메플로킨

Mefloquine
메플로킨
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임상자료
상명라리암, 메파킨, 메플리암, 기타
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a603030
라이센스 데이터
임신
범주
경로:
행정		구강별(테이블록
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
신진대사광범위한 간, 주요 대사물이 비활성 상태임
제거 반감기2~4주
배설주로 담즙과 대변, 소변(변하지 않는 약 9%, 1차 대사물 4%)
식별자
  • [(R*,S*)-2,8-Bis(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-yl]-(2-피페리딜)메탄올
CAS 번호
펍켐 CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
켐벨
NIAID 화학DB
화학 및 물리적 데이터
공식C17H16F6N2O
어금질량378.318 g·190−1
3D 모델(JSmol)
치랄리티인종 혼합물
  • FC(F)c2cccc1c(cc12)C(F)F)[C@H](O)[C@@H]3NCCCC3
  • InChI=1S/C17H16F6N2O/c18-16(19,20)11-5-3-4-9-10(15(26)12-6-1-2-7-24-12)8-13(17(21,22)23)25-14(9)11/h3-5,8,12,15,24,26H,1-2,6-7H2/t12-,15+/m1/s1 수표Y
  • 키:XEEQGYMUWCDN-DOMZBRYSA-N 수표Y
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그중에서도 라리암이라는 상표명으로 판매되는 메플로킨은 말라리아를 예방하거나 치료하기 위해 사용되는 약이다.[3] 예방을 위해 사용할 경우 일반적으로 잠재적 노출 전에 시작하고 잠재적 노출 후 몇 주 동안 계속된다.[3] 이것은 가벼운 말라리아나 적당한 말라리아 치료에 사용될 수 있지만 심한 말라리아에는 권장되지 않는다.[3] 그것은 입으로 가져간다.[3]

일반적인 부작용으로는 구토, 설사, 두통, 수면 장애, 발진 등이 있다.[3] 심각한 부작용으로는 우울증, 환각증, 불안감 등 잠재적으로 장기간 정신건강 문제가 발생할 수 있고, 불안감 등 신경학적 부작용인 밸런스 불량, 발작, 귀울림 등이 있다.[3] 따라서 정신건강상의 문제나 간질병 이력이 있는 사람에게는 권장하지 않는다.[3] 임신과 모유 수유 중에는 안전한 것으로 보인다.[1]

Mefloquine은 1970년대에 미 육군에 의해 개발되었고 1980년대 중반에 사용되기 시작했다.[4][5][6] 그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있다.[7] 그것은 일반적인 약으로 이용할 수 있다.[3]

의학적 용법

메플로킨(라리암) 250mg 정제

Mefloquine은 특정 형태의 말라리아를 예방하고 치료하는데 사용된다.[8]

말라리아 예방

메플로킨은 기생충이 여러 가지 약물에 내성이 있을 수 있는 것을 제외한 모든 지역의 말라리아 예방에 유용하며,[9] 미국 질병관리본부가 이를 위해 권장하는 여러 말라리아 예방약 중 하나이다. 또한 방문한 지리적 지역에서 발견된 말라리아의 저항 패턴에 따라 1차 또는 2차 치료제로 말라리아 예방을 미국감염병학회에서 권고하고 있다.[10][11] 그것은 일반적으로 말라리아에 걸린 지역에 들어가기 전에 1~2주 정도 걸린다.[8] 독시사이클린과 아토바쿼네/프로과닐은 1~2일 이내에 보호를 제공하고 더 잘 허용될 수 있다.[12][13] 메플로킨과 함께 프로필락스에도 불구하고 말라리아에 걸리게 되면 할로판트린과 퀴닌을 치료에 사용하는 것은 효과가 없을 수 있다.[14]: 4

말라리아 치료

메플로킨은 클로로킨 민감성 또는 저항성 플라시포듐 팔시파룸 말라리아 치료제로 사용되며, 비복제 클로로킨 내성 플라시포듐 비비팍스 말라리아에 대한 합리적인 대안으로 여겨진다.[8][14] 이것은 미국 질병통제예방센터가 추천한 여러 약 중 하나이다.[15] 심한 말라리아 감염, 특히 정맥내 말라리아를 치료해야 하는 P. 팔시파룸 감염에는 권장하지 않는다.[8][14] 메플로킨은 이 질환의 간상에서는 기생충을 제거하지 않으며, P.Vivax 말라리아에 걸린 사람은 프리마킨과 같이 간상에 효과적인 두 번째 약물로 치료해야 한다.[14]: 4

메플로킨에 대한 저항

mefloquine에 대한 저항은 캄보디아와 다른 동남아시아의 서쪽 국경 주변에서 흔하다.[16] 저항의 메커니즘은 Pfmdr1 카피 번호의 증가다.[17]

역효과

일반적인 부작용으로는 구토, 설사, 두통, 발진 등이 있다.[3] 입원이 필요한 심각한 부작용은 드물지만 우울증, 환각, 불안감 등 정신건강 문제와 밸런스 불량, 발작, 귀울림 등 신경학적 부작용이 포함된다.[9][3] 그러므로 메플로킨은 정신과 질환이나 간질병 이력이 있는 사람들에게는 권장되지 않는다.[3]

신경과 및 정신의학

미국 식품의약국(FDA)은 2013년 약품 투여 중단 후에도 지속될 수 있는 신경정신과 부작용 가능성에 대해 메플로킨 처방 라벨에 상자 모양의 경고문을 추가했다.[18][19] 2013년 FDA는 "신뇨기과 부작용은 약물 사용 중 언제든지 발생할 수 있으며, 약물이 중단된 후 수개월에서 수 년 동안 지속될 수 있거나 영구적일 수 있다"[20]고 밝혔다. 신경학적 효과는 현기증, 균형감각 상실, 발작, 이명 등을 포함한다. 정신과적 효과로는 악몽, 시각적 환각, 청각적 환각, 불안, 우울증, 특이한 행동, 자살 관념 등이 있다.

입원이 필요한 중추신경계 질환은 말라리아 예방을 위해 메플루킨을 복용하는 인구 1만명 중 1명꼴로 발생하며, 온화한 증상(예: 현기증, 두통, 불면증, 생생한 꿈)은 [21]최대 25%에 이른다. 부작용의 등급에 주관적 심각성을 어느 정도 측정하면 여행자의 약 11~17%가 어느 정도 무력화된다.[12]

심장

메플로진은 심전도에서 보이는 심장 박동에 이상을 일으킬 수 있다. 메플로킨을 키니네나 퀴니딘과 같이 비슷한 효과를 일으키는 다른 약물과 결합하면 이러한 효과를 높일 수 있다. 메플로킨과 할로판트린을 결합하면 QTc 간격이 크게 증가할 수 있다.[14]: 10

콘트라인커뮤니케이션

Mefloquine은 이전 발작 이력이 있거나 최근 정신 질환 이력이 있는 사람들에게 금지되어 있다.[8]

임신과 모유수유

이용 가능한 데이터는 메플로킨이 임신 중 모든 3개월 동안 임산부가 사용하기에 안전하고 효과적이며, [22]이 적응증에 널리 사용되고 있음을 시사한다.[23] 임신부의 경우 메플로진은 태아에게 최소한의 위험을 주는 것으로 보이며,[23][24] 선천적 결함이나 유산 위험 증가와는 관련이 없다.[25] 그러나 다른 말라리아 화학 요법과 비교해 메플로키논은 비예약 여행자들에게 더 많은 부작용을 일으킬 수 있다.

메플로킨은 모유에 저농도로 나타나지만 [22]모유 수유 시에도 안전하고 효과적이다.[9][14]: 9 세계보건기구(WHO)는 임신 2기, 3기에 메플로킨 사용을 승인하고 1기 3기에 사용하는 것은 임신 중지를 의무화하지 않는다.[9]

약리학

제거

메플로킨은 주로 간을 통해 대사된다. 간 기능이 손상된 사람에서의 제거는 장기화될 수 있으며, 이로 인해 혈장 수치가 높아지고 부작용 위험이 증가할 수 있다. Mefloquine의 평균 제거 플라즈마 반감기는 2주에서 4주 사이이다. 전체 간격은 간을 통해 이루어지며, 배설의 주요 수단은 담즙과 대변을 통해서 이루어지는데, 이는 소변을 통해 배출되는 4%에서 9%만이 배출되는 것과는 대조적이다. 장기간 사용 시 혈장 반감기는 변하지 않는다.[26][27]

간 기능 검사는 메플로킨의 장기 투여 시 수행해야 한다.[28] 메플루킨으로 치료하는 동안에는 알코올 사용을 피해야 한다.[29]

화학

특히 메플로킨 염산염으로 사용된다.

Mefloquine은 두 개의 비대칭 탄소 센터를 가진 치랄 분자로, 이것은 4개의 다른 스테레오이오머를 가지고 있다는 것을 의미한다. 이 약은 현재 스위스 제약회사인 호프만-라로슈에 의해 (R,S)-와 (S,R)-엔티오머의 경주마 동료로 제조되어 판매되고 있다. 본질적으로, 그것은 하나의 두 가지 약이다. (–-)-항산화기의 혈장 농도는 (+-)-항산화기의 농도보다 유의하게 높으며, 두 항산화제 사이의 약동학(Pharmacokynotics)은 유의하게 다르다. (+-enantiomer)는 (-enantiomer)보다 반감기가 짧다.[12]

역사

메플로킨은 베트남 전쟁이 끝난 직후인 1970년대 월터 리드 육군연구소(WRAIR)에서 공식화됐다. 메플로킨은 연구 기간 동안 선별된 총 250,000개의 항말수리적 화합물 중 142,490번이었다.[4]

메플로킨은 미 국방부와 제약사 간 최초의 민관 벤처(PPV)였다. WRADIR는 모든 임상 1상 및 2상 데이터를 호프만-라로슈와 스미스 클라인에게 전송했다. 말라리아에 대한 치료로서 FDA의 승인이 빨랐다. 가장 주목할 만한 것은 3단계 안전 및 허용가능성 시험을 생략한 것이다.[4]

이 약은 1984년 스위스에서 라리암이라는 이름으로 시판한 [30]호프만 라로슈에 의해 처음 승인되었다.[31]

그러나 메플로킨은 1989년까지 FDA로부터 예방적 사용에 대한 승인을 받지 못했다. 이 승인은 주로 준수에 기초하는 반면 안전성과 허용성은 간과되었다.[4] 이 약의 반감기가 매우 길기 때문에 질병관리본부는 원래 2주마다 250mg의 메플루킨 투약량을 권장했지만, 이는 승인 연구에 참여한 평화봉사단 지원자들에게 용납할 수 없을 정도로 높은 말라리아 발생률을 유발하여 일주일에 한 번으로 약제 조제법을 바꾸었다.[12]

1991년까지 호프만은 전세계적으로 그 약을 마케팅하고 있었다.[31]

1992년 UNITAF가 되자 캐나다 군인들은 일제히 이 약을 처방받고 있었다.[32]

1994년까지 의료 전문가들은 "메플로킨과 함께 치료하는 동안 관찰된 심각한 정신과적 부작용"에 주목하면서 "다른 과정이 규정되기 전에 메플로킨의 초기 과정에서의 억제 및 경미한 부작용의 부재를 확인해야 한다"[33]고 권고했다. 취리히 대학병원의 다른 의사들은 이[34] 약으로 인해 심한 신경정신과 부작용을 가진 47세의 건강한 일본인 관광객에 대해 언급했다.

말라리아 치료제 메플로킨의 신경정신과적 부작용은 잘 기록되어 있다. 불안, 우울증, 환각, 급성 정신질환, 발작 등이 그것이다. 이러한 부작용의 발생률은 예방적 사용이 13,000분의 1이고 치료적 사용이 250분의 1이다.

혼합된 모집단에 대한 최초의 무작위적이고 통제된 실험은 2001년에 수행되었다. 메플로킨을 사용한 프로필락스를 아토바쿠온-프로과닐을 사용한 프로필락스와 비교했다. 메플로키네 팔 참가자의 약 67%가 한 가지 이상 이상 이상이며, 아토바쿼네-프로과닐 암 참가자는 71%에 불과했다. 메플로킨 암의 경우 5%의 사용자가 치료를 필요로 하는 심각한 사건을 보고했으며, 아토바쿼네-프로과닐 암의 경우는 1.2%에 불과했다.[4][35]

2009년 8월, 로슈는 미국에서 라리암 마케팅을 중단했다.[36]

이후 보리스 존슨에 의해 보훈처장에 임명된 퇴역 군인 조니 머서는 2015년 "주 1~2회 정도 약물로 인한 부작용에 대한 편지를 받았다"고 말했다.[37] 2016년 7월, Roche는 아일랜드에서 이 브랜드를 출시했다.[36]

군대

참고 항목: 소말리아 사건

2006년, 호주군은 메플루킨을 "제3의 약물" 대안으로 간주했고, 2011년부터 5년간 25명의 군인들만이 약을 처방받았으며, 다른 대안에 대해 편협한 경우에만 약을 처방받았다.[36] 2001년과 2012년 사이에 아프가니스탄에 파견된 1만6000명의 캐나다 군인들이 예방책으로 이 약을 처방받았다.[36] 2013년 미 육군은 그린 베레트 등 특수부대의 메플루킨 사용을 금지했다.[36] 2016년 가을, 영국군은 이 문제에 대한 의회 조사 결과 그것이 영구적인 부작용과 뇌 손상을 일으킬 수 있다는 것이 밝혀지자 호주 동료들과 함께 그 뒤를 따랐다.[36]

2016년 12월 초, 독일 국방부는 병사들에게 제공할 의약품 목록에서 메플루킨을 삭제했다.[36]

2016년 가을, 캐나다 외과의사 휴 콜린 맥케이 준장은 의회 위원회에 이 약물이 지워지지 않는 유해한 부작용을 가지고 있다는 주장을 과학적으로 잘못 이해했다고 말했다. 캐나다 헬스클럽의 바바라 레이몬드라는 전문가는 같은 위원회에 자신이 읽은 증거가 지워지지 않는 부작용의 결론을 뒷받침하는 데 실패했다고 말했다.[36] 해외에 파병될 때 메플루킨을 데려간 캐나다 군인들은 그들이 현재 진행중인 정신 건강 문제로 남겨졌다고 주장했다.[38]

리서치

2010년 6월, 첫 번째 사례보고서는 진행성 다초점 백혈구 뇌병증이 메플로킨으로 성공적으로 치료되는 것으로 나타났다. Mefloquine은 JC 바이러스에 대항하여 행동할 수도 있다. 메플루킨을 투여하면 환자의 몸에서 바이러스가 제거되고 더 이상의 신경학적 악화를 막을 수 있는 것처럼 보였다.[39]

WRIDIR는 (+-enantiomer)로만 구성된 약물을 생산함으로써 메플루킨을 안전하게 만들기 위한 그 기관의 지속적인 노력을 요약한 여러 논문을 발표했다.

Mefloquine alters cholinergic synaptic transmission을 시냅스 후와 시냅스 전을 통해 변화시킨다.[41] 아세틸콜린세테라아제를 억제하기 위한 시냅스 후 작용은 뇌의 시냅스 전체에 걸친 전달을 변화시킨다.[42]

참조

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추가 읽기

외부 링크