시스타틴 C

Cystatin C
CST3
Crystal structure of human cystatin C monomer.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭CST3, ARMD11, HEL-S-2, 낭종 C
외부 IDOMIM: 604312 MGI: 102519 호몰로진: 78 GeneCard: CST3
직교체
종인간마우스
엔트레스

1471

13010

앙상블

ENSG00000101439

ENSMUSG00000027447

유니프로트

P01034

P21460

RefSeq(mRNA)

NM_001288614
NM_000099

NM_009976

RefSeq(단백질)

NP_000090
NP_001275543

NP_034106

위치(UCSC)Chr 20: 23.63 – 23.64MbChr 2: 148.87 – 148.88Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

CST3 유전자에 의해 인코딩된 단백질인 시스타틴 C나 시스타틴 3(기존 감마 트레이스, 후감마 글로불린, 또는 신경내분비 기본 폴리펩타이드)[5]는 주로 신장 기능의 바이오마커로 사용된다. 최근에는 신종이나 심혈관 질환의 악화를 예측하는 역할로 연구되고 있다. 알츠하이머병 등 아밀로이드(특정 유형의 단백질 증착)와 관련된 뇌 질환에도 역할을 하는 것으로 보인다. 인간에게 있어서 핵(DNA를 포함하는 세포핵)을 가진 모든 세포는 120개의 아미노산으로 이루어진 체인으로 세포질 C를 생성한다. 그것은 사실상 모든 조직과 체액에서 발견된다. 그것은 라이소소솜 단백질화제의 강력한 억제제(단백질을 분해하는 세포의 특별한 서브 유닛에서 생기는 효소)이며 아마도 시스테인 단백질화제의 가장 중요한 세포외 억제제 중 하나일 것이다(특정 유형의 단백질 분해 효소에 의한 세포외 단백질의 분해를 방지한다). 시스타틴 C는 타입 2의 시스타틴 유전자 계열에 속한다.

의학에서의 역할

신장 기능

참고 항목: 신장 함수

신장 건강의 표식인 글로머 여과율(GFR)은 크롬-EDTA, I-iothalamate, Tc-DTPA와 같은 방사성 이소토프나 iohexol과 같은 방사성 콘트라스트레스제 등의 화합물을 주입하여 가장 정확하게 측정하지만, 이러한 기법은 복잡하고 비용이 많이 들고 시간이 많이 소요되며 부작용이 있을 수 있다.[6][7] 크레아티닌은 신장 기능에서 가장 널리 사용되는 바이오마커다. 경미한 신장 장애를 감지하는 것은 부정확하며, 근육량에 따라 수치가 달라질 수 있지만 단백질을 섭취하는 경우에는 그렇지 않다. 단백질 섭취에 따라 요소 수치가 달라질 수 있다.[8] Cockcroft 및 Gault 공식과 MDRD 공식(Renal 함수 참조)과 같은 공식은 이러한 변수에 대해 조정을 시도한다.

시스타틴 C는 분자량(약 13.3킬로달톤)이 적고, 신장의 활자 여과로 혈류에서 제거된다. 신장기능과 글로머 여과율이 감소하면 낭포성 C의 혈중 수치가 상승한다. 단면적 연구(단일시점 기준)에 따르면 낭성질 C의 혈청 수치는 혈청 크레아티닌 수치보다 신장 기능에 대한 더 정밀한 검사(글러머 여과율, GFR로 표현됨)라고 한다.[7][9] (시간이 지남에 따라 낭성 C에 따르는) 종적 연구는 희박하지만, 어떤 연구들은 유망한 결과를 보여준다.[10][11][12] 비록 공부는 다소 다른 사람들이 있지만 대부분의 연구는 cystatin C수준은 연령, 성별, 종족, 다이어트, 그리고 근육에 creatinine,[13][14]에 비해서는cystatin C혹은 우월은 다른 가능한 바이오 마커에 다른 환자 인구의 당뇨병 환자들을 포함한 다양한 바로는 동등하다고 의지해야 하지 만성 신장 D에서 찾은 것isease (CKD), 그리고 신장 이식 후.[15] 낭포성 C가 CKD 발병 위험을 예측할 수 있어 '사전' 신장 기능 장애 상태를 예고할 수 있다는 주장이 제기됐다.[16] 또한 혈청 낭종 C의 연령 관련 상승은 모든 원인 사망, 심혈관 질환으로 인한 사망, 다모르비드, 신체적 및 인지적 기능 저하 등 연령 관련 건강 악화의 강력한 예측 변수다.[17] 성인의 CKD 평가 및 관리를 위한 영국의 국립보건관리원(NICE) 가이드라인에서는 GFR을 추정하기 위해 혈청 낭스타틴 C를 사용하는 것이 혈청 크레아티닌의 사용보다 중요한 질병 결과에 더 구체적이며, 국경선 진단이 있는 환자의 과다 진단을 줄여 불필요한 것을 줄일 수 있다고 결론을 내렸다. 약속,[18] 환자 걱정, 인구 내 CKD의 전반적인 부담

연구들은 또한 약물 복용량의 조정에서 신장 기능의 표시로서 낭종 C를 연구해왔다.[19][20]

낭포성 C 수치는 암, [21][22][23]갑상선 기능[24][25][26] 장애, 글루코코르티코이드 요법을 가진[27][28] 환자들에게서 모든 상황은[29] 아니지만 변화된 것으로 보고되었다. 다른 보고서들은 흡연과 C-반응 단백질 수준에 의해 수준이 영향을 받는다는 것을 발견했다.[30] 그러나 환자에게 강한 염증 반응을 일으키는 선택적 수술 절차는 낭성 C의 혈장 농도를 변화시키지 않기 때문에 염증은 낭성 C의 생성을 증가시키지 않는다.[medical citation needed] HIV 감염의 수치는 실제 신장 기능 장애를 반영할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있는 것으로 보인다.[31][32][33] 임신 중 GFR을 감시하기 위한 낭포성 C의 역할은 여전히 논란으로 남아 있다.[34][35] 크레아티닌과 마찬가지로 신장이 아닌 다른 경로를 통한 낭포성 C의 제거는 GFR이 악화되면서 증가한다.[36]

사망 및 심혈관 질환

신장 기능 장애는 사망과 심혈관 질환의 위험을 증가시킨다.[37][38] 낭포성 C의 증가된 수치는 사망 위험, 심근경색, 뇌졸중, 심부전, 말초동맥질환, 대사증후군을 포함한 여러 종류의 심혈관 질환, 그리고 건강한 노화와 관련이 있다는 몇 가지 연구 결과가 있다.[citation needed][clarification needed] 일부 연구에서는 이런 점에서 혈청 크레아티닌이나 크레아티닌 기반의 GFR 방정식보다 낭포성 C가 더 낫다는 것을 밝혀냈다.[39][40][41][42][43][44][45][46][47][48][49][50] 장기적 결과를 가진 낭종 C의 연관성이 GFR에서 기대할 수 있는 것보다 더 강하게 나타났기 때문에, 신장 기능과는 무관한 방식으로 낭종 C도 사망률과 연관되어 있을 수 있다는 가설이 제기되었다.[51] 하우스키핑 유전자의 특성에 맞추어, 낭포성 C가 기초 대사율에 의해 영향을 받을 수 있다는 것이 제안되었다.[52]

제안된 위축된 모공 증후군

인간 신장에서 10~30kDa 혈장 단백질에 대한 글로머 체이빙 계수는 0.9~0.07의 계수로 비교적 높다.[medical citation needed][53] 이러한 상대적으로 높은 체이빙 계수는 건강에서 초필트레이트의 높은 생산량과 결합되어 혈장 내 30kDa 이하 단백질이 주로 신장에 의해 제거되고 낭성 C의 최소 85%가 신장에서 발생한다는 것을 의미한다.[medical citation needed][54] 활자막의 모공이 수축하면 낭포성 C와 같은 큰 분자의 여과가 줄어드는 반면 물이나 크레아티닌과 같은 작은 분자의 여과는 영향을 덜 받게 된다. 이 경우 GFR, eGFR의cystatin C 낭포성 C 기반 추정치는 크레아티닌 기반 추정치 eGFR보다creatinine 낮을 것이므로 수축된 모공 증후군이라는 가설이 있는 조건이 낮은 eGFRcystatin C/eGFR-비율로creatinine 식별된다.[medical citation needed][55] 이 증후군은 사망률의 매우 강한 증가와 관련이 있다.[56]

신경 장애

세포질 3 유전자의 돌연변이는 아이슬란드 유전형 뇌 아밀로이드 혈관병증의 원인이 되는데, 이는 뇌내 출혈, 뇌졸중, 치매에 걸리기 쉬운 질환이다.[57][58] 그 상태는 지배적인 방식으로 유전된다. 단수성 낭포성 C는 도메인[59] 스와핑에 의해 디머와 과점자를 형성하고 디머와[60] 과점[61] 모두의 구조가 결정되었다.

낭포성 3호 역시 아밀로이드 β를 묶고 그 집적과 증착을 줄여주기 때문에 알츠하이머병의 잠재적 대상이다.[62][63] 비록 모든 연구가 이것을 확인하지는 않았지만, 전체적인 증거는 알츠하이머병의 민감성 유전자로서 CST3의 역할에 찬성한다.[64] 알츠하이머 병에 걸린 환자일수록 낭종 C 수치가 높은 것으로 보고됐다.[65]

다발성 경화증 및 기타 탈염성 질환(미엘린 신경 피복의 상실로 특징지어짐)에서 낭종 C의 역할은 여전히 논란으로 남아 있다.[66]

기타 역할

낭포성 C 수치는 대동맥의 동맥 경화증(일명 '경화증')과 동맥류 병변에서 감소한다.[67][68][69][70] 유전적, 예측적 연구들은 또한 낭종 C에 대한 역할을 제시한다.[71][72] 이러한 조건에서 혈관벽의 일부가 분해되면 단백질 분해효소(시스틴 프로테아제 및 매트릭스 메탈로프로테아제, 증가)와 그 억제제(시스타틴 C, 감소) 사이의 불균형에서 비롯된다고 생각된다.

몇몇 연구는 나이와 관련된 황반변성에서 낭종 C나 CST3 유전자의 역할을 살펴보았다.[73][74] 시스타틴 C도 여러 가지 형태의 암에서 예후성 표지로 조사되어 왔다.[75][76] 에클램피아 전에서의 그것의 역할은 아직 확정되지 않았다.[77][78][79][80]

실험실 측정

낭포성 C는 혈청(적혈구와 응고인자가 제거된 혈액 속의 액체)의 무작위 샘플로 족벌측정법이나 입자강화 탁도측정법 등의 면역측정법을 사용하여 측정할 수 있다.[81] 재페 반응으로 측정할 수 있는 혈청 크레아티닌(약 2달러 또는 3달러, 약 0.02달러~0.15달러)보다 비싼 검사다.[82][83][84]

기준 값은 많은 모집단과 성별 및 연령에 따라 다르다. 여러 연구에서 평균 기준 간격(5번째 백분위수와 95번째 백분위수로 정의)은 0.52 ~ 0.98 mg/L 사이였다. 여성의 경우 평균 기준 간격이 0.52~0.90mg/L이고 평균은 0.71mg/L이다. 남성의 경우 평균 기준 간격이 0.56~0.98mg/L이고 평균은 0.77mg/L이다.[81] 정상 값은 생애 첫해까지 감소하여 다시 증가하기 전에 비교적 안정된 상태를 유지하며, 특히 50세를 넘어서게 된다.[85][86][87] 크레아티닌 수치는 사춘기까지 증가하고 그 이후부터 성별에 따라 달라져 소아환자의 경우 해석이 문제가 된다.[86][88]

미국 국민건강영양조사(National Health and Nutrition Examination Survey)의 대규모 연구에서 기준 간격(1번째 백분위수와 99번째 백분위수로 정의)은 0.57~1.12mg/L 사이였다. 이 간격은 여성은 0.55 - 1.18, 남성은 0.60 - 1.11이었다. 비 히스패닉계 흑인과 멕시코계 미국인은 정상 낭종 C 수치가 낮았다.[85] 다른 연구는 신장 기능이 손상된 환자의 경우 여성은 더 낮고 흑인은 같은 GFR에 대해 더 높은 낭성 C 수준을 가지고 있다는 것을 발견했다.[89] 예를 들어 60세 백인 여성의 CKD에 대한 낭포성 C의 컷오프 값은 1.12mg/L이고 흑인 남성의 경우 1.27mg/L(13% 증가)이다. MDRD 방정식으로 조정된 혈청 크레아티닌 값의 경우, 이 값은 0.95 mg/dL ~ 1.46 mg/dL(54% 증가)이 값은 0.95 mg/dL이다.[90]

임계치 1.09mg/L(고혈압, 당뇨병, 마이크로 알부미니아 또는 매크로 알부미니아가 없는 20~39세 인구에서 99번째 백분위수)를 기준으로 했을 때 미국에서 낭포성 C의 유병률은 정상체중 대상자 9.6%로 과체중이 증가했다. 그리고 비만인 사람들.[91] 60, 80세 이상 미국인의 경우 혈청 낭스타틴이 41%,[85] 50% 이상 증가한다.

분자생물학

낭종 슈퍼 패밀리는 여러 개의 낭종과 유사한 염기서열을 포함하는 단백질을 포괄한다. 멤버들 중 일부는 활성 시스틴 프로테아제 억제제인 반면, 다른 일부는 이 억제 활동을 잃었거나 아마도 결코 획득하지 못했을 것이다. 슈퍼 패밀리에는 타입 1 cystatins(스테인), 타입 2 cystatins, 키니노균 등 세 가지 억제성 가족이 있다. 제2형 낭포성 단백질은 다양한 인간의 체액과 분비물에서 발견되는 시스테인 단백질 분해효소 억제제의 일종으로, 보호 기능을 제공하는 것으로 보인다. 20번 염색체의 단팔에 있는 낭성체(cystatin locus)는 2번 타입의 낭성유전자와 유사유전자를 대부분 포함하고 있다.

CST3 유전자는 낭성체 로커스에 위치하며 4.3 킬로 베이스 쌍에 걸쳐 3 exon(유전자 내 인트론, 비코딩 영역과는 반대로 코딩 영역)으로 구성된다. 그것은 시스테인 프로테아제의 가장 풍부한 세포외 억제제를 암호화한다. 생물학적 유체에서 고농도로 발견되며, 사실상 신체의 모든 기관에서 발현된다(CST3는 하우스키핑 유전자). 정액에서 가장 높은 수치가 발견되고, 그 다음으로는 모유, 눈물, 침이 발견된다. 소수성 리더 순서는 단백질이 보통 분비된다는 것을 나타낸다. 유전자의 발기인 부위에는 세 가지 다형성이 있어 두 가지 일반적인 변형이 일어난다.[92] 몇몇 단일 뉴클레오티드 다형성들은 변화된 낭종 C 수치와 연관되어 있다.[93]

낭포성 C는 비글리코세틸화, 기본 단백질(pH 9.3에서 전기점)이다. 낭포성 C의 결정 구조는 짧은 알파나선과 긴 알파나선이 대척점에 있는 5줄 베타 시트에 걸쳐 있는 것이 특징이다. 다른 타입 2 사이스타틴과 마찬가지로 이황화 결합이 두 개 있다. 분자의 약 50%가 수산화 프로라인을 지니고 있다. 시스타틴 C는 하위 도메인을 교환하여 조광기(분자쌍)를 형성한다. 쌍체 상태에서는 각각 긴 알파 나선과 한 파트너의 베타 가닥 1개, 그리고 다른 파트너의 베타 가닥 4개로 구성된다.[94]

역사

시스타틴 C는 1961년 뇌척수액과 신장부전 환자의 소변에서 다른 것(베타트레이스 등)과 함께 미량 단백질로 처음 설명되었다.[95] 그루브와 뢰프베르크는 먼저 아미노산 염기서열을 보고했다.[95] 그들은 그것이 신장 기능 부전이 진행된 환자들에게서 증가했다는 것을 알아챘다.[96] 1985년 그루브와 동료들의 글루머 여과율 측정으로 처음 제안되었다.[97][98]

혈청 크레아티닌과 시스타틴 C의 사용은 2012년 7월 5일자 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신지에 보고된 연구에서 GFR을 정확하게 반영하는 데 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다.[99]

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외부 링크

  • 펩타이드제와 그 억제제를 위한 MEROPS 온라인 데이터베이스: I25.004
  • PDBe-KB에서 UniProt: P01034(Cystatin-C)에 대해 PDB에서 사용할 수 있는 모든 구조 정보의 개요.