헤모조인

Hemozoin
편광 광선 아래의 플라스모듐 팔시파룸 헤모조인 결정체.

해모조는 일부 혈액을 수유하는 기생충에 의해 혈액이 소화되면서 형성된 폐기물이다. 말라리아 기생충(플라스모듐스pp), 로드니우스, 시스토소마 등 이 혈혈성 유기체는 헤모글로빈을 소화하고 헤모글로빈의 비단백 성분인 프리헤임을 다량 방출한다. 헤메는 이질성 포르피린 고리의 중앙에 들어 있는 철 원자로 구성된 의족집단이다. 자유 헤미는 세포에 독성이 있기 때문에 기생충은 헤모조인이라고 불리는 용해되지 않는 결정체로 전환한다. 말라리아 기생충에서 헤모조인은 흔히 말라리아 색소라고 불린다.

헤모조인의 형성은 이들 기생충의 생존에 필수적이기 때문에 약품 개발의 매력적인 대상이며 말라리아(말라리아의 아킬레스건)를 치료할 약물을 찾는 방법으로 플라모디움에서 많이 연구되고 있다. 클로로킨이나 메플로킨과 같이 현재 사용되는 여러 가지 말라리아 퇴치제는 해혈동물의 생화학화를 억제하여 말라리아 기생충을 죽이는 것으로 생각된다.

디스커버리

흑갈색의 색소는 1847년 요한 하인리히 메켈에[1] 의해 광기로 고통받는 사람의 피와 비장 속에서 관찰되었다.[2] 그러나 1849년에 이르러서야 비로소 이 색소의 존재가 말라리아 감염과 연결되었다.[3] 처음에는 이 색소가 감염에 반응하여 인체에 의해 생성된다고 생각되었으나, 찰스 루이 알퐁스 라베란은 1880년 '말라리아 색소'가 적혈구 내에서 증식하면서 기생충에 의해 생성된다는 사실을 깨달았다.[4] 색소와 말라리아 기생충의 연결고리는 로널드 로스가 모기 안에서 일어나는 플라스모듐 라이프사이클의 단계를 확인하기 위해 사용했는데, 이러한 기생충의 형태는 혈액기마다 외형은 다르지만, 여전히 색소의 흔적을 포함하고 있기 때문이다.

이후 1891년 T. 카본과 W.H. 브라운(1911년)은 헤모글로빈 분해와 색소 생산을 연계한 논문을 발표하여 말라리아 색소를 헤마틴의 한 형태로 묘사하고 멜라닌과 관련이 있다는 널리 알려진 생각을 반증하였다. 브라운은 모든 멜라닌이 과망간산칼륨으로 빠르게 표백되고 있는 반면, 이 시약 말라리아 색소는 진정한 표백반응의 조금도 나타나지 않는 것을 관찰했다.[5][6] "헤모조인"이라는 이름은 루이 웨스틴라 삼본에 의해 제안되었다.[7] 1930년대에 몇몇 저자들은 헤모조인을 α-헤마틴의 순수한 결정체 형태로 식별했고 그 물질이 결정체 내에 단백질을 포함하고 있지 않다는 것을 보여주었지만 말라리아 색소와 α-헤마틴 결정 사이의 용해성 차이에 대한 설명은 제시되지 않았다.[4]

포메이션

말라리아 기생충 플라스모디움 팔시파룸에 감염된 인간 적혈구, 갈색 헤모조인 잔류체.

세포내 무성의 생식 주기 동안 플라스모듐 팔시파룸은 숙주 세포 헤모글로빈의 최대 80%를 소비한다.[8][9] 헤모글로빈의 소화는 단조 α-헤마틴(페리프로토포피린 IX)을 방출한다. 이 화합물은 산화 방지제로서 활성 산소 종의 생성을 촉진하기 때문에 독성이 있다. 산화 응력은 헤메(페로프로토포피린)를 헤마틴(페리프로포토포피린)으로 전환하는 과정에서 발생하는 것으로 생각된다. 또한 자유 헤마틴은 세포막과 결합하고 교란시켜 세포 구조를 손상시키고 숙주 적혈구의 투석을 유발할 수 있다.[10] 이 분자의 고유한 반응성은 여러 시험관내 및 생체내 실험 조건에서 입증되었다.[11]

헤메 해독 단백질(hdp)을 헤모조인(hz) 결정이 함유된 말라리아 식품 바쿠올(fv)으로 전달하는 수송용 베실. 스케일 바는 0.5µm이다.[12]

따라서 말라리아 기생충은 헤마틴을 해독하는데, 헤마틴을 용해되지 않고 화학적으로 불활성인 β-헤마틴 결정체(헤모조인이라고 한다)로 변환시킨다.[13][14][15] 플라스모디움에서 음식 바쿠올은 헤모조인 결정으로 채워지는데 헤모조인은 약 100~200나노미터 길이에 각각 약 8만 헤메 분자를 포함하고 있다.[4] 생물분해를 통한 해독은 포유류의 해독과정과 구별되는데, 헤메 산소효소라는 효소가 대신 과잉 헤메를 빌리버딘, 철, 일산화탄소로 분해하는 것이다.[16]

플라모디움에서 헤모조인의 생산을 위한 여러 메커니즘이 제안되어 왔으며, 그 지역은 멤브레인 지질,[17][18] 히스티딘이 풍부한 단백질,[19] 혹은 심지어 둘의 조합까지 제안되어 헤모조인의 형성을 촉진하는 것으로서 매우 논란이 많다.[20] 다른 저자들은 지질과 히스티딘이 풍부한 단백질보다 더 강력하다고 주장하는 헤메 해독 단백질을 묘사했다.[12] 많은 과정이 헤모조인 형성에 기여할 가능성이 있다.[21] 다른 수유 유기체에서 헤모조인의 형성은 플라스모디움에서처럼 잘 연구되지 않는다.[22] 그러나, Schistosoma Mansoni에 대한 연구는 이 기생충이 인간 혈류에서 자라는 동안 많은 양의 헤모조인을 생산한다는 것을 밝혀냈다. 비록 이 결정체의 모양은 말라리아 기생충에 의해 생성된 것과 다르지만,[23] 색소의 화학적 분석 결과 헤모조인(hemozoin)으로 만들어 졌다.[24][25] 이와 비슷한 방식으로, 피식사 소화를 하는 동안 키스벌레 로드니우스 프릭스투스의 내장에 형성된 결정체도 독특한 모양을 하고 있지만 헤모조인(Hemozoin)으로 구성되어 있다.[26] R. prolixus mid gut에서 Hz 형성은 생리학적으로 관련된 물리 화학적 조건에서 발생하며 지질들은 헤메 생물학적으로 분화하는데 중요한 역할을 한다. Hz에 대한 자기분석적 헤메 결정화는 비효율적인 과정으로 밝혀지고 이러한 변환은 Hz 농도가 증가함에 따라 더욱 감소한다.

격리된 P.팔시파룸 헤모조인

[27] 자유 헤메의 독성 효과로부터 많은 종류의 혈색소 생물을 보호하기 위해 몇 가지 다른 메커니즘이 개발되었다. 모기는 혈액식을 세포외에서 소화하며 헤모조인을 생성하지 않는다. 헤메는 단백질과 다당류의 층인 침전성 매트릭스에 보존되어 있으며, 이는 중간굿을 덮고 내장과 혈관을 분리한다.[28]

β-헤마틴은 낮은 pH에서 자연발생적으로 어세이에서 생산될 수 있지만, 헤모조인의 생산을 측정하는 간단하고 신뢰할 수 있는 방법의 개발은 어려웠다. 이는 부분적으로 헤모조인을 생산하는 데 어떤 분자가 관여하고 있는지에 대한 불확실성이 지속되고 있고, 부분적으로 집계되거나 침전된 헤미와 진짜 헤모조인의 차이를 측정하는 데 어려움이 있기 때문이다.[29] 현재 측정은 민감하고 정확하지만 여러 세척 단계를 필요로 하므로 속도가 느리고 고투과 스크리닝에 적합하지 않다.[29] 그러나 일부 화면은 이러한 검사를 통해 수행되었다.[30]

구조

헤모조인의 구조로, 헤마틴 단위 사이의 수소 결합을 점선으로 표시하고, 철 원자와 카르복실산 사이드 체인의 결합을 적선으로 조정한다.
말라리아 기생충 플라스모듐 팔시파룸에서 격리된 헤모조인 결정체의 전자 마이크로그래프. 68,490배 확대. 헤모조인은 템플릿 매개 결정화(biocrystallation)에 의해 생성된다.

β-헤마틴 결정체는 헤마틴 분자의 조광기로 만들어지며, 차례로 수소 결합에 의해 결합되어 더 큰 구조를 형성한다. 이러한 다이머에서는 철-산소 좌표 결합이 하나의 헤마틴의 중앙 철과 인접한 헤마틴의 카르복시산 사이드 체인의 산소를 연결한다. 이러한 상호 철-산소 결합은 매우 특이하며 다른 어떤 포피린 조광기에서도 관찰되지 않았다. β-헤마틴은 순환형 조광기 또는 선형 중합체일 수 있으며,[31] 헤모조인에서 중합체 형태는 한번도 발견되지 않았으며, 헤모조인이 헤메-폴리메라아제 효소에 의해 생성된다는 널리 알려진 생각을 반증한다.[32]

헤모조인 결정체는 뚜렷한 삼두 구조를 가지고 있으며 약하게 자성이 있다. 직경 저스핀 옥시헤모글로빈과 파라마그네틱 헤모조인의 차이는 격리를 위해 사용될 수 있다.[33][34] 광학 이크로이즘도 나타나는데, 이는 광학 이크로이즘이 빛을 가로지르는 것보다 세로 방향으로 더 강하게 흡수해 말라리아를 자동으로 검출할 수 있게 한다는 뜻이다.[35] 헤모조인은 적용된 자기장의 작용에 따라 헤모조인 농도의 유도 광학적 이크로이즘 특성을 발생시키는 형태로 생성되며, 이 유도 이크로이즘(자기순환 이크로이즘)의 정밀측정을 통해 말라리아 감염의 정도를 결정할 수 있다.[36]

억제제

약물 헤미 상호작용

헤모조인 형성은 말라리아 기생충 생존에 필수적이고 인간 숙주에게서 떨어져 있기 때문에 뛰어난 약물 표적이다. 약물 표적 헤마틴은 숙주유래로 주로 기생충의 유전적 통제 범위를 벗어나 있어 약물 내성 개발이 더욱 어려워진다. 임상적으로 사용되는 많은 약물은 식품 바쿠올에서 헤모조인의 형성을 억제함으로써 작용하는 것으로 생각된다.[37] 이것은 이 구획에서 방출되는 헤메의 해독을 막고, 기생충을 죽인다.[38]

이러한 헤마틴 생화학분해 억제제의 가장 잘 알려진 예는 클로로킨이나 메플로킨 같은 퀴놀린 약물들이다. 이 약들은 헤메와 헤모조인 결정 둘 다에 결합하고,[39] 따라서 자라는 결정들에 새로운 헤메 단위를 추가하는 것을 막는다. 작고 가장 빠르게 성장하는 얼굴은 억제제가 묶인다고 믿어지는 얼굴이다.[40][41]

병리학에서의 역할

헤모조인은 숙주파세포에 의해 생체내와 체외에서 재감염과 포고세포화 과정에서 순환으로 방출되고 세포의 중요한 기능을 변화시킨다. 대부분의 기능적 변화는 체외에서 나타난 적혈구 억제와 [42][43]같은 장기적인 후기 혈소판 효과였다.[44][45][46] 이와는 대조적으로, 인간 단세포에 의한 산화 폭발의 강력하고 단기적인 자극도 nHz의 포자세포증 동안 발생하는 것으로 나타났다.[47] 헤모조인 철에 의해 비정질적으로 강직된 지질 과산화효소는 면역세포에서 설명되었다.[48][49] Lioperoxidation 제품은 수산화효소(HETE)와 4-히드록시논산(4-HNE)으로서 면역억제에[43][46][49][50][51] 기능적으로 관여한다.


참고 항목

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