를 처음으로 만들어 냈을 것입니다.[49] 혈액-뇌 장벽이라는 용어는 레반도프스키의 것으로 추정되는 경우가 많아 이에 대한 논란이 있지만, 그의 논문에는 등장하지 않습니다. 이 용어의 창시자는 아마 리나 스턴이었을 것입니다.[50] 스턴은 러시아 과학자로 그녀의 연구를 러시아어와 프랑스어로 출판했습니다. 그녀의 출판물과 영어권 과학자들 사이의 언어 장벽 때문에, 이것은 그녀의 연구를 그 용어의 덜 알려진 기원으로 만들 수 있었습니다.

그 동안 세균학자 Paul Ehrlich는 화학 염료를 사용하여 미세한 생물학적 구조를 가시화하기 위해 많은 현미경 연구에서 사용되는 절차인 염색을 연구하고 있었습니다.[51] 에를리히가 이 염료들 중 일부(특히 당시 널리 사용되었던 아닐린 염료)를 주입했을 때, 그 염료는 뇌를 제외한 어떤 종류의 동물들의 모든 장기를 염색했습니다.[51] 그 당시, 에르리히는 염색의 부족을 단순히 뇌가 염료를 많이 감지하지 못하기 때문이라고 생각했습니다.[49]

그러나 1913년 이후의 실험에서 에드윈 골드만(Edwin Goldmann, Ehrlich의 학생 중 한 명)은 동물의 뇌척수액에 직접 염료를 주입했습니다. 그리고 나서 그는 뇌가 염색된 것을 발견했지만 나머지 신체는 염색되지 않아 둘 사이의 구획이 존재한다는 것을 보여주었습니다. 당시에는 뚜렷한 막을 찾을 수 없었기 때문에 혈관 자체가 장벽의 책임이 있다고 생각했습니다.

참고 항목

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