조절난소과자극

Controlled ovarian hyperstimulation

조절 난소 과다 자극은 다발성 난소 모낭에 의한 배란을 유도하기 위해 불임 약물을 사용하는 보조 생식에 사용되는 기술이다.[1] 이러한 다중 모낭은 체외 수정(IVF)을 사용하기 위해 난모세포 회수(난소 채집)에 의해 제거되거나 배란 시간이 주어질 수 있으며,[2] 일반적으로 최소 2개의 관점에서 정상 수보다 더 많은 난자의 배란인 과배란(superovation)을 유발할 수 있다. 배란된 모낭이 자연적인 수정에 의해서든 인공적인 수정에 의해서든 체내에서 수정될 때, 다발성 임신의 위험성이 매우 높다.

이 글에서, 달리 명시되지 않는 한, 과격 자극은 IVF의 일부로서 과격화를 언급할 것이다. 이와는 대조적으로 배란 유도는 한두 개의 배란 모낭(이러한 치료법으로 성적 금욕을 권고하기 전의 최대 수)을 개발하기 위한 목적으로, 후속 체외수정이 없는 난소 자극이다.[3]

절차

반응 예측

반응 예측 변수는 배란 억제에 대한 프로토콜과 과다 자극에 사용되는 약물의 양을 결정한다. 난소 예비비에 기초한 반응 예측은 훨씬 더 높은 출생률, 더 낮은 총비용, 더 많은 안전성을 보장한다.[4]

임신 예측을 위해 이러한 검사의 정확도가 떨어질 수 있으므로 반응 예측 변수에 대한 좋지 않은 결과를 근거로만 첫 번째 체외수정 시도에서 배제하지 않는 것이 일반적으로 합의된다.[5]

항모낭수

고나도트로핀에 대한 반응은 질 초음파로 추정된 항모낭수(AFC)에 의해 대략적으로 추정될 수 있으며, 이는 다시 난소에 예비되어 있는 원시 모낭의 수를 반영한다.[6]

"난소 반응 불량"의 정의는 표준 과자극 프로토콜에 따른 4개 미만의 난모세포, 즉 최대 자극에 따른 것이다.[5][note 1] 한편, "하이퍼 반응"이라는 용어는 표준 과기 자극 프로토콜에 따라 15개 또는 20개 이상의 난모세포가 발견되는 것을 말한다.[5] 질초음파검사에 대한 응답자 대 정상 대 초응답자를 예측하는 데 사용되는 컷오프는 문헌에 따라 다양하며, AFC 3세 이하와 12세 이하 사이에 낮은 응답자일 가능성이 있으며, 주로 안티랄라 불리는 크기의 모낭의 다양한 정의에 기인한다.[5]

다음 표는 항모낭을 지름 약 2-8 mm로 정의한다.[6]

항모낭수 분류[6] 근사 기대 반응[6] 위험[6] 임신율[6] 추천[6]
4미만 극도로 낮음 매우 가난하거나 없다. 취소된 사이클 예상 1개의 난모세포로[7] 0-7% IVF 시도 안 함
4-7 낮음 반응 불량 가능성/가능성 낮음 평균 IVF 주기 취소율보다 높음 15%[7] 고나도트로핀을 많이 섭취할 가능성이 있음
8-10 감소된 평균보다 낮음 평균 IVF 주기 취소율보다 높음 약간 줄였다[6]
11-14 보통(그러나 중간) 때로는 낮지만 보통은 적당하다. IVF 사이클 취소에 대한 위험이 약간 증가 "최우수" 그룹에[6] 비해 약간 감소
15-30 정상(양호) 훌륭하다 IVF 사이클 취소에 대한 위험이 매우 낮음. 난소 과다 자극의 위험성 그룹[6] 전체로서 최고
약 35%[7]로		 저선량 고나도트로핀
30개 이상 높은 높을 가능성이 있음 과경화 및 난소과자극증후군 그룹 전체적으로는 아주 좋았지만
하지만 잠재적인 계란 품질 문제[6]		 저선량 고나도트로핀

체외수정에서의 난소반응 불량발생률은 10~20%[5]에 이른다. 고령 빈곤층 응답자는 젊은 응답자에 비해 임신 범위가 낮다([7]각각 1.5~12.7 대 13.0~35%). 또한, 반대로, 43~44세 여성의 50%가 빈곤층 응답자일 때, 젊은 여성들 사이에서 빈곤층 응답자의 유병률이 고령화에 비해 낮다.[5]

기타 반응 예측 변수

  • 순환하는 뮐러 호르몬(AMH)은 난소 자극에 대한 과도하고 저조한 반응을 예측할 수 있다. NICE 체외수정 가이드라인에 따르면 5.4pmol/l(0.8ng/mL) 이하의 항 뮐러 호르몬 수치는 난소 과다 자극에 대한 낮은 반응을 예측하는 반면 25.0pmol/l(3.6ng/mL)보다 크거나 같은 수준은 높은 반응을 예측한다.[8] 과도한 반응을 예측하기 위해 AMH는 민감도와 특이도가 각각 82%, 76%이다.[9] 전체적으로 AFC와 기초FSH보다 우수할 수 있다.[10] 고나도트로핀 투여량을 AMH 수준으로 맞춤 조정하면 과도한 반응과 취소 주기의 발생률이 감소하는 것으로 나타났다.[5]
  • 기저 엽록체 자극 호르몬(FSH) 수치가 높아지면 자극을 위해 고나도트로핀이 더 많이 필요하며 반응이 좋지 않아 취소율이 더 높다.[11] 그러나, 한 연구는 이 방법 자체만으로 AMH보다 더 나쁘다는 결과를 얻었는데, FSH의 18%에 비해 AMH의 실제 출산율은 24%로 나타났다.[5]
  • 산모의 나이가 높아지면 난소 과다 자극의 성공률이 감소한다. IUI와 결합한 난소 과다 자극에서 38~39세 여성은 처음 두 사이클 동안 합리적인 성공을 거두는 것으로 보이며, 전체 라이브 출산율은 사이클당 6.1%이다.[12] 단, 40세 여성의 경우 전체 라이브 출산율이 사이클당 2.0%로 COH/IUI 한 사이클이 지나면 아무런 혜택도 없는 것으로 보인다.[12] 따라서 40세 여성의 COH/IUI 주기에 실패한 후 체외 수정을 고려할 것을 권고한다.[12]
  • 체질량지수[13]
  • 이전의 과기 자극 경험[13]
  • 월경 주기의 길이, 짧은 주기는 반응 불량과 관련이 있다.[5]
  • 이전의 난소 수술.[5]

과 자극제

FSH 준비

나이, 항모낭수(AFC) 및 내생 혈청 FSH가 생리 주기의 3일차에 걸린 것으로 추정된 FSH 조제의 시작 용량에 대한 노모그램.[5] 예를 들어, 노모그램에서 32세, AFC 12세에서는 중간선에서 5IU/l의 FSH로 계속하면 거의 200IU/l의 시작 FSH 투여량을 얻을 수 있다.
나이부터 추정된 FSH의 시작 용량에 대한 노모그램, 항 뮐러 호르몬(AMH) 및 내생 혈청 FSH가 생리 주기의 3일차(기존 노모그램과 동일하지만 AFC 대신에 AMH와 동일)[5]를 복용했다.

대부분의 환자에서는 주입 가능한 고나도트로핀 제제가 사용되며, 일반적으로 FSH 제제가 사용된다. 고나도트로핀의 임상 선택은 가용성, 편의성 및 비용에 따라 달라져야 한다.[14][needs update] 최적의 복용량은 주로 임신률과 난소 과다 자극 증후군의 위험 사이의 균형이다.[13] 체외수정을 받는 39세 미만 정상반응자로 추정되는 정상반응자에서 일일최적재조합 FSH 자극선량이 150IU/일이라는 메타분석이 나왔다.[15] 이 선량은 높은 용량에 비해 약간 낮은 난모세포 수율과 관련이 있지만 유사한 임신율과 배아 극저온 보존율과 관련이 있다.[15] 반응이 좋지 않을 것으로 예측되는 여성의 경우, FSH 투약량이 하루 150IU보다 높을 때 시작하는 것이 어떠한 이점도 없을 수 있다.[5]

중간 용량에 사용할 경우, 장시간 작용하는 FSH 조제는 활생 출산율과 난소 과다 자극 증후군의 위험에 관하여 일일 FSH와 동일한 결과를 가진다. 장시간 작용하는 FSH 조제는 저용량(코리폴리트로핀 알파 60~120µg)을 사용할 때 일일 FSH 대비 활생 출산율이 감소할 수 있다.[16]

재조합형 FSH(rFSH)는 배란 억제에 사용되는 프로토콜과 무관하게 다른 유형의 고나도트로핀 준비물과 비교하여 활생 출산율 측면에서 동일한 효과를 보이는 것으로 보인다.[14]

일반적으로 약 8-12일의 주사가 필요하다.[17]

FSH에 대한 대안 및 보완 요소

FSH 준비 외에 재조합 hCg를 투여하는 것은 유의미한 이로운 효과가 없다.[18]

고나도트로핀 외에 클로미펜은 살아있는 출산율에는 거의 또는 전혀 차이가 없을 수 있지만 난소 과다 자극 증후군의 확률을 낮출 수도 있다.[19] 체계적 검토 결과, 저선량 고나도트로핀(아래 절에서 설명한 GnRH 길항제 프로토콜에서) 외에 클로미펜 구연산물을 사용하면 표준 고선량 FSH 제도와 비교할 때 더 나은 임신률과 더 많은 수의 난모세포가 회수되는 추세를 보인 것으로 나타났다.[20] 그러한 프로토콜은 낮은 FSH 준비량, 낮은 주기당 비용을 제공하는 데 유용하며, 특히 원가가 주요 제한 요소인 경우에 유용하다.[20]

FSH 외에 재조합형 루틴화 호르몬(rLH)이 임신률을 높일 가능성이 있지만, 실제 출산율도 증가하는지 여부는 확실치 않다.[21] 여성들이 체외 수정의 일환으로 과 배란을 거치고 후반에 여포기 동안 난포 자극을 대체하기 위해 낮은 선량 인간 융모성 성선 자극 호르몬(hCG)을 사용하여 임신 비율과 가능하다면에 난모 세포의 해당하는 회수에 앞장 서지만, 거의 또는 전혀 차이를 만들 수도 있FSH.[22]의 antagonis과 난소 자극하기 전에 덜 지출로.pt로토콜, 복합 경구 피임약을 사용한 전치료는 아마도 산아율이나 진행중인 임신율을 감소시키는 반면 프로게스테론 전치료가 산아율이나 진행중인 임신률에만 영향을 미치는지는 불확실하다.[23] 다른 자극 프로토콜의 경우, 경구 피임약과 프로게스테론을 결합한 전처리법 주변의 증거는 불확실하다.[23]

발견은 상충되지만 체외수정 주기의 보충제로서 메트포민 치료는 난소 과다 자극 증후군의 위험을 낮추고 활출산을 증가시킬 수 있다.[24]

자발적 배란 억제

체외수정(IVF)과 함께 사용하면 나팔관이나 자궁에서 성숙 난자의 난모세포 회수가 난소낭보다 훨씬 어렵기 때문에 조절된 난소 과다 자극은 자발적 배란을 피할 필요성을 없애준다. 배란 억제를 달성하기 위한 주요 요법은 다음과 같다.

  • GnRH 작용제 투여는 Gonadotropin 과다 자극 요법을 시작하기 전에 지속적으로 투여한다. 생리학적으로 GnRH 작용제는 배란을 유발하는 호르몬을 루테인화 하는 등 정상적인 고나도트로핀 분비를 증가시키기 위해 체내에서 순환적으로 분비되지만, GnRH 작용제의 지속적인 외생적 투여는 체내에서 생리적 고나도트로핀 생성을 중단시키는 반대의 효과가 있다.
  • GNRH 길항제 투여는 일반적으로 난모세포의 최종 성숙을 촉발하기 전, 고나도트로핀 투여 후 자극 주기마다 중간 관상기에 투여된다. 현재 불임치료에 사용허가를 받은 GnRH 길항제들은 cetrorelix와 ganirelix이다. GnRH 길항제 주기에서는 일반적으로 과 자극제가 이전의 자연 월경의 둘째 날이나 셋째 날에 시작된다.[25]

작용제 vs 길항제

임신율과 관련하여, 사이클에 대해 GnRH 작용제 프로토콜을 선택하는 것은 GnRH 길항제 프로토콜을 선택하는 것만큼 대략 효율적이다.[5][14] 그러나 두 프로토콜은 다음과 같은 여러 측면에서 차이가 있다.

  • 실제로 GnRH 길항제 프로토콜에서 과지열의 타이밍과 난모세포 회수일은 이전 월경 주기의 자발적 개시 후 시간을 정해야 하는 반면, GnRH 작용제 프로토콜에서 실질적인 요구를 충족하기 위해 한 번에 일정을 시작할 수 있다.
  • GnRH 작용제 행정의 시작은 Gonadotropin 투여 14일에서 18일 전의 긴 의전에서부터 Gonadotropin 투여 시점까지 시작되는 짧은 의전까지 다양하다. 그리고 나서 그것의 지속기간은 3일에서 최종 성숙 유도까지가 될 수 있다. 긴 GnRH 작용제 프로토콜은 더 높은 임신률과 연관되었지만, 짧은 GnRH 작용제 프로토콜에 비해 더 높은 생존 출산율에 대한 증거가 불충분하다.[26]
    GnRH 길항제들의 경우 월경 개시 다음날부터 투여하는 것이 모낭 직경이 12mm에 달했을 때 시작하는 것에 비해 더 많은 수의 성숙한 난모세포와 연관되어 있다.[27]
  • 반면에, 주기당 시간에 관해서는, GnRH 길항제 프로토콜을 사용하는 주기 지속시간은 일반적으로 표준 긴 GnRH 작용제 프로토콜을 사용하는 주기보다 상당히 짧으며, 잠재적으로 주어진 시간 동안 더 많은 주기 수를 발생시킬 수 있으며, 이것은 임신할 시간이 더 제한된 여성들에게 유익하다.[5]
  • 항 모낭 카운트와 관련하여, GnRH 길항제 프로토콜의 초기 모낭 모집과 선택은 외생성 과다 자극이 시작되기 전에 내생성 내분비 인자에 의해 수행된다. 이것은 표준 긴 GnRH 작용제 프로토콜과 비교할 때 적은 수의 모낭을 발생시킨다. 이는 고반응자로 예상되는 여성들에게 유리해 난소 과다 자극 증후군의 위험성이 줄어든다.[5]
  • 후속 최종 성숙 유도와 관련하여 GnRH 작용제 프로토콜의 사용은 이러한 목적을 위해 인간 맥락막고나도트로핀(HCG 또는 hCG)을 후속적으로 사용해야 하며, GnRH 길항제 프로토콜의 사용은 최종 난모세포 성숙을 위한 GnRH 작용제를 후속적으로 사용하는 데도 유용하다. HCG가 아닌 최종 난모세포 성숙에 GnRH 작용제를 사용하면 난소 과다 자극 증후군의 위험이 제거되는 동시에 체외수축 후 분만율이 약 6% 낮아진다.[28]
  • 작용제 프로토콜과 달리, 길항제 프로토콜은 GnRH 수용체가 막혔을 뿐 기능적이기 때문에 빠르게 되돌릴 수 있다. 길항제와의 경쟁을 위해 충분한 GnRH 작용제를 투여하면 FSH와 LH가 방출되어 결과적으로 에스트로겐의 방출이 증가할 것이다.
  • GnRH 작용제 프로토콜에서는 에스트로겐 결핍 증상(예: 뜨거운 홍시, 질 건조증)의 위험이 있다. 뇌하수체 각질세포가 감응화되기 때문이다.즉, 수용체 수가 줄어들었기 때문이다. 길항제 프로토콜에서는 FSH 자극이 시행된 후에 투여되기 때문에 박탈 증상이 없는 반면, 따라서 에스트로겐 수치가 증가한다.

따라서 간단히 말해서 GnRH 길항제 프로토콜은 시간적으로 일정을 잡기가 더 어려울 수 있지만, 주기 길이가 짧고 난소 과다 자극 증후군의 위험이 더 적다(또는 제거됨).

GnRH 길항제 프로토콜은 예상 빈곤층 및 초응답자에게 전반적으로 더 나은 결과를 가지고 있다; 첫 번째 IVF를 거치고 예측 반응이 좋지 않은 여성(DSL 검사에 의한 AMH 수준 기준 5pmol/l 이하)에서 GnRH 길항제 프로토콜을 사용한 이러한 프로토콜에 대한 연구는 사이클 취소의 상당한 감소와 관련이 있다(이상 비율 0.2).0) GnRH 작용제 프로토콜에 비해 곤나도트로핀 자극(10일 대 14일)이 적게 필요했다.[5] 높은 응답자에게 GnRH 길항제 프로토콜을 사용하는 것은 상당히 높은 임상 임신율(62 대 32%)[5]과 관련이 있다.

임신률은 아마도 짧은 또는 짧은 GnRH 작용제 프로토콜에 비해 긴 코스 GnRH 프로토콜에서 더 높을 것이다.[23] GnRH 작용제 투여를 Gonadotropin 투여 시작 시 중단하거나 감소시키면 임신율이 감소한다는 증거는 없다.[14]

모니터링

에스트라디올 수치를 수시로 확인하고 산부인과 초음파 검사를 통해 모낭성장을 하는 등 병행 모니터링이 있다. 코크란 리뷰(2021년 업데이트)는 초음파(TVUS)에 의한 주기 모니터링과 혈청 에스트라디올이 임신률과 난소과자극증후군(OHSS) 발생률에 대한 초음파에 의한 모니터링에 비해 차이가 없음을 확인했다.[29]

모낭의 성숙을 추적하거나 감독하는 것은 난모세포 검색을 적시에 계획하기 위해 수행된다. 2차원 초음파는 일반적으로 사용된다. 자동 모낭 추적은 보조 재생산 치료의 임상 결과를 개선하는 것으로 보이지 않는다.[30]

검색

IVF와 함께 사용할 경우 배란 억제에 GnRH 길항제 프로토콜을 사용할 경우 난소 과다 자극에 이어 인간 초리오닉 고나도트로핀(hCG)을 사용하거나 GnRH 작용제를 사용하여 난모세포의 최종 성숙을 따를 수 있다. 그리고 나서 엽관이 파열될 때 직전에 경막외 난모세포 회수를 수행한다.

최종 성숙을 유도하지 않고 난소 과다 자극인 코스트링이 OHSS의 위험을 줄일 수 있을지는 불확실하다.[23]

위험

아마도 조절된 난소 과다 자극과 관련된 가장 큰 위험은 난소 과다 자극 증후군일 것이다. OHSS는 최종 난모세포 성숙을 위한 "트리거" 주입 후 수많은 모낭에 의한 과도한 VEGF 생산이 시스템적으로 작용하는 경우에 발생한다. 이것은 혈류에서 배와 폐 주위의 공간을 포함하여 "제3의 공간"으로 액체가 이동하게 할 수 있다. 이것은 숨쉬거나 움직이는 것을 어렵게 하고 고통스럽게 만들 수 있으며, 극히 드문 경우에는 치명적일 수 있다. 심한 경우 입원, 복부 유체 제거, 혈액 내 유체 교체가 필요한 경우가 많다. OHSS는 매우 높은 응답자, 거의 항상 20개 이상의 난소 모낭이 있는 사람들에게서 가장 널리 퍼져있으며, 그들은 hCG로 유발된다. OHSS 위험을 크게 줄일 수 있는 한 가지 방법은 hCG 대신 GnRH 작용제로 촉발하는 것이다. 이것은 자연적인 순환에서 난자를 성숙시키는 것과 같은 호르몬인 뇌하수체로부터 LH가 급증하는 결과를 낳는다. LH는 hCG에 비해 반감기가 훨씬 짧아 달걀 채집 시간, 즉 방아쇠 약 36시간 후에 거의 모든 LH가 정리된다. OHSS의 모든 개발 징후는 일반적으로 그 시점에서 사라질 것이다. 그러나 드물게 심한 OHSS는 계속 발전할 수 있다. HCG 없이 작용제 방아쇠를 사용할 때 새로운 배아 이송에서 성공률이 감소했다고 보고되어 대부분의 센터가 작용제와만 트리거된 사이클로 모든 배아를 동결할 것이다.

난소 과다 자극은 자궁경부암의 위험 증가와 관련이 없어 보이고, 불임의 교란자 자체를 중화시킬 때 난소암이나 자궁내막암과도 관련이 없어 보인다.[31] 또한, 그것은 유방암에 대한 증가된 위험성에 영향을 주지 않는 것 같다.[32]

대안

추가 정보: 보조 생식 기술
  • 배란유도는 이후 체외수정이 없는 난소 자극으로, 배란 모낭(이러한 치료에서 성적 금욕을 권고하기 전의 최대 수)을 개발할 목적으로 한다.[3] 조절된 난소 과자극보다 비용이 저렴하고 수행이 용이하며, 따라서 무배란과 과두산을 포함한 생리장애에서 선호하는 초기 자극 프로토콜이다.
  • 체외 성숙은 난소 모낭이 체외에서 성숙하게 하는 것이며, 이 기술로는 난소 과자극이 필수적이지 않다. 오히려 난모세포는 체외 수정 전에 체외에서 성숙할 수 있다. 따라서 고나도트로핀은 체내에 주입할 필요가 없거나 최소한 더 낮은 선량을 주입할 수 있다.[33] 그러나 이 기술의 효과와 안전성을 증명할 만한 충분한 증거가 아직 없다.[33]

메모들

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참조

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